На схемі родоводу показано успадкування фенілкетонурія. Генні спадкові хвороби
Закон розщеплення пояснює і успадкування фенілкетонурії (ФКУ) захворювання, що розвивається внаслідок надлишку важливої амінокислоти фенілаланіну (Phe) в організмі людини. Надлишок фенілаланіну призводить до розвитку розумової відсталості. Частота народження ФКУ відносно низька (приблизно 1 на 10 000 новонароджених), проте близько 1% розумово відсталих індивідуумів страждають на ФКУ, складаючи, таким чином, порівняно велику групу пацієнтів, розумова відсталість яких пояснюється однорідним генетичним механізмом.
Як і у випадку ХГ, дослідники вивчали частоту народження ФКУ в сім'ях пробандів. Виявилося, що пацієнти, які страждають на ФКУ, зазвичай мають здорових батьків. Крім того, було помічено, що ФК частіше зустрічається в сім'ях, в яких батьки є кровними родичами. Приклад сім'ї пробанда, який страждає на ФКУ, показаний на рис. 2.3: хвора дитина народилася у фенотипно здорових батьків-кровних родичів (двоюрідних брата і сестри), але сестра батька дитини страждає на ФКУ.
Мал. 2.3. Приклад родоводу сім'ї, в якій ФКУ передається у спадок (тітка пробанда страждає на це захворювання).
Подвійна лінія між подружжям позначає кровноспоріднений шлюб.
Інші позначення ті ж, що й на рис. 2.1.
ФКУ передається за рецесивним типом спадкування, тобто. генотип хворого містить два алелі ФКУ, отримані від обох батьків. Нащадки, які мають лише один такий алель, не страждають на захворювання, але є носіями алеля ФКУ» можуть передати його своїм дітям. На рис. 2.4 показано шляхи успадкування алелей ФКУ від двох фенотипно нормальних батьків. Кожен із батьків має один аллель ФКУ та один нормальний аллель. Імовірність того, що кожна дитина може успадкувати аллель ФКУ від кожного з батьків, становить 50%. Імовірність того, що дитина успадкує алелі ФКУ від обох батьків одночасно, становить 25% (0,5 х 0,5 = 0,25; ймовірності множаться, оскільки події успадкування алелей від кожного з батьків незалежні один від одного).
Ген ФКУ та його структурні варіанти, що зустрічаються у різних популяціях, добре вивчені. Знання, які є в нашому розпорядженні, дозволяють проводити своєчасну пренатальну діагностику з тим, щоб визначити, чи успадкував зародок, що розвивається, дві копії алеля ФКУ від обох батьків (факт такого успадкування різко підвищує ймовірність захворювання). У деяких країнах, наприклад в Італії, де частота народження ФКУ досить висока, така діагностика проводиться в обов'язковому порядку для кожної вагітної жінки.
Мал. 2.4. Схема схрещування: алельний механізм успадкування ФКУ.
0 домінантний аллель («здоровий»); [ф] рецесивний аллель, що викликає розвиток захворювання. ФФ, ФФ фенотипно нормальні діти (їх 75%): тільки 25% мають нормальний генотип (ФФ); ще 50% фенотипно здорові, але є носіями алелю ФКУ (Фф). Решта 25% нащадків – хворі ([ф][ф])
Як уже зазначалося, ФКУ найчастіше зустрічається серед тих, хто одружується з кровними родичами. Незважаючи на те, що зустрічність ФКУ порівняно низька, приблизно 1 людина з 50 є носієм алелю ФКУ. Імовірність того, що один носій алелю ФКУ одружиться з іншим носієм такого алелю, становить приблизно 2%. Однак при укладенні шлюбу між кровними родичами (тобто якщо подружжя належить до одного родоводу, в якому аллель ФКУ передається у спадок) ймовірність того, що подружжя виявиться носіями алелю ФКУ і одночасно передадуть два алелі майбутній дитині, стане значно вищою за 2\ %.
Закон розщеплення пояснює і успадкування фенілкетонурії
(ФКУ) - захворювання, що розвивається внаслідок надлишку важливої
амінокислоти - фенілаланіну (Phe)в організмі людини. Надлишок
фенілаланіну призводить до розвитку розумової відсталості. Частота
народження ФКУ відносно низька (приблизно 1 на 10 000 ново-
народжених), проте близько 1% розумово відсталих індивідуу-
мов страждають ФКУ, складаючи, таким чином, порівняно біль-
групу пацієнтів, розумова відсталість яких пояснюється
однорідним генетичним механізмом.
Як і у випадку ХГ, дослідники вивчали частоту народження
ФКУ у сім'ях пробандів. Виявилося, що пацієнти, які страждають на ФКУ,
зазвичай мають здорових батьків. Крім того, було помічено, що
ФКУ найчастіше зустрічається в сім'ях, в яких батьки є кров-
ними родичами. Приклад сім'ї пробанда, який страждає на ФКУ,
Мал. 2.3: хворий
фенотипі-
здорових
батьків-
родичів
страждає
передається
успадкування,
хворого
містить
отримані
батьків.
