За аутосомно рецесивним типом успадковуються. Типи успадкування хвороб

Найчастіше патології передає тип успадкування аутосомно-домінантний. Це моногенне успадкування однієї з ознак. Крім цього, хвороби можуть передаватися дітям аутосомно-рецесивним та аутосомно-домінантним типом спадкування, а також за мітохондріальною ознакою.

Типи наслідування

Моногенне успадкування гена може бути рецесивним та домінантним, мітохондріальним, аутосомним або зчепленим із статевими хромосомами. При схрещуванні може вийти потомство з різними типами ознак:

• аутосомно-рецесивними;
• аутосомно-домінантними;
• мітохондріальними;
• Х-домінантне зчеплення;
• Х-рецесивне зчеплення;
• У-зчеплення.

Різні типи успадкування ознак - аутосомно-домінантна, аутосомно-рецесивна та інші, здатні передавати різним поколінням мутантні гени.

Особливості успадкування аутосомно-домінантного типу

Аутосомно-домінантний тип успадкування захворювання характеризується передачею мутантного гена у гетерозиготному стані. У потомства, який отримав мутантний аллель, може виявитися генне захворювання. При цьому ймовірність прояву зміненого гена у чоловіків та жінок однакова.

При прояві у гетерозигот ознака успадкування не має серйозного впливу здоров'я та функцію до відтворення. Гомозиготи з мутантним геном, який передав тип успадкування аутосомно-домінантний, зазвичай нежиттєздатні.

У батьків мутантний ген розташовується в статевій гаметі разом зі здоровими клітинами, і ймовірність його отримання у дітей дорівнюватиме 50%. Якщо домінантний аллель буде змінено не повністю, то діти таких батьків будуть повністю здорові генетично. При низькому рівні пенентрантності мутантний ген може виявлятися над кожному поколінні.

Найчастіше тип успадкування аутосомно-домінантний передає захворювання з покоління до покоління. При цьому виді успадкування у хворої дитини один з батьків хворіє на те саме захворювання. Однак, якщо в сім'ї хворіє лише один з батьків, а другий має здорові гени, то діти можуть і не отримати у спадок мутантний ген.

Приклад успадкування за аутосомно-домінантним типом

Тип успадкування аутосомно-домінантний може передавати понад 500 різних патологій, серед них синдром Марфана, Елерса-Данло, дистрофія, хвороба Реклінгхайзена, Гентінгтона.

При вивченні родоводу можна простежити аутосомно-домінантний тип успадкування. Приклади цьому можуть бути різні, але найяскравіший – це хвороба Гентінгтона. Вона характеризується патологічними змінами нервових клітин у структурах переднього мозку. Виявляється недуга забудькуватістю, недоумством, проявом мимовільних рухів тіла. Найчастіше це захворювання проявляється після 50 років.

При простеженні родоводу можна з'ясувати, що хоча б один з батьків страждав на таку ж патологію і передав її за аутосомно-домінантним типом. Якщо ж у хворого є брат або сестра єдинокровні, але вони не мають прояву хвороби, отже, батьки передали патологію за гетерозиготною ознакою Аа, при якому генні порушення зустрічаються у 50% дітей. Отже, у потомства хворого можуть народитися 50 % дітей із видозміненим геном Аа.

Аутосомно-рецесивний тип

При аутосомно-рецесивному наслідуванні батько та мати є носіями патогену. У таких батьків 50% дітей народжуються носіями, 25% – здоровими та стільки ж – хворими. Імовірність передачі патологічної ознаки дівчаткам та хлопчикам однакова. Проте захворювання аутосомно-рецесивного характеру можуть передатися не кожному поколінню, а виявлятися через одне-два покоління потомства.

Прикладом захворювань, що передаються за аутосомно-рецесивним типом, можуть бути:

• хвороба Тоя-Саксу;
• порушення обміну речовин;
• муковісцидоз та ін.

При виявленні дітей з аутосомно-рецесивним типом генних патологій з'ясовується, що батьки перебувають у родинному зв'язку. Таке часто спостерігається у закритих поселеннях, а також у місцях, де дозволяються кревні шлюби.

Х-хромосомне наслідування

Х-ромосомний тип успадкування у дівчаток та хлопчиків проявляється по-різному. Це обумовлено наявністю відразу двох Х-хромосом у жінки та однієї у чоловіка. Жіноча стать отримує свої хромосоми по одній від кожного батька, а хлопчики - тільки від матері.

За цим типом успадкування найчастіше патогенний матеріал передається жінкам, оскільки вони більше ймовірності отримати патогени від батька чи матері. Якщо ж носієм домінантного гена в сім'ї є батько, всі хлопчики будуть здорові, а у дівчаток буде проявлятися патологія.

При рецесивному типі Х-зчеплення хромосом хвороби виявляються у хлопчиків із гемізиготним типом. Жінки завжди будуть носіями хворого гена, оскільки вони гетерозиготні (переважно), але якщо в жіночої статі буде гомозиготний ознака, вона може захворіти.

Прикладом патологій з рецесивною Х-хромосомою може бути: дальтонізм, дистрофія, хвороба Хантера, гемофілія.

Мітохондріальний тип

Цей тип успадкування є відносно новим. Мітохондрії передаються з цитоплазмою яйцеклітини, у яких понад 20 000 мітохондрій. Кожна містить хромосому. При цьому типі успадкування патології передаються лише по материнській лінії. Від таких матерів усі діти народжуються хворими.

При прояві мітохондріальної ознаки спадковості у чоловіків народжуються здорові діти, оскільки цей ген не може передаватися від батька до дитини, оскільки в спермії немає мітохондрій.

АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНИЙ ТИП СПАДЧЕННЯ

Приклади захворювань:синдром Марфана, гемоглобінопатія М, хорея Хантінгтона, поліпоз товстої кишки, сімейна гіперхолестеринемія, нейрофіброматоз, полідактилія.

Аутосомно-домінантний тип успадкуванняхарактеризується наступними ознаками:

· однакова частота патології в осіб чоловічої та жіночої статі.

