Grafiku i origjinës tregon trashëgiminë e fenilketonurisë. Sëmundjet trashëgimore gjenetike

Ligji i ndarjes shpjegon edhe trashëgiminë e fenilketonurisë (PKU), një sëmundje që zhvillohet si rezultat i një tepricë të aminoacidit të rëndësishëm fenilalanine (Phe) në trupin e njeriut. Teprica e fenilalaninës çon në zhvillimin e prapambetjes mendore. Incidenca e PKU është relativisht e ulët (afërsisht 1 në 10,000 lindje), megjithatë, rreth 1% e individëve me prapambetje mendore vuajnë nga PKU, duke përbërë kështu një grup relativisht të madh pacientësh, prapambetja mendore e të cilëve shpjegohet me një mekanizëm gjenetik homogjen.

Ashtu si në rastin e CG, studiuesit studiuan incidencën e PKU në familjet e probandëve. Rezultoi se pacientët që vuajnë nga PKU zakonisht kanë prindër të shëndetshëm. Përveç kësaj, është vërejtur se FKU është më e zakonshme në familjet ku prindërit janë të afërm gjaku. Një shembull i një familjeje të një probandi që vuan nga PKU është paraqitur në Fig. 2.3: një fëmijë i sëmurë ka lindur nga prindër fenotipisht të shëndetshëm, të cilët janë të afërm gjaku (kushërinj), por motra e babait të fëmijës vuan nga PKU.

Oriz. 2.3. Një shembull i një prejardhjeje të një familjeje në të cilën PKU është e trashëguar (tezja e probandit vuan nga kjo sëmundje).

Një vijë e dyfishtë midis bashkëshortëve tregon një martesë të afërm.

Simbolet e mbetura janë të njëjta si në Fig. 2.1.

PKU transmetohet nga një mënyrë recesive e trashëgimisë, d.m.th. Gjenotipi i pacientit përmban dy alele PKU të marra nga të dy prindërit. Pasardhësit që kanë vetëm një alele të tillë nuk vuajnë nga sëmundja, por janë bartës të alelës PKU” mund t’ua kalojnë fëmijëve të tyre. Në Fig. Figura 2.4 tregon mënyrat e trashëgimisë së aleleve PKU nga dy prindër fenotipisht normalë. Çdo prind ka një alele PKU dhe një alele normale. Probabiliteti që çdo fëmijë të trashëgojë alelin PKU nga secili prind është 50%. Probabiliteti që një fëmijë të trashëgojë alelet PKU nga të dy prindërit në të njëjtën kohë është 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; probabilitetet shumëzohen sepse ngjarjet e trashëgimit të aleleve nga secili prind janë të pavarura nga njëri-tjetri).

Gjeni PKU dhe variantet strukturore të tij, të gjetura në popullata të ndryshme, janë studiuar mirë. Njohuritë që disponojmë na lejojnë të kryejmë diagnozën para lindjes në kohë për të përcaktuar nëse fetusi në zhvillim ka trashëguar dy kopje të alelit PKU nga të dy prindërit (fakti i një trashëgimie të tillë rrit ndjeshëm gjasat e sëmundjes). Në disa vende, për shembull në Itali, ku incidenca e PKU është mjaft e lartë, një diagnozë e tillë është e detyrueshme për çdo grua shtatzënë.

Oriz. 2.4. Skema e kryqëzimit: mekanizmi alelik i trashëgimisë së PKU.

0 alele dominante ("e shendetshme"); [f] alele recesive që shkakton zhvillimin e sëmundjes. FF, FF janë fëmijë fenotipisht normalë (75% e tyre): vetëm 25% kanë një gjenotip normal (FF); 50% të tjerë janë fenotipisht të shëndetshëm, por janë bartës të alelit PKU (Pf). 25% e mbetur e pasardhësve janë të sëmurë ([f][f])

Siç u përmend, PKU është më e zakonshme tek ata që martohen me të afërm të gjakut. Megjithëse incidenca e PKU është relativisht e ulët, afërsisht 1 në 50 njerëz janë bartës të alelit PKU. Probabiliteti që një bartës i alelit PKU të martohet me një bartës tjetër të një alele të tillë është afërsisht 2\%. Megjithatë, kur martohen ndërmjet të afërmve të gjakut (d.m.th., nëse bashkëshortët i përkasin të njëjtës prejardhje në të cilën është trashëguar aleli PKU), gjasat që të dy bashkëshortët të jenë bartës të alelit PKU dhe njëkohësisht të kalojnë dy alele tek fëmija i palindur. bëhen dukshëm më të larta 2\ %.