Мал. 2.3.Приклад родоводу сім'ї,
страждають
передається
хворобою,
є
спадщині (тітка пробанда страждає
сітелями алеляФКУ та можуть
цим захворюванням).
передати
Подвійна лінія між подружжям позначає
Мал. 2.4 показано
кровноспоріднений
Інші
дування алелів ФКУ від двох
позначення ті самі, як і рис. 2.1.
фенотипно
нормальних
батьків.
лей має один аллель ФКУ та один нормальний аллель. Ймовірність
того, що кожна дитина може успадкувати аллель ФКУ від кож-
го із батьків, становить 50%. Імовірність того, що дитина у нас-
лідирує алелі ФКУ від обох батьків одночасно, становить 25%
(0,5 х 0,5 = 0,25; ймовірності множаться, оскільки події наслідків
дування алелів від кожного з батьків незалежні один від одного).
Ген ФКУ та його структурні варіанти, що зустрічаються в різних
популяціях, добре вивчені. Знання, наявні в нашому розпорядженні.
Мал. 2.4.Схема схрещування: алельний механізм успадкування ФКУ.
Ф – домінантний аллель («здоровий»); [ф] - рецесивний аллель, що викликає
розвиток захворювання. ФФ, ФФ – фенотипно нормальні діти (їх 75%); толь-
до 25% мають нормальний генотип (ФФ); ще 50% фенотипно здорові,
але є носіями аллеля ФКУ (Фф). 25% нащадків, що залишилися, - хворі
([ф][ф]).
ні, дозволяють проводити своєчасну пренатальну діагноз-
тику з тим, щоб визначити, успадкував чи розвивається заро-
дихайте дві копії алелю ФКУ від обох батьків (факт такого спадкоємця
вання різко підвищує ймовірність захворювання). В деяких країнах,
наприклад в Італії, де частота народження ФКУ досить ви-
соку, така діагностика проводиться в обов'язковому порядку для кожного
дой вагітної жінки.
Як уже зазначалося, ФКУ частіше зустрічається серед тих, хто вступає
пає в шлюб із кровними родичами. Незважаючи на те, що зустріч-
ємність ФКУ порівняно низька, приблизно 1 людина з 50 є
носієм аллеля ФКУ. Імовірність того, що один носій алелю
ФКУ одружиться з іншим носієм такого алелю, складає
приблизно 2%. Однак при укладенні шлюбу між кровними родами
священиками (тобто якщо подружжя належить до одного родоводу, в
якій аллель ФКУ передається у спадок) ймовірність того, що
подружжя виявиться носіями алелю ФКУ і одночасно пере-
дадуть два алелі майбутній дитині, стане значно вищою за 2%.
Генеалогічний метод вивчення спадковості - один із найстаріших і широко використовуваних методів генетики. Суть методу полягає у складанні родоводів, які дозволяють простежити особливості успадкування ознак. Метод застосовується в тому випадку, якщо відомі прямі родичі володаря ознаки, що вивчається, по материнській і батьківській лінії в ряді поколінь.
Зміст 1. 2. 3. 4. 5. Символи Правила складання родоводу Етапи розв'язання задач Типи успадкування ознак Розв'язання задач
Правила складання родоводів Особу, від якої починають складати родовід, називають пробандом. Братів та сестер пробанда називають сібсами. 1. Родовід зображують так, щоб кожне покоління знаходилося на своїй горизонталі. Покоління нумеруються римськими цифрами, а члени родоводу-арабськими. 2. Складання родоводу починають від пробанда (залежно від підлоги-квадратик або гурток, позначений стрілочкою) так, щоб від нього можна було малювати родовід як вниз, так і вгору. 3. Поруч із пробандом розмістіть символи його рідних братів і сестер у порядку народження (зліва направо), з'єднавши їх графічним коромислом.
4. Вище лінії пробанда вкажіть батьків, з'єднавши їх лінією шлюбу. 5. На лінії батьків зобразіть символи найближчих родичів та їх подружжя, поєднавши відповідно до їхнього ступеня споріднення. 6. На лінії пробанда вкажіть його двоюрідних тощо братів і сестер, з'єднавши їх відповідним чином з лінією батьків. 7. Вище лінії батьків зобразіть лінію бабусь та дідусів. 8. Якщо пробанда має дітей або племінників, розташуйте їх на лінії нижче лінії пробанда.
9. Після зображення родоводу (або одночасно з ним) відповідним чином покажіть власників або гетерозиготних носіїв ознаки (найчастіше гетерозиготні носії визначаються вже після складання та аналізу родоводу). 10. Вкажіть (якщо це можливо) генотипи всіх членів родоводу. 11. Якщо в сім'ї кілька спадкових захворювань, не пов'язаних між собою, складайте родовід для кожної хвороби окремо.