· Наявність хворих у кожному поколінні родоводу, тобто. регулярна передача хвороби з покоління до покоління (так званий вертикальний характер розподілу хвороби).

· Імовірність народження хворої дитини дорівнює 50% (незалежно від статі дитини та кількості пологів).

· Неуражені члени сім'ї, зазвичай, мають здорових нащадків (оскільки немає мутантного гена).

Перелічені ознаки реалізуються за умови повного домінування(Наявність одного домінантного гена достатньо для розвитку специфічної клінічної картини захворювання). Так успадковуються у людини ластовиння, кучеряве волосся, карий колір очей та ін. При неповному домінуванні у гібридів буде виявлятися проміжна форма успадкування. При неповній пенетрантності гена хворі може бути над кожному поколінні.

АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНИЙ ТИП СПАДЧЕННЯ

Приклади захворювань:фенілкетонурія, шкірно-очний альбінізм, серповидно-клітинна анемія, адреногенітальний синдром, галактоземія, глікогенози, гіперліпопротеїнемія, муковісцидоз.

Аутосомно-рецесивний тип успадкуванняхарактеризується наступними ознаками:

· Рівна частота патології в осіб чоловічої та жіночої статі.

· Прояв патології у родоводі «по горизонталі», часто у сибсов.

· Відсутність захворювання у єдинокровних (діти одного батька від різних матерів) та єдиноутробних (діти однієї матері від різних батьків) братів та сестер.

· Батьки хворого, як правило, здорові. Це захворювання може виявлятися в інших родичів, наприклад у двоюрідних або троюрідних братів (сестер) хворого.

Поява аутосомно-рецесивної патології найбільш ймовірно при кровноспоріднених шлюбах за рахунок більшої ймовірності зустрічі двох подружжя, гетерозиготних по тому самому патологічному алелю, отриманому від їхнього спільного предка. Чим більший ступінь спорідненості подружжя, тим більша ймовірність. Найчастіше ймовірність успадкування хвороби аутосомно-рецесивного типу становить 25%, оскільки внаслідок тяжкості захворювання такі хворі або не доживають до дітородного віку, або не одружуються.

ЗЧЕПЛЕНЕ З ХРОМОСОМИЙ Х-ДОМІНАНТНЕ СПАДЧИНА

Приклади захворювань:одна з форм гіпофосфатемії – вітамін D-резистентний рахіт; хвороба Шарко-Марі-ТутаХ-зчеплена домінантна; рото-лице-пальцевий синдром типу I.

Ознаки захворювання:

· Уражені особи чоловічої та жіночої статі, але жінки в 2 рази частіше.

· Передача хворим чоловіком патологічного алелю всім дочкам і лише дочкам, але не синам. Сини одержують від батька хромосому Y.

· Передача хворий на жінку захворювання і синам, і дочкам з рівною ймовірністю.

· Більш тяжкий перебіг захворювання у чоловіків, ніж у жінок.

ЗЧЕПЛЕНЕ З ХРОМОСОМИЙ Х-РЕЦЕСИВНЕ СПАДЧИНА

Приклади захворювань:гемофілія А; гемофілія В; Х-зчеплена рецесивна хвороба Шарко-Марі-Тута; дальтонізм; м'язова дистрофія Дюшенна - Беккер; синдром Калльмана; хвороба Хантера (мукополісахаридоз типу II); гіпогамаглобулінемія брутонівського типу.

Ознаки захворювання:

· Хворі народжуються у шлюбі фенотипно здорових батьків.

· Захворювання спостерігається майже виключно у осіб чоловічої статі. Матері хворих – облігатні носії патологічного гена.

· Син ніколи не успадковує захворювання від батька.

· У носительки мутантного гена ймовірність народження хворої дитини дорівнює 25% (незалежно від статі новонародженої); ймовірність народження хворого хлопчика дорівнює 50%.

ГОЛАНДРИЧНИЙ, АБО ЗЧЕПЛЕНИЙ З ХРОМОСОМОЮ Y,

ТИП НАСЛІДЖЕННЯ

Приклади ознак:іхтіоз шкіри, гіпертрихоз вушних раковин, надмірне зростання волосся на середніх фалангах пальців кистей, азооспермія.

Ознаки:

· Передача ознаки від батька всім синам і лише синам.

· Дочки ніколи не успадковують ознаку від батька.

· «Вертикальний» характер успадкування ознаки.

· Ймовірність успадкування осіб чоловічої статі дорівнює 100%.

МИТОХОНДРІАЛЬНЕ СПАДЧИНА

Приклади захворювань(мітохондріальні хвороби): атрофія зорового нерва Лебера, синдроми Лея (мітохондріальна міоенцефалопатія), MERRF (міоклонічна епілепсія), кардіоміопатія дилатаційна сімейна.

Ознаки захворювання:

· Наявність патології у всіх дітей хворої матері.

· Народження здорових дітей у хворого батька та здорової матері.

Зазначені особливості пояснюються тим, що мітохондрії успадковуються від матері. Частка батьківського мітохондріального геному в зиготі становить ДНК від 0 до 4 мітохондрій, а материнського геному - ДНК приблизно 2500 мітохондрій. До того ж, схоже, що після запліднення реплікація батьківської ДНК блокується.

При всьому різноманітті генних хвороб у їх патогенезі є загальна закономірність:початок патогенезу будь-якої генної хвороби пов'язано з первинним ефектом мутантного алелю- патологічним первинним продуктом (якісно або кількісно), який включається в ланцюг біохімічних процесів та призводить до формування дефектів на клітинному, органномуі організменному рівнях.

Патогенез хвороби на молекулярному рівнірозгортається в залежності від характеру продукту мутантного гена у вигляді таких порушень:

Синтез аномального білка;

Відсутність вироблення первинного продукту (зустрічається найчастіше);

Вироблення зменшеної кількості нормального первинного продукту (у разі патогенез відрізняється великою варіабельністю);

Вироблення надлишкової кількості препарату (такий варіант лише передбачається, але у конкретних формах спадкових захворювань ще виявлено).

Варіанти реалізації дії аномального гена:

1) аномальний ген → припинення синтезу іРНК → припинення синтезу білка → спадкова хвороба;

2) аномальний ген → припинення синтезу іРНК → спадкова хвороба;

3) аномальний ген із патологічним кодом → синтез патологічної іРНК → синтез патологічного білка → спадкова хвороба;

4) порушення включення та виключення генів (репресії та депресії генів);

5) аномальний ген → відсутній синтез гормонального рецептора → спадкова гормональна патологія.

Приклади одного виду генної патології:гіпоальбумінемія, афібриногенемія, гемофілія A (VIII фактор), гемофілія В (IX – Крістмас-фактор), гемофілія С (XI фактор – Розенталя), агаммаглобулінемія.

Приклади другого варіанта:альбінізм (дефіцит ферменту – тирозинази → депігментація); фенілкетонурія (дефіцит фенілаланін-гідроксилази → накопичується фенілаланін → продукт його метаболізму – фенілпіруват – є токсичним для ЦНС → розвивається олігофренія); алкаптонурія (дефіцит оксидази гомогентизинової кислоти → у крові, сечі, тканинах накопичується гомогентизиновая кислота → забарвлення тканин, хрящів); ензімопатична метгемоглобінемія (дефіцит метгемоглобінредуктази → накопичується метгемоглобін → розвивається гіпоксія); адреногенітальний синдром (одне з найчастіших спадкових захворювань людини: частота в Європі 1:5000, у ескімосів Аляски 1:400 – 1:150; дефект 21-гідроксилази → дефіцит кортизолу, накопичення андрогенів → у чоловіків – прискорений статевий розвиток, у жінок – вірилізація).

Приклад 3-го варіанта генної патології:М - гемоглобіноз (синтезується аномальний М-гемоглобін, який відрізняється від нормального А-гемоглобіну тим, що в позиції 58 α-ланцюга (або в позиції 63 β-ланцюга) гістидин замінений на тирозин → М-гемоглобін вступає в міцний зв'язок з киснем, не віддаючи його тканинам, утворює метгемоглобін → розвивається гіпоксія).

Приклад 4-ого варіанта:таласемія. Відомо, що в еритроцитах плода міститься особливий фетальний гемоглобін, синтез якого контролюється двома генами. Після народження дія одного з цих генів загальмовується та включається інший ген, що забезпечує синтез Нb А (95-98% гемоглобіну у здорових). При патології може спостерігатись персистенція синтезу фетального гемоглобіну (його кількість у здорових 1-2%). Hb S менш стабільний, ніж Нb А – тому розвивається гемолітична анемія.

Приклад 5-го варіанта:тестикулярна фемінізація Виявлено, що у осіб із таким захворюванням відсутні рецептори до тестостерону. Тому зародок чоловічої статі набуває рис, властивих жіночому організму.

Патогенез будь-якої спадкової хвороби у різних індивідів, хоча і подібний до первинних механізмів і етапів, формується строго індивідуально– патологічний процес, запущений первинним ефектом мутантного алелю, набуває цілісності із закономірними індивідуальними варіаціями залежно від генотипу організму та умов середовища.

Характеристики клінічної картинигенних хвороб обумовлені принципами експресії, репресії та взаємодії генів.

Виділяють такі Основні властивості генних захворювань:особливості клінічної картини; клінічний поліморфізм; генетична гетерогенність.У той самий час у одному захворюванні спостерігати всі загальні риси повному обсязі неможливо. Знання загальних рис генних хвороб дозволить лікарю запідозрити спадкову хворобу навіть у спорадичному випадку.

Особливості клінічної картини:

різноманіття проявів- патологічним процесом зачіпається кілька органів на первинних етапах формування хвороби;

різний вік початку хвороби;

прогредієнтність клінічної картини та хронічний перебіг;

Обумовлюються інвалідність з дитинства та скорочена тривалість життя.

Розмаїття проявів, залучення у патологічний процес багатьох органів прокуратури та тканин даної групи хвороб зумовлено тим, що первинний дефект локалізований у клітинних та міжклітинних структурах багатьох органів. Наприклад, при спадкових хворобах сполучної тканини порушено синтез специфічного кожної хвороби білка тій чи іншій волокнистої структури. Оскільки сполучна тканина є у всіх органах і тканинах, то й різноманітність клінічної симптоматики при цих хворобах – наслідок аномалії сполучної тканини у різних органах.

Вік початку хворобидля цієї групи захворювань практично не лімітований: від ранніх стадій ембріонального розвитку (вроджені вади) – до похилого віку ( хвороба Альцгеймера). Біологічна основа різного віку початку генних хвороб полягає в тимчасових закономірностях онтогенетичної регуляції експресії генів. Причинами різного віку початку однієї й тієї хвороби можуть бути індивідуальні характеристики геному хворого. Дія інших генів на прояв мутантного ефекту гена може змінювати час розвитку хвороби. Небайдужі для часу початку дії патологічних генів та умови середовища, особливо у внутрішньоутробному періоді. Узагальнені дані про терміни клінічної маніфестації генних хвороб свідчать, що 25% усіх генних хвороб розвивається внутрішньоутробно, за перші три роки життя виявляється ще майже 50% генних хвороб.

Для більшості генних хвороб характерні прогредієнтність клінічної картиниі хронічна затяжна течія з рецидивами. Тяжкість хвороби "посилюється" у міру розвитку патологічного процесу. Первинна біологічна основацієї властивості - безперервність функціонування патологічного гена (або відсутність його препарату). До цього приєднуються підсилюючі патологічний процес вторинні процеси: запалення; дистрофії; порушення обміну речовин; гіперплазії.

Більшість генних хвороб протікає тяжко, призводить до інвалідизації у дитячому віціі скорочує тривалість життя. Чим важливіше місце займає моногенно детермінований процес у забезпеченні життєдіяльності, тим важчий у клінічному плані прояв мутації.