Етапи розв'язання задач 1. Визначте тип успадкування ознаки – домінантний чи рецесивний. Для цього з'ясуйте: 1) часто зустрічається ознака, що вивчається (у всіх поколіннях чи ні); 2) чи багато членів родоводу мають ознаку; 3) чи мають місце випадки народження дітей, які мають ознаку, якщо в батьків ця ознака не проявляється; 4) чи мають місце випадки народження дітей без ознаки, що вивчається, якщо обидва батьки їм володіють; 5) яка частина потомства несе ознака у сім'ях, якщо його власником є один із батьків.
Етапи розв'язання задач 2. Визначте, чи успадковується ознака зчеплена з підлогою. Для цього з'ясуйте: 1) як часто трапляється ознака в осіб обох статей; якщо зустрічається рідко, то особи якої статі несуть його частіше; 2) особи якої статі успадковують ознаку від батька та матері, які несуть ознаку.
Етапи розв'язання задач 3. Виходячи з результатів аналізу, постарайтеся визначити генотипи всіх членів родоводу. Для визначення генотипів насамперед з'ясуйте формулу розщеплення нащадків у одному поколінні.
Типи успадкування ознаки. 1. Аутосомно – домінантне успадкування: 1) ознака зустрічається у родоводі часто, практично у всіх поколіннях, однаково часто і у хлопчиків, і у дівчаток; 2) якщо один із батьків є носієм ознаки, то ця ознака проявиться або у всього потомства, або у половини.
Глаукома – це захворювання очей, яке характеризується підвищенням внутрішньоочного тиску та зниженням гостроти зору. Факторами ризику розвитку глаукоми є: спадковість, цукровий діабет, атеросклероз, травми очей, запальні та дистрофічні захворювання очей. При постійно підвищеному внутрішньоочному тиску поступово розвивається атрофія зорового нерва, і людина позбавляється зору. Брахідактилія (brachydactylia; брахи- + грец. daktylos палець; син. короткопалість) - аномалія розвитку: укорочення пальців рук або ніг. успадкована за аутосомно-домінантним типом.
Типи успадкування ознаки. 2. Аутосомно – рецесивне успадкування: 1) ознака зустрічається рідко, не у всіх поколіннях, однаково часто і у хлопчиків, і у дівчаток; 2) ознака може проявитися у дітей, навіть якщо батьки не мають цієї ознаки; 3) якщо один із батьків є носієм ознаки, то він не проявиться у дітей або проявиться у половини потомства.
Що таке фенілкетонурія? Фенілкетонурія (ФКУ) є успадкованим розладом, при якому підвищується кількість амінокислоти фенілаланіну до шкідливих рівнів у крові. (Амінокислоти є будівельними блоками білків). Якщо ФКУ не лікується, зайвий фенілаланін може спричинити розумову відсталість та інші серйозні проблеми зі здоров'ям. Як люди успадковують фенілкетонурію? ФКУ успадковується за аутосомно-рецесивною ознакою, що означає, що дві копії гена мають бути змінені, щоб людина була вражена цим захворюванням. Найчастіше батьки дитини з аутосомно-рецесивним розладом не вражені, а носіями однієї копії зміненого гена.
Типи успадкування ознаки. 3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 1) Х - домінантне успадкування: ü частіше ознака зустрічається в осіб жіночої статі; ü якщо мати хвора, а батько здоровий, то ознака передається потомству незалежно від статі, він може виявлятися і у дівчаток, і у хлопчиків; ü якщо мати здорова, а батько хворий, то у всіх дочок ознака виявлятиметься, а у синів немає.
3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 2) Х - рецесивне успадкування: частіше ознака зустрічається в осіб чоловічої статі; Частіше ознака проявляється через покоління; Якщо обидва батьки здорові, але мати гетерозиготна, то ознака часто проявляється у 50% синів; Якщо батько хворий, а мати гетерозиготна, то володарями ознаки можуть бути особи жіночої статі.
3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 3) Y– зчеплене успадкування: üознака зустрічається тільки в осіб чоловічої статі; Якщо батько несе ознаку, то, як правило, цією ознакою мають і всі сини.
Приклад вирішення завдання Пробанд – жінка правша. Дві її сестри – правши, два брати – шульги. Мати-правша. У неї два брати і сестра, всі правші. Бабця і дід - правши. Батько пробанда – шульга, його сестра та брат-лівші, інші два брати та сестра – правши. Рішення: 1. Зображуємо символ пробанда. Показуємо наявність у пробанда ознаки.
2. Маємо поряд символом пробанда символи її рідних братів і сестер. Поєднуємо їх графічним коромислом.