Поняттям "клінічний поліморфізм"об'єднуються:

Варіабельність: терміни початку захворювання; виразності симптоматики; тривалості однієї і тієї ж хвороби;

Толерантність до терапії.

Генетичні причини клінічного поліморфізму можуть бути зумовлені не тільки патологічним геном, а й генотипом загалом, тобто генотипним середовищем у вигляді генів-модифікаторів. Геном загалом функціонує як добре скоординована система. Разом із патологічним геном індивід успадковує від батьків комбінації інших генів, які можуть посилювати чи послаблювати дію патологічного гена. Крім того, у розвитку генної хвороби, як і будь-якої спадкової ознаки, має значення не тільки генотип, а й зовнішнє середовище. Цьому положенню є багато доказів клінічної практики. Наприклад, симптоматика фенілкетонурії у дитини важча, якщо під час її внутрішньоутробного розвитку в раціоні матері було багато продуктів, багатих фенілаланіном.

Існує поняття генетичної гетерогенності, що маскується під клінічний поліморфізм.

Генетична гетерогенністьозначає, що клінічна форма генної хвороби може бути обумовлена:

мутаціями у різних генах,кодують ферменти одного метаболічного шляху;

різними мутаціями в одному гені, що призводять до виникнення різних його алелів (множинні алелі)

Фактично в цих випадках йдеться про різні нозологічні форми, з етіологічної точки зору об'єднаних в одну форму у зв'язку з клінічною схожістю фенотипу Явище генетичної гетерогенності носить загальний характер, його можна назвати правилом, оскільки воно поширюється попри всі білки організму, включаючи як патологічні, а й нормальні варіанти.

Розшифрування гетерогенності генних хвороб інтенсивно продовжується у двох напрямках:

клінічному- чим точніше вивчений фенотип(аналіз клінічної картини хвороби), тим більше можливостей у відкритті нових форм хвороб, у підрозділі досліджуваної форми на кілька нозологічних одиниць;

генетичному- найбільш повну інформацію про гетерогенність клінічної форми хвороби дає метод ДНК-зондів(Сучасний метод аналізу генів людини). Віднесення гена до однієї чи різних груп зчеплення, локалізація гена, його структура, сутність мутації - це дозволяє ідентифікувати нозологічні форми.

Концепція генетичної гетерогенності генних хворобвідкриває багато можливостей у розумінні сутності окремих форм та причин клінічного поліморфізму, що вкрай важливо для практичної медицини та дає такі можливості: правильної діагностики; вибору методу лікування; медико-генетичного консультування.

Розуміння епідеміології генних хворобнеобхідно лікареві будь-якої спеціальності, оскільки у своїй практиці він може зіткнутися з проявами рідкісної спадкової хвороби в межах району або контингенту, що їм обслуговується. Знання закономірностей та механізму поширення генних хвороб допоможе лікареві своєчасно розробити заходи профілактики: обстеження на гетерогенність; генетичне консультування.

Епідеміологія генних хворобвключає наступні відомості:

Про поширеність цих хвороб;

Про частоти гетерозиготного носійства та фактори, що їх зумовлюють.

Поширеність хвороби(або числа хворих) у популяціївизначається популяційними закономірностями: інтенсивністю мутаційного процесу; тиском відбору, який визначає плодючість мутантів та гетерозигот у конкретних умовах середовища; міграцією населення; ізоляцією; дрейфом генів. Дані за поширеністю спадкових хвороб мають ще уривчастий характер з наступних причин: велика кількість нозологічних форм генних хвороб; їх рідкість; неповна клінічна та патологоанатомічна діагностика спадкової патології. Найбільш об'єктивна оцінка поширеності цих захворювань у різних популяціях - визначення їх числа серед новонароджених, включаючи мертвонароджених. Загальна частота новонароджених із генними хворобами у популяціях загалом становить приблизно 1%, з них:

З аутосомно-домінантним типом успадкування – 0,5%;

З аутосомно-рецесивним – 0,25%;

Х-зчепленим – 0,25%;

Y-зчеплені та мітохондріальні хвороби зустрічаються вкрай рідко.

Поширеність окремих форм хвороб коливається від 1:500 (первинний гемохроматоз)до 1:100000 і нижче (Гепатолентикулярна дегенерація, фенілкетонурія).

Поширеність генної хвороби вважається:

Високий - якщо 1 хворий зустрічається на 10 000 новонароджених і частіше;

Середній – від 10 000 до 40 000;

Низька – дуже рідкісні випадки.

До групи поширенихвходить не більше 15 генних хвороб, але вони становлять майже 50% загальної частоти хворих із спадковою патологією.

Поширеність багатьох домінантних хворобвизначається переважно новими мутаціями. Репродуктивна функція у таких хворих знижена з біологічних та соціальних причин. Майже всі домінантні захворювання ведуть до зниження фертильності. Винятки становлять хвороби, що пізно починаються (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона); на момент їх клінічного прояви (35-40 років) дітонародження вже закінчується.

Поширеність рецесивних хворобвизначається частотою гетерозигот у популяції, яка у багато разів вища за частоту гомозигот за мутантним алелем. Накопичення гетерозигот у популяціях обумовлено їхньою репродуктивною перевагою порівняно з гомозиготами за нормальним і патологічним алелями. Населення всіх живих істот, не тільки людини, обтяжені рецесивними мутаціями. Ця загальнобіологічна закономірність було відкрито російським генетиком С.С. Четвериковим.

Відбір у будь-яких популяціях зумовлений диференціальною смертністю та плідністю особин з різними генотипами, що й призводить через кілька поколінь до різної концентрації алелей у популяціях. Оскільки відбір тісно пов'язані з умовами довкілля, цій основі виникають різні концентрації алелей у різних популяціях. Елімінація або переважне розмноження може спостерігатись залежно від пристосованості гетерозигот, нормальних або мутантних гомозигот до умов навколишнього середовища. У той же час необхідно звертати увагу на зниження тиску відбору у популяціях людини, що йде двома шляхами:

· покращення медичної та соціальної допомоги хворим(особливо лікування спадкових захворювань) - призводить до того, що гомозиготи (наприклад, хворі на фенілкетонурію), які раніше не доживали до репродуктивного періоду, тепер не тільки живуть до 30-50 років і більше, а й одружуються, мають дітей. Отже, популяції поповнюються гетерозиготами за патологічними генами;

· планування сім'ї(Скорочення народжуваності до довільних величин, найчастіше 1-2 дитини) - змінює дію відбору у зв'язку з репродуктивною компенсацією. Суть цього явища в тому, що спадково обтяжені пари, у яких смертність дітей через спадкові хвороби підвищена, за рахунок більшої кількості вагітностей порівняно зі спадково необтяженими парами мають ту саму кількість дітей. Патологічні алелі в цих випадках матимуть більшу ймовірність для збереження та збільшення частоти, ніж за природної реалізації репродуктивних здібностей індивідів з різними генотипами.

На епідеміології генних хвороб відбивається і міграція населення- Неминучий супутник багатьох соціальних процесів. Вона зменшує або збільшує частоту носіїв патологічних генів у "донорських" та "реципієнтних" популяціях.

Кровноспоріднені шлюбимають особливо велике значення у поширеності рецесивних генних хвороб. Такі шлюби у різних етнічних групах можуть становити від 1 до 20 і навіть 30% (на рівні двоюрідних та троюрідних родичів). Біологічне значення наслідків кровноспоріднених шлюбів у тому, що вони істотно підвищується ймовірність народження потомства, гомозиготного по рецесивним патологічним генам. Рідкісні рецесивні генні хвороби зустрічаються переважно у дітей від таких шлюбів.

ПРИКЛАДИ ГЕННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

А.Моногенне успадкування.Ознака, що кодується одним геном, успадковується відповідно до законів Менделя і називається менделюючим. Сукупність усіх генів організму називається генотипом. Фенотип - це реалізація генотипу (у морфологічному та біохімічному відносинах) у конкретних умовах зовнішнього середовища.

1. Один із можливих структурних станів гена називається алелем. Алелі виникають у результаті мутацій. Потенційне число алелів кожному за гена мало обмежено. У диплоїдних організмів ген може бути представлений лише двома алелями, локалізованими на ідентичних ділянках гомологічних хромосом. Стан, коли гомологічні хромосоми несуть різні алелі одного гена, називається гетерозиготним.

2. Спадкування моногенних хвороб - аутосомне або зчеплене з X-хромосомою - можна визначити при вивченні родоводу. За характером прояву ознаки в гетерозиготному організмі успадкування поділяють на домінантне та рецесивне. При домінантному наслідуванні захворювання проявляється, якщо хоча б одна з гомологічних хромосом несе патологічний аллель, при рецесивному - тільки у випадку, коли обидві гомологічні хромосоми несуть патологічний аллель.

а.Аутосомно-домінантне успадкування.До захворювань з аутосомно-домінантним типом спадкування відносяться хвороба Гентінгтона, ахондроплазія (хондродистрофія) та нейрофіброматоз І типу (хвороба Реклінгхаузена).

1) Сьогодні відомо близько 5000 моногенних хвороб. Більше половини з них успадковуються за аутосомно-домінантним типом.

2) Аутосомно-домінантні захворювання передаються з покоління до покоління. У хворої дитини обов'язково хворий один із батьків.

3) Якщо хворий один із батьків, частка уражених дітей становить приблизно 50%. У здорових членів сім'ї народжуються здорові діти.

4) Аутосомно-домінантні захворювання успадковуються завжди, незалежно від статі дитини та статі хворого батька. Винятки зустрічаються у випадках нових мутацій та неповної пенетрантності гена.

б.Аутосомно-рецесивне успадкування.До захворювань з аутосомно-рецесивним типом спадкування належать хвороба Тея-Сакса, муковісцидоз та більшість спадкових порушень обміну речовин. Аутосомно-рецесивні захворювання зазвичай протікають важче за аутосомно-домінантні.

1) Якщо обидва батьки здорові, але є носіями патологічного гена, ризик народження хворої дитини становить 25%.

2) Здорова дитина при цьому у 2/3 випадків виявляється гетерозиготним носієм патологічного гена.

3) У дитини з аутосомно-рецесивним захворюванням, особливо поодиноким, батьки часто виявляються кровними родичами.

4) Особи чоловічої та жіночої статі хворіють однаково часто.

в.Спадкування, зчеплене з X-хромосомою.До захворювань із цим типом успадкування відносяться гемофілії A та B, а також міопатія Дюшенна. Зчеплене з X-хромосомою домінантне успадкування трапляється рідко. До захворювань, що успадковуються за цим типом, відносяться X-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт (вітамін-D-резистентний рахіт) та недостатність орнітинкарбамоїлтрансферази.

1) Хворіють переважно чоловіки.

2) При рецесивному типі спадкування всі сини хворого здорові. У дочок захворювання не проявляється (гетерозиготне носійство), проте ризик захворювання їхніх синів становить 50%.

3) При домінантному типі спадкування всі сини хворого здорові, всі дочки хворі. Ризик захворювання дітей, які народилися у дочок хворого, становить 50% незалежно від статі.

м.Прояв гена.Кількісні показники фенотипического прояви гена такі.

1) Пенетрантність- Частота прояву гена у фенотипі його носіїв. Якщо у частини осіб, які несуть цей ген, він фенотипно не проявляється, говорять про неповну пенетрантність.

2) Експресивність- Ступінь фенотипічного прояву одного і того ж гена у різних осіб. Відмінності однієї й тієї ознаки у кровних родичів пояснюються різною експресивністю гена, контролює ця ознака. Різна експресивність зустрічається за більшості моногенних хвороб.

3) Початок клінічних проявів.Не всі спадкові хвороби виявляються відразу після народження. Наприклад, хвороба Гентінгтона зазвичай проявляється після 30-40 років. Фенілкетонурія не проявляється внутрішньоутробно, перші ознаки захворювання виникають тільки після того, як дитину починають годувати.