7. Визначаємо генотипи членів родоводу. Ознака праворукости проявляється у кожному поколінні як в осіб жіночої, і чоловічої статі. Це свідчить про аутосомно-домінантний тип успадкування ознаки. I А-А-II А-А-А-Аа аа А-III аа Аа Аа А-аа
Завдання 2. За зображеним на малюнку родоводом встановіть характер прояву ознаки позначеної чорним кольором (домінантний, рецесивний, зчеплений або не зчеплений із підлогою). Визначте генотип батьків та дітей у першому поколінні.
Схема розв'язання задачі: 1) Ознака рецесивна не зчеплена з підлогою; 2) Генотипи батьків: мати - аа, батько - АА або Аа 3) Генотипи дітей: син та дочка гетерозиготи - Аа.
Завдання 3 За представленим на схемі родоводом встановіть вид і характер прояву ознаки, виділеної чорним кольором (домінантний, рецесивний, зчеплений або не зчеплений із підлогою). Визначте генотипи дітей у першому поколінні.
Схема вирішення задачі: 1) Ознака рецесивна, зчеплена з Х - хромосомою; 2) Генотипи батьків: мати – ХАХа, батько – ХАУ; 3) Генотипи дітей у F 1: син – Ха. У, дочка - ХАХА дочка - ХАХа
Завдання 4 За родоводом людини, представленої на малюнку, встановіть характер успадкування ознаки «маленькі очі», виділеної чорним кольором (домінантний або рецесивний, зчеплений або не зчеплений із підлогою). Визначте генотипи батьків та нащадків F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Схема розв'язання задачі: 1) Ознака рецесивна, не зчеплена з підлогою; 2) Генотипи батьків: мати – Аа, батько – Аа; 3) Генотипи нащадків у F 1: 1, 2 - Аа, 3, 5 - АА або Аа; 4 – аа.
Кодифікатор елементів змісту з біології 3. 4 Генетика, її завдання. Спадковість та мінливість – властивості організмів. Методи генетики. Основні генетичні поняття та символіка. Хромосомна теорія спадковості. Сучасні уявлення про ген і геном. 3. 5 Закономірності спадковості, їх цитологічні засади. Закономірності успадкування, встановлені Г. Менделем, їх цитологічні основи (моно- та дигібридне схрещування). Закони Моргана: зчеплене наслідування ознак, порушення зчеплення генів. Генетика статі. Спадкування ознак, зчеплених із підлогою. Взаємодія генів. Генотип як цілісна система. Генетика людини. Методи вивчення генетики. Вирішення генетичних завдань. Складання схем схрещування.
СПЕЦИФІКАЦІЯ екзаменаційної роботи з біології А 7. Генетика, її завдання, основні генетичні поняття. А 8. Закономірність спадковості. Генетика людини. А 9. Закономірності мінливості. А 30. Генетичні закономірності. Вплив мутагенів на генетичний апарат клітини та організму. З 6. Розв'язання задач з генетики застосування знань у новій ситуації.
Частина А 1. Генетика має велике значення для медицини, тому що вона 1) веде боротьбу з епідеміями 2) створює ліки для лікування хворих 3) встановлює причини спадкових захворювань 4) захищає навколишнє середовище від забруднення мутагенами
2. Метод, застосовуваний вивчення характеру прояви ознак у сестер чи братів, розвинених з однієї заплідненої яйцеклітини, називають 1. 2. 3. 4. Гибридологический Генеалогический Цитогенетический Близнецовый
3. Генеалогічний метод використовується для 1) Отримання генних та геномних мутацій 2) Вивчення впливу виховання на онтогенез людини 3) Дослідження спадкових захворювань людини 4) Вивчення етапів еволюції органічного світу
4. Якою є функція медико-генетичних консультацій батьківських пар? 1. Виявляє схильність батьків до інфекційних захворювань 2. Визначає можливість народження близнюків 3. Визначає ймовірність прояву у дітей спадкових недуг 4. виявляє схильність батьків до порушення процесу обміну речовин
За фенотипом визначити генотип Колір очей у людини визначає аутосомний ген; дальтонізм - рецесивний ген, зчеплений зі статтю. Визначте генотип кароокої жінки з нормальним колірним зором, батько якої – дальтонік (кареглазість домінує над блакитноокістю) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Частина С Вирішення генетичних завдань на застосування знань у новій ситуації: на дигібридне схрещування успадкування ознак, зчеплених зі статтю зчеплене успадкування ознак (з кросинговером, без кросинговеру)
Частина С У людини спадкування альбінізму не зчеплене зі статтю (А – наявність меланіну в клітинах шкіри, а – відсутність меланіну в клітинах шкіри – альбінізм), а гемофілії – зчеплено зі статтю (XН – нормальна згортання крові, Xh – гемофілія). Визначте генотипи батьків, а також можливі генотипи, стать та фенотипи дітей від шлюбу дигомозиготної нормальної по обох алелях жінки та чоловіки альбіноса, хворого на гемофілію. Складіть схему розв'язання задачі.