4) Плейотропність.Мутація одного гена призводить до структурних та функціональних порушень лише одного білка. Однак якщо цей білок бере участь у кількох фізіологічних процесах, його пошкодження проявиться одночасно у кількох формах. Прикладом є синдром Марфана, захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування. Мутація гена, що кодує синтез білка фібриліну, супроводжується численними клінічними проявами: підвивихом кришталика, аневризмою висхідної аорти, пролапсом мітрального клапана та ін.

Б.Полігенне наслідуванняне підпорядковується законам Менделя і відповідає класичним типам аутосомно-домінантного, аутосомно-рецесивного успадкування і успадкування, зчепленого з X-хромосомою.

1. Ознака (захворювання) контролюється відразу кількома генами. Прояв ознаки багато в чому залежить від екзогенних факторів.

2. До полігенних хвороб відносяться ущелина губи (ізольована або з ущелиною піднебіння), ізольована ущелина неба, вроджений вивих стегна, стеноз воротаря, дефекти нервової трубки (аненцефалія, хребетна ущелина), вроджені вади серця.

3. Генетичний ризик полігенних хвороб великою мірою залежить від сімейної схильності та від тяжкості захворювання у батьків.

4. Генетичний ризик значно знижується із зменшенням ступеня спорідненості.

5. Генетичний ризик полігенних захворювань оцінюють за допомогою таблиць емпіричного ризику. Визначити прогноз нерідко буває складно.

Ст.Нещодавно завдяки досягненням молекулярної генетики були вивчені інші типи спадкування, відмінні від моногенного та полігенного.

1. Мозаїцизм- Наявність в організмі двох або більше клонів клітин з різними хромосомними наборами. Такі клітини утворюються внаслідок хромосомних мутацій. Мозаїцизм спостерігається за багатьох хромосомних хвороб. Вважається, що соматичні мутації та мозаїцизм відіграють важливу роль в етіології багатьох видів злоякісних новоутворень. Мозаїцизм зустрічається також серед статевих клітин. При оогенезі відбувається 28-30 мітотичних поділів, а при сперматогенезі до декількох сотень. У зв'язку з цим при несоматичному мозаїцизмі підвищуються частота прояву мутації та ризик передачі її наступним поколінням. Несоматичний мозаїцизм спостерігається при недосконалому остеогенезі та деяких захворюваннях, що успадковуються зчеплено з X-хромосомою.

2. Мітохондріальні хвороби.Мітохондрії мають власну ДНК; мтДНК розташовується в матриксі органели та представлена ​​кільцевою хромосомою. Вважається, що при клітинному поділі мітохондрії випадково розподіляються між дочірніми клітинами. Для мітохондріальних хвороб характерна різна експресивність, оскільки фенотипічний прояв патологічного гена залежить від співвідношення нормальних та мутантних мітохондрій. Серед мітохондріальних хвороб найкраще вивчено синдром Лебера. Захворювання проявляється швидким розвитком атрофії зорових нервів, що веде до сліпоти. Мітохондріальні хвороби успадковуються лише по материнській лінії.

3. Геномний імпринтинг.Згідно з Менделем, прояв ознаки не повинен залежати від того, чи отриманий ген від матері чи батька. У цього правила є винятки, наприклад геномний імпринтинг.

а.Найвідоміші приклади геномного імпринтингу - синдром Прадера-Віллі та синдром Ангельмана. Обидва захворювання викликані делецією довгого плеча 15 хромосоми. Однак, якщо мутантну хромосому дитина успадкувала від батька, розвивається синдром Прадера-Віллі. Клінічні прояви – ожиріння, гіпогонадизм, маленькі кисті та стопи, розумова відсталість. Якщо мутантна хромосома отримана від матері, розвивається синдром Ангельмана. Клінічні прояви синдрому Ангельмана - характерна хода (на широко розставлених ногах із зігнутими в ліктях руками) і характерні риси обличчя (прогенія, макростомія, широкі міжзубні проміжки, косоокість, що розходиться).

б.Причин геномного імпринтингу поки не встановлено, можливо, він пов'язаний з різним типом укладання ДНК в чоловічих і жіночих гаметах.

4. Однобатьківська дисомія- Перехід до нащадка пари гомологічних хромосом від одного з батьків. З однобатьківською дисомією можливо пов'язана передача гемофілії A від батька синові. Поки не ясно, чи слід вважати однобатьківську дисомію особливим випадком мозаїцизму, чи це окрема хромосомна аномалія.

До полігенних хвороб відносяться ущелина губи (ізольована або з ущелиною піднебіння), ізольована ущелина неба, вроджений вивих стегна, стеноз воротаря, дефекти нервової трубки (аненцефалія, хребетна ущелина), вроджені вади серця. 3. Генетичний ризик полігенних хвороб великою мірою залежить від сімейної схильності та від тяжкості захворювання у батьків. 4. Генетичний ризик значно знижується із зменшенням ступеня спорідненості. 5. Генетичний ризик полігенних хвороб оцінюють за допомогою таблиць емпіричного ризику. Визначити прогноз нерідко буває складно. В. Нещодавно завдяки досягненням молекулярної генетики були вивчені інші типи спадкування, відмінні від моногенного та полігенного. 1. Мозаїцизм – наявність в організмі двох або більше клонів клітин із різними хромосомними наборами. Такі клітини утворюються внаслідок хромосомних мутацій.

Тип успадкування аутосомно-домінантний. типи успадкування ознак у людини

Х-зчеплені рецесивні захворювання Однією з найчастіших і найважчих форм спадкових захворювань з Х-зчепленим успадкуванням є псевдогіпертрофічна м'язова дистрофія Дюшенна, що відноситься до групи нервово-м'язових захворювань. Вперше вона була описана 1868 р. Частота її становить 1:3000 -5000 хлопчиків. Захворювання обумовлено порушенням синтезу білка дистрофіну, ген якого локалізований у короткому плечі Х-хромосоми.
Основна симптоматика захворювання – прогресуюче наростання дистрофічних змін м'язів з поступовим знерухомленням хворого. Діти до трирічного віку діагностувати захворювання досить складно. Відомо, що ці діти дещо відстають у моторному розвитку на першому році життя, пізніше, ніж у нормі, починають сидіти, ходити.

Класична картина захворювання проявляється в дітей віком 3 - 5 років.

Аутосомно-домінантний тип успадкування

IX. 1). Прикладом може служити ахондроплазія - тяжка поразка скелета з вираженим укороченням кінцівок та збільшеним розміром голови (псевдогідроцефалія). При цьому у 80% хворих захворювання реєструється як спорадичний випадок, що є наслідком мутації, що виникла у зародкових клітинах одного з батьків. Дуже важливо ідентифікувати подібні випадки (нової мутації), оскільки ризик народження наступної хворої дитини на цій сім'ї вбирається у популяційний.
Загалом основними ознаками, що дозволяють запідозрити аутосомно-домінантний тип успадкування захворювання, є такі: 1) захворювання проявляється у кожному поколінні без перепусток.

Аутосомно-рецесивний тип успадкування

Увага

Найчастіше патології передає тип успадкування аутосомно-домінантний. Це моногенне успадкування однієї з ознак. Крім цього, хвороби можуть передаватися дітям аутосомно-рецесивним та аутосомно-домінантним типом спадкування, а також за мітохондріальною ознакою. Типи успадкування Моногенне успадкування гена може бути рецесивним та домінантним, мітохондріальним, аутосомним або зчепленим із статевими хромосомами.

• аутосомно-рецесивними;
• аутосомно-домінантними;
• мітохондріальними;
• Х-домінантне зчеплення;
• Х-рецесивне зчеплення;
• У-зчеплення.

Різні типи успадкування ознак — аутосомно-домінантна, аутосомно-рецесивна та інші, здатні передавати різним поколінням мутантні гени.

Аутосомно-рецесивний тип успадкування захворювання

Інфо

Так, новими мутаціями зумовлено 80-90% всіх випадків ахондроплазії, 30-50% випадків нейрофіброматозу-1. Винятком із цього правила є хвороби з пізнім початком, коли до початку хвороби дітонародження вже закінчено. Для батьків дитини з новою мутацією, що виникла в статевій клітині одного з них, повторний ризик народження хворої дитини не перевищує популяційний, а для самої дитини дорівнює 50%.

Однак, якщо в сім'ї хворіє лише один з батьків, а другий має здорові гени, то діти можуть і не отримати у спадок мутантний ген. Тип спадкування аутосомно-домінантний може передавати більше 500 різних патологій, серед них: синдром Марфана, Елерса-Данло, дистрофія, хвороба Реклінгхайзена, Гентінгтона. При вивченні родоводу можна простежити аутосомно-домінантний тип успадкування.

Приклади цього можуть бути різні, але найяскравіший – це хвороба Гентінгтона. Вона характеризується патологічними змінами нервових клітин у структурах переднього мозку.

Аутосомно домінантний та аутосомно рецесивний тип успадкування

Усі характерні ознаки нашого організму проявляються під впливом генів. Іноді за це відповідає лише один ген, але найчастіше буває, що одразу кілька одиниць спадковості несуть відповідальність за прояв тієї чи іншої ознаки. Вже науково доведено, що для людини прояв таких ознак, як колір шкіри, волосся, очей, ступінь розумового розвитку залежить від діяльності одразу безлічі генів.
Це спадкування зовсім не в точності підкоряється законам Менделя, а виходить далеко за його межі. Вивчення генетики людини як цікаво, а й важливо з погляду розуміння успадкування різних спадкових захворювань. Зараз вже досить актуальним стає звернення молодих пар до генетичних консультацій, щоб, проаналізувавши родовід кожного чоловіка, можна було б упевнено стверджувати, що дитина народиться здоровою.

Вступ

Важливо

Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування клінічно виражене лише у випадку, коли обидві аутосоми є дефектними за цим геном. Поширеність хвороб, успадкованих за аутосомно-рецесивним типом, залежить від частоти народження рецесивного алелю в популяції. Найчастіше рецесивні спадкові хвороби зустрічаються в ізольованих етнічних групах, а також серед населення з високим відсотком близьких родинних шлюбів.

• Медична генетика

1. Тарантул В.З.

Типи успадкування хвороб

За аутосомно-рецесивним типом успадковується абсолютна більшість спадкових захворювань обміну речовин (ферментопатій). Найбільш частими та значущими в клінічному відношенні є такі хвороби з аутосомно-рецесивним типом спадкування, як муковісцидоз (кістофіброз підшлункової залози), фенілкетонурія, адреногенітальний синдром, багато форм порушення слуху чи зору, хвороби накопичення. На сьогоднішній день відомо більше 1600 аутосомно-рецесивних захворювань. Основні методи їх попередження - медико-генетичне консультування сімей та допологова діагностика (у разі захворювань, для яких розроблено методи внутрішньоутробної діагностики). Аутосомно-рецесивні хвороби формують значну частину генетичного сегрегаційного вантажу за рахунок високої частоти патологічного алелю в популяції.

Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний тип успадкування

Найчастіше в клінічній практиці зустрічаються такі моногенні захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування: сімейна гіперхолестеринемія, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофіброматоз 1-го типу (хвороба Реклінгхаузена), синдром Елерса-Данло, міотонічна дистрофія, ахондроплазія. На рис. IX.6 зображено родовід, характерний для аутосом-но-домінантного типу успадкування. Типовим римером ауто-сомно-домінантного захворювання є синдром Марфана - генералізоване ураження сполучної тканини. Хворі із синдромом Марфана високого зросту, у них довгі кінцівки та пальці, характерні зміни скелета у вигляді сколіозу, кіфозу, викривлення кінцівок. Часто уражається серце, характерною ознакою є підвивих кришталика ока. Інтелект таких хворих зазвичай збережено.

Основною особливістю рецесивного гена є те, що він проявляє свою дію тільки в гомозигот-

Мал. 6. Родовід сім'ї з аутосомно-рецесивною хворобою. Пояснення див. у тексті.