Схема розв'язання задачі включає: 1) генотипи батьків: ♀AAXHXH (гамети AXH); ♂aa. Xh. Y (гамети a. Xh, a. Y); 2) генотипи та стать дітей: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) фенотипи дітей: зовні нормальна по обох алелях дівчинка, але носій генів альбінізму та гемофілії; зовні нормальний з обох алелів хлопчик, але носій гена альбінізму.
Аномалії, що призводять до підвищення рівня фенілаланінукрові, найчастіше недостатність фенілаланінгідроксилазу (ФАГ) або фенілкетонурія (ФКУ), ілюструють майже всі принципи біохімічної генетики, що належать до дефектів ферментів. Всі генетичні аномалії метаболізму фенілаланіну - наслідок мутацій зі зниженням функції в гені, що кодує ФАГ, або в генах, необхідних для синтезу або відновлення кофактора, ВН4.
Класичну фенілкетонурію(ФКУ) по праву вважають зразковим представником вроджених помилок метаболізму. Це аутосомно-рецесивне захворювання розпаду фенілаланіну, викликане мутаціями в гені, що кодує ФАГ, фермент, що перетворює фенілаланін на тирозин. Відкриття фенілкетонурії (ФКУ) Фелінгом у 1934 р. вперше продемонструвало генетичний дефект як причину розумової відсталості.
Через нездатність до утилізації фенілаланінупацієнти з фенілкетонурією (ФКУ) накопичують цю амінокислоту в рідинах тіла. Гіперфенілаланінемія ушкоджує ЦНС, що формується в ранньому дитинстві, і створює перешкоди функціонуванню зрілого мозку. Невелика частина фенілаланіну метаболізується альтернативними шляхами, виробляючи підвищені кількості фенілпіровиноградної кислоти (кетокислота, за якою названа хвороба) та інших метаболітів, що виділяються з сечею.
Цікаво, що хоч ферментний дефектвідомий вже десятиліття, точний патогенетичний механізм, яким чином збільшення фенілаланіну ушкоджує мозок, все ще невідомий. Важливо, що розвиток неврологічної шкоди, спричиненої метаболічним блоком при класичній ФКУ, може запобігати змінам дієти, що оберігають від накопичення фенілаланіну. Лікування фенілкетонурії (ФКУ) стало зразком для лікування багатьох метаболічних хвороб, результати яких можуть покращуватися за рахунок запобігання накопиченню субстрату ферменту та його похідних.
Скринінг новонароджених на фенілкетонурію (ФКУ)
Широко використовується популяційний скринінгновонароджених на фенілкетонурію (ФКУ). Фенілкетонурія (ФКУ) – зразок генетичних хвороб, для яких виправданий масовий неонатальний скринінг; Захворювання порівняно часто зустрічається у ряді популяцій (до 1 на 2900 живих новонароджених). Лікування, розпочате на початку життя, дуже ефективне; без лікування неминуче розвивається важка розумова відсталість. Скринінг-тести виконують за кілька днів після народження.
Краплинку крові, отриману при проколі п'яти, наносять на паперовий фільтр, висушують і відправляють до централізованої лабораторії для оцінки рівня фенілаланіну в крові та співвідношення фенілаланін/тирозин. У минулому зразки збирали перед випискою дитину з пологового будинку. Тенденція до ранньої виписки матері та новонародженого після пологів змінила цю практику. Тест переважно не робити до віку 24 години, оскільки рівень фенілаланіну при фенілкетонурії (ФКУ) підвищується тільки після народження. Позитивні результати тесту повинні бути швидко підтверджені, оскільки затримка початку лікування понад 4 тижні після пологів не дозволяє уникнути впливу на інтелектуальний стан пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ).
Різні форми фенілкетонурії та гіперфенілаланінемія
Оскільки (ФКУ) пов'язана з вираженою недостатністю активності фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (менше 1% порівняно з контролем), мутантна ФАГ, що має залишкову активність, викликає менш тяжкі фенотипові прояви, так звану гіперфенілаланінемію та атипову фенілкетонурію (ФКУ).
Гіперфенілаланінемія, відмінну від фенілкетонурії (ФКУ), діагностують, якщо концентрація фенілаланіну в плазмі нижче 1 ммоль/л на тлі нормальної дієти Цей ступінь гіперфенілаланінемії тільки в 10 разів вищий за норму і значно нижчий, ніж концентрації, що виявляються при класичній фенілкетонурії (ФКУ) (>1 ммоль/л). Помірне збільшення фенілаланіну при гіперфенілаланінемії не здатне пошкоджувати функції мозку і може навіть бути сприятливим, якщо збільшення невелике (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Атипова(ФКУ) – категорія, що включає пацієнтів з проміжним рівнем фенілаланіну між класичною ФКУ та гіперфенілаланінемією; такі пацієнти вимагають деякого обмеження фенілаланіну в дієті, але меншого, ніж для пацієнтів із класичною фенілкетонурією (ФКУ). Комплекс цих трьох клінічних фенотипів з мутаціями в гені ФАГ - приклад клінічної гетерогенності.
Гіперфенілаланінемії: алельна та локусна гетерогенність при фенілкетонурії (ФКУ)
Молекулярні дефектиу гені фенілаланінгідроксилази. У пацієнтів з гіперфенілаланінемією, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ), атипову фенілкетонурію (ФКУ) та доброякісні гіперфенілаланінемії, виявлено разючий ступінь алельної гетерогенності в локусі фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (більше 400).
Переважна більшість алелей фенілаланінгідроксилази(ФАГ) - досить рідкісні мутації, що порушують ферментні властивості фенілаланінгідроксилази (ФАГ) і призводять до гіперфенілаланінемії, хоча також виявлені і доброякісні поліморфізми або менш часті доброякісні варіанти.
У популяціях європейського походженняблизько двох третин відомих мутантних хромосом представлені шістьма мутаціями. Шість інших мутацій відповідальні за трохи більше 80% мутацій фенілаланінгідроксилази (ФАГ) в азіатських популяціях. Інші патогенні мутації зустрічаються рідше. Щоб зробити цю інформацію широкодоступною, міжнародним консорціумом розроблено базу даних мутацій у гені фенілаланінгідроксилази (ФАГ).
У всіх популяціяхіснує виражена генетична гетерогенність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Завдяки високому ступеню алельної гетерогенності в локусі, більшість пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ) у багатьох популяціях - компаундні гетерозиготи (тобто у них присутні два різні патогенні алелі), що повністю відповідає спостеріганій ферментативної та фенотипічної гетерогенності при порушеннях фенілану.
Спочатку здавалося, що знання генотипу фенілаланінгідроксилази(ФАГ) надійно передбачає деталі фенотипу; це очікування виправдалося в повному обсязі, хоча виявлено певна кореляція між генотипом ФАГ і біохімічним фенотипом.
Загалом мутації, які повністю пригнічують або різко знижують активність фенілаланінгідроксилази(ФАГ), що викликають класичну фенілкетонурію (ФКУ), тоді як мутації, що призводять до досить великої залишкової активності ферменту, пов'язані з легкими фенотипами.
Проте деякі мутації фенілаланінгідроксилази(ФАГ) у гомозиготних пацієнтів визначають весь спектр фенотипів, від класичної фенілкетонурії (ФКУ) до доброякісної гіперфенілаланінемії.
Таким чином, стало очевидно, що у формуванні фенотипу, що спостерігається при специфічному генотипі, беруть участь інші невідомі біологічні фактори, безсумнівно, включаючи гени модифікатори. Це спостереження, визнане в даний час загальною характеристикою безлічі моногенних хвороб, вказує на те, що навіть моногенні хвороби, подібні до фенілкетонурії (ФКУ), - генетично не прості захворювання.
Дефекти в метаболізмі тетрагідробіоптерину при фенілкетонурії (ФКУ)
Спочатку вважали, що всі діти зі спадковою гіперфенілаланінеміямають первинну недостатність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Зараз ясно, що приблизно у 1-3% пацієнтів ген ФАГ нормальний, а їхня гіперфенілаланінемія - результат генетичного дефекту в одному з кількох інших генів, задіяних у синтезі або регенерації кофактора ФАГ, ВН4. Асоціація одного фенотипу, наприклад гіперфенілаланінемії, з мутаціями у різних генах – приклад локусної гетерогенності.
Як показують мутації в генах, що кодують білок фенілаланінгідроксилази(ФАГ) та метаболізм його кофактора біоптерину, білки, закодовані генами, що демонструють локусну гетерогенність, зазвичай входять в один ланцюжок біохімічних реакцій. Пацієнти з недостатністю ВН4 спочатку були виявлені через те, що незважаючи на успішну підтримку в дієті низької концентрації фенілаланіну, у них рано розвивалися глибокі неврологічні проблеми.
Погані результати частково пояснюються необхідністю кофактора ВН4для активності двох інших ферментів, тирозингідроксилази та триптофангідроксилази. Обидві ці гідроксилази є критичними для синтезу моноамінових нейротрансмітерів, таких як дегідроксифенілаланін, норепінефрин, епінефрин та серотонін. Пацієнти з недостатністю ВН4 мають порушення або його біосинтезі з ГТФ, або в регенерації ВН4. Подібно до класичної фенілкетонурії (ФКУ), порушення успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
Дуже важливо відрізняти пацієнтів з дефектами в метаболізмі ВН4 від хворих з мутаціями фенілаланінгідроксилази(ФАГ), оскільки їх лікування помітно відрізняється. По-перше, так як білкова структура фенілаланінгідроксилази (ФАГ) у хворих з порушеннями ВН4 нормальна, її активність може відновлюватися, якщо цим пацієнтам давати великі дози ВН4, що призводить до зниження рівня фенілаланіну плазми. Отже, ступінь обмеження фенілаланіну в дієті пацієнтів з дефектами в метаболізмі ВН4 може бути значно зменшеним, а деякі пацієнти можуть перейти на нормальну дієту (тобто без обмеження фенілаланіну).