ном стані. Тому в гетерозиготному стані він може існувати в багатьох поколіннях, не виявляючись фенотипно. В результаті перший хворий на рецесивну хворобу з'являється через багато покоління після виникнення мутації (рис. 6), оскільки народження хворої дитини можливе тільки в тому випадку, якщо обидва батьки несуть рецесивний ген хвороби. Існують три варіанти таких шлюбів:
\) аа X аа - всі діти хворі;

1. АаХ аа - 50% дітей будуть хворими (генотип аа), 50% фенотипно здоровими (генотип Аа), але носіями мутантного гена;
2. Аа X Аа - 25% дітей будуть хворими (генотип аа), 75% фенотипно здоровими (генотипи АА та Ла), але 50% з них (генотип Аа) будуть носіями патологічного гена.

Мал. 7. Родовід сім'ї з кровно-спорідненими шлюбами.
Пояснення див. у тексті.

але в когось із них є мутантний ген, тоді ймовірність народження дитини з патологією складе 1/3200 ("/юо частота гена в популяціях '/в загальних генів 'Д ймовірність народження хворої дитини при аутосомно-рецесивному типі спадкування).
Виходячи з того, що спільність генів у батьків і дітей, братів і сестер (крім монозиготних близнюків), тобто у родичів І ступеня спорідненості, дорівнює 50% (V2), можна обчислити показники спільності генів у родичів різних ступенів спорідненості (табл. . 1).
Таблиця 1. Показники спільності генів у родичів різних ступенів спорідненості

Таким чином, ймовірність народження хворої гомозиготної дитини в сім'ях з кровно-спорідненим шлюбом, що мають рецесивний ген, значно вища, ніж при неспоріднених шлюбах, оскільки «концентрація» гетерозиготного носійства в них вища, ніж у загальній популяції. Чим нижча поширеність рецесивного гена, тим частіше відповідна рецесивна хвороба
зустрічається серед дітей від кровно-родинних шлюбів. Про негативний вплив таких шлюбів на потомство свідчить і той факт, що розумова відсталість серед дітей від цих шлюбів у 4 рази вища, ніж у сім'ях із неспорідненими шлюбами, і становить 16%.
Отже, аутосомно-рецесивне успадкування має такі риси. 1. Від здорових батьків народжуються хворі діти. Найчастіший тип шлюбів - це шлюб між гетерозиготними носіями (Аа X Аа), коли обоє батьків фенотипно здорові, але вони можуть бути діти з гомозиготним генотипом. 2. Від хворого з батьків народжуються здорові діти. При вступі до шлюбу хворого на рецесивну хворобу зі здоровим (тип шлюбу зазвичай АА X аа) всі діти будуть здоровими. 3. Хворіють переважно сибси (брати, сестри), а чи не батьки - діти, як із домінантному типі успадкування.

1. У родоводі відзначається вищий відсоток кровно-споріднених шлюбів. 5. Усі батьки хворих дітей є гетерозиготними носіями патологічного гена. 6. Однаково часто хворіють чоловіки та жінки. 7. У гетерозиготних носіїв співвідношення хворих та здорових дітей 1:3. Імовірність народження хворого дорівнює 25% для кожної наступної дитини. Як і при домінантному типі успадкування, це співвідношення застосовується для сімей з великою кількістю дітей або сумою дітей з багатьох сімей з однією і тією ж рецесивною хворобою. Теоретично при шлюбі між двома гетерозиготними носіями в 75% сімей з однією дитиною ця дитина буде здорова, у 56% сімей з двома дітьми обидві дитини будуть здорові, але тільки 32% сімей з 4 дітьми матимуть усіх здорових дітей.

Мал. 8. Родовід сім'ї з алкаптонурією. Пояснення див. у тексті.

Мал. 9. Родовід сім'ї з альбінізмом. Пояснення див. у тексті.

тільки здорових дітей та у поле зору лікаря не потрапляє. Якщо це не взяти до уваги, то частота хворих значно перевищуватиме очікувані 25 % (табл. 2).
Як зазначалося, найпоширеніший тип шлюбу при аутосомно-рецесивному типі успадкування - це шлюб між гетерозиготними носіями. Тоді всі зазначені особливості будуть у родоводі дотримані. Однак, у деяких випадках за наявності в сім'ї аутосомно-рецесивної хвороби родовід може «набути» псевдодомінантного типу спадкування. Це може бути у двох випадках: 1) захворювання зумовлене часто
рецесивним геном, що зустрічається; 2) захворювання обумовлено рідко зустрічається рецесивним геном, але в сім'ї високий відсоток родинних шлюбів (рис. 8).
Якщо патологія, обумовлена ​​рецесивним геном, не впливає на життєздатність організму і досить поширена у популяції, то можливі шлюби між двома особами з аутосомно-рецесивною хворобою. Від шлюбу цього типу (аа X аа) всі діти будуть мати цей патологічний фенотип. Наприклад, від шлюбу двох альбіносів усі діти будуть альбіносами (рис. 9). На родоводі рис. 8 зображено успадкування алкаптонії - аутосомно-рецесивної хвороби. Внаслідок великої частоти родинних шлюбів у сім'ї вид родоводу нагадує такий при домінантному типі спадкування (псевдодомінантний тип).
При аутосомно-рецесивному типі спадкування, як і при аутосомно-домінантному, можливі різні ступені експресивності ознаки і частота пенетрантності.
Найчастіше рецесивні хвороби зустрічаються у сім'ях спорадично. У цьому випадку поява хворої дитини або може бути результатом першої в сім'ї шлюбу між гетерозиготними батьками, або може статися у шлюбі гетерозиготного носія зі здоровим, у статевій клітині якого відбулася первинна мутація. Для того щоб правильно оцінити спорадичний випадок рецесивної хвороби для встановлення ступеня ризику народження інших хворих дітей, необхідно визначити гетерозиготне носійство. В даний час розроблено тести, за допомогою яких можна виявити тонкі фенотипічні відмінності у гетерозиготних носіїв та здорових осіб.