По-друге, необхідно також постаратися нормалізуватирівень нейротрансмітерів у мозку цих пацієнтів, призначаючи продукти тирозингідроксилази та триптофангідроксилази: L-dopa та 5-гідрокситриптофан відповідно. З цих міркувань всім новонародженим із гіперфенілаланінемією показано обстеження для визначення аномалій у метаболізмі ВН4.
Реакція на тетрагідробіоптерин при мутаціях у гені ФАГ при фенілкетонурії (ФКУ)
Більшість пацієнтів з мутаціями в гені фенілаланінгідроксилази(ФАГ), а не в метаболізмі ВН4, відмічено чітке зменшення рівня фенілаланіну крові на тлі перорального прийому великих доз кофактору фенілаланінгідроксилази (ФАГ) ВН4. Краще відповідають на таке лікування пацієнти із значною залишковою активністю фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (тобто пацієнти з атиповою фенілкетонурією (ФКУ) та гіперфенілаланінемією), але також піддається лікуванню невелика кількість пацієнтів навіть із класичною фенілкетонурією (ФКУ). У той же час наявність залишкової активності ФАГ не дає гарантії впливу на рівень фенілаланіну плазми у разі призначення ВН4.
Найбільш ймовірно, що ступінь у відповідь реакціїна ВН4 залежить від специфічних властивостей кожного мутантного білка фенілаланінгідроксилази (ФАГ), що відбивають лежачу в основі мутацій ФАГ алельну гетерогенність. Показано, що введення в дієту ВН4 має лікувальний ефект через кілька механізмів, викликаних підвищенням кількості нормального кофактора, що входить у контакт з мутантним.
Ці механізми включають стабілізацію мутантного ферменту, захист ферменту від розкладання клітиною, збільшення надходження кофактора до ферменту, що має низьку спорідненість з ВН4, та інші корисні ефекти у кінетичних та каталітичних властивостях ферменту. Забезпечення підвищеної кількості кофактора – загальна стратегія, що застосовується у лікуванні багатьох вроджених помилок метаболізму.
Ряд генних мутацій, у яких змінено структура лише одного гена, призводить до розвитку розумової відсталості. За деякими оцінками, у 7-10% хворих на олігофренію вона викликана мутаціями саме такого роду.
Сукупність біохімічних реакцій, які у організмі, називають метаболізмом. Багато генів кодують білки, що беруть участь як ферменти в тих чи інших метаболічних реакціях. Мутація в такому гені може призвести до того, що організм вироблятиме менш активний або зовсім неактивний фермент, а іноді і до припинення синтезу ферменту. При цьому реакція, яка в нормі каталі-шрусмає цим ферментом, або сповільнюється, або взагалі не відбувається, що і зумовлює відповідне спадкове порушення - одне з так званих уроджених порушень метаболізму. До найпоширеніших генних спадкових захворювань відносяться фенілкетону-рія, серповидноклітинна анемія, хвороба Тея-Сакса, гемофі-ВІЯ, цукровий діабет. Ступінь їх впливу на фенотип залежить від того, наскільки важливим є зачеплений фермент для організму. Вище ми бачили, що хвороба Тея Сакса і кістозний фіброз призводять до смерті. Деякі інші генетичні аномалії викликають в організмі різні серйозні порушення, проте є летальними.
Фенілкетонурія та альбінізм зачіпають один і той же метаболічний шлях.
Фенілкетонурія – захворювання, при якому в результаті мутації порушена структура ферменту, що бере участь у метаболізмі амінокислоти фенілаланіну (фенілалу-нінгідроксилазу). Цей фермент необхідний для перетворення фенілаланіну на тирозин. Такі захворювання отримали назви ензимопатій, тобто. спричинених дефектом ферментів (ензимів). При цьому захворюванні в крові накопичуються фе-нілаланін і продукти його неправильного обміну (фенілоцтова кислота), що призводить до пошкодження нервової системи, що розвивається. В основному це руйнування мієліну та дегенерація нервової системи губчастого типу. Виникають розумова відсталість, мікроцефалія, психози, тремор, судомна активність, спастичність.
Фенілкетонурією страждають індивідууми, гомозиготні за рецесивним геном, що позбавляє їх здатності синтезувати один з ферментів, необхідних для перетворення амінокислоти фенілаланіну в іншу амінокислоту - тирозин. Замість перетворюватися на тирозин, фенілаланін перетворюється на фенілпіровіноградну кислоту, яка в токсичних кількостях накопичується в крові, вражає головний мозок і (якщо вчасно не вдатися до лікування) викликає розумову відсталість. Сеча хворих також містить фенілпіровиноградну кислоту, що надає їй характерного запаху. В даний час фенілкетонурію лікують за допомогою спеціальної дієти. Для цього в перші роки життя дитини з її раціону майже повністю виключається фенілаланін. По завершенні розвитку головного мозку хворого з фенілкетонурією переводять на нормальний раціон, проте жінці з таким генетичним порушенням слід під час вагітності дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну, щоб запобігти аномальному розвитку головного мозку плода. США у багатьох штатах всі новонароджені обов'язково піддаються спеціальним тестам на фенилкетонуриb і деякі інші вроджені порушення метаболізму.
У індивідуумів, гомозиготних за геном альбінізму, відсутній фермент, що в нормі каталізує перетворення тирозину на меланін, тобто. пігмент, від якого залежить коричневий або чорний колір очей, волосся та шкіри. У альбіносів біле волосся і дуже світлі шкіра та очі. Звичайно, може виникнути питання, чи не є хворі з фенілкетонурією теж альбіносами, оскільки в їхньому організмі не утворюється тирозин, з якого, зрештою, і виходить меланін. Однак такі хворі не альбіноси, тому що тирозин не тільки утворюється в самому організмі з фенілаланіну, а й надходить до організму з їжею. Щоправда, хворі з фенілкетонурією зазвичай бувають світлоокими, світлошкірими та світловолосими. Можуть, звичайно, і серед них зустрітися альбіноси, але лише в тому випадку, якщо цей індивід гомозиготний по обох рецесивних генах.
Спадкування фенілкетонурії (ФКУ) пояснює закон розщеплення. Ця мутація - рецесивна, тобто. може чинити опір у фенотипі тільки в гомозиготному стані. Найвищі значення захворюваності на фенілкетонурію відзначені в Ірландії (16,4 випадки на 100 тис. новонароджених); для порівняння: у США – 5 випадків на 100 тис. новонароджених.
Ген ФКУ та його структурні варіанти, що зустрічаються у різних популяціях, добре вивчені. Знання, які є в нашому розпорядженні, дозволяють проводити своєчасну пре-патальную діагностику з тим, щоб визначити, чи успадкував ні зародок, що розвивається, дві копії алеля ФКУ від обох батьків (факт такого успадкування різко підвищує ймовірність захворювання). У деяких країнах, наприклад в Італії, де частота народження ФКУ досить висока, така діагностика проводиться в обов'язковому порядку для кожної вагітної жінки.
ФКУ найчастіше зустрічається серед тих, хто одружується з кровними родичами. Незважаючи на те, що зустрічність ФКУ порівняно низька, приблизно 1 людина з 50 є носієм алелю ФКУ. Імовірність того, що один носій алелю ФКУ одружиться з іншим носієм такого алелю, становить приблизно 2%. Однак при укладенні шлюбу між кровними родичами (тобто якщо подружжя належать до одного родоводу, в якому аллель ФКУ передається у спадок) ймовірність того, що подружжя виявиться носіями алелю ФКУ і одночасно передадуть два алелі майбутній дитині, стане значно вищою за 2 %.
У разі фенілкетонурії ми маємо яскравий приклад того, як можна запобігти розвитку захворювання, що має генетичну природу, за допомогою підбору середовищних впливів. В даний час фенілкетонурія легко виявляється при звичайних обстеженнях новонароджених у 2-3-денному віці (у нормі концентрація фенілаланіну в плазмі не повинна перевищувати 4 мг/дл). Хворі переводяться на дієту з низьким вмістом фенілаланіну, що допомагає уникнути ушкодження нервової системи при розвитку. При цьому тирозин стає незамінною амінокислотою та необхідно забезпечити його наявність у дієті. Найбільш критичним періодом є ранні етапи онтогенезу, тому в дорослому віці багато хто вже не дотримується дієтичних обмежень, хоча це бажано. Жінки з фенілкетонурією незалежно від їхнього власного стану повинні дотримуватись спеціальної дієти під час вагітності, в іншому випадку високий рівень фенілаланіну в їх крові надаватиме пошкоджуючу дію на плід, що розвивається.
Фенілкетонурія є гарним прикладом взаємодії «генотип-середовище». Суть цього захворювання полягає у різній чутливості особин з різним генотипом до впливів середовища. Одне й те саме середовище (у разі середовище - це характер харчування) в одних генотипів викликає тяжку хворобу (фенілкетонурію), а в інших генотипів немає ніяких патологічних змін. В інших умовах середовища (при дотриманні спеціальної дієти) різницю між генотипами за цією ознакою (фенілкетонурія) зникають.