Ligji i ndarjes shpjegon edhe trashëgiminë e fenilketonurisë

(PKU) - një sëmundje që zhvillohet si rezultat i një tepricë të një të rëndësishme

aminoacide - fenilalaninë (Phe) në trupin e njeriut. Teprica

fenilalanina çon në zhvillimin e prapambetjes mendore. Frekuenca

Incidenca e PKU është relativisht e ulët (afërsisht 1 në 10,000 të reja

lindur), megjithatë, rreth 1% e individëve me prapambetje mendore

mov vuajnë nga PKU, duke përbërë kështu një relativisht më shumë

grupi më i madh i pacientëve të cilëve shpjegohet prapambetja mendore

mekanizmi gjenetik homogjen.

Ashtu si në rastin e CG, studiuesit studiuan shpeshtësinë e shfaqjes

PKU në familjet e probandëve. Ka rezultuar se pacientët me PKU

zakonisht kanë prindër të shëndetshëm. Përveç kësaj, u vu re se

PKU është më e zakonshme në familjet në të cilat prindërit janë gjak

të afërm të tjerë. Shembull i një familje të një probandi që vuan nga PKU

oriz. 2.3: i sëmurë

fenotipike

shëndetshëm

prindërit -

të afërmit

vuan

të transmetuara

trashëgimia,

i sëmurë

përmban

marrë

prindërit.

Oriz. 2.3. Një shembull i një prejardhjeje familjare, në

vuajnë

të transmetuara

sëmundje,

janë

trashëgimia (vuan halla e probandit

mbajtësit e aleleve PKU dhe mund

kjo sëmundje).

dorëzojë

Një vijë e dyfishtë midis bashkëshortëve do të thotë

oriz. 2.4 treguar

farefisnore

Pushoni

formimi i aleleve PKU nga dy

emërtimet janë të njëjta si në Fig. 2.1.

në mënyrë fenotipike

normale

prindërit.

leu ka një alele PKU dhe një alele normale. Probabiliteti

se çdo fëmijë mund të trashëgojë alelin PKU nga çdo

e prindërve është 50%. Probabiliteti që fëmija është

ndjek alelën PKU nga të dy prindërit në të njëjtën kohë, është 25%

(0,5 x 0,5 = 0,25; probabilitetet shumëzohen ndërsa ngjarjet trashëgohen

alelet nga secili prind janë të pavarura nga njëri-tjetri).

Gjeni PKU dhe variantet strukturore të tij gjenden në të ndryshme

popullatat janë studiuar mirë. Njohuritë në dispozicionin tonë janë

Oriz. 2.4. Skema e kryqëzimit: mekanizmi alelik i trashëgimisë së PKU.

F - aleli dominues ("i shëndetshëm"); [f] - shkaktar i aleleve recesive

zhvillimin e sëmundjes. FF, FF - fëmijë fenotipisht normalë (75% e tyre); vetëm

rreth 25% kanë një gjenotip normal (FF); 50% të tjerë janë fenotipisht të shëndetshëm,

por janë bartës të alelit PKU (FF). Pjesa e mbetur prej 25% e pasardhësve janë të sëmurë

([f][f]).

martesa, mundësojnë diagnozën në kohë prenatale

tika për të përcaktuar nëse embrioni në zhvillim ka trashëguar

merrni frymë dy kopje të alelit PKU nga të dy prindërit (fakti i një trashëgimie të tillë

vaniya rrit ndjeshëm gjasat e sëmundjes). Në disa vende,

për shembull në Itali, ku incidenca e PKU është mjaft e lartë

lëng, diagnostifikime të tilla kryhen pa dështuar për secilën

qumësht një grua shtatzënë.

Siç u përmend tashmë, PKU është më e zakonshme në mesin e atyre që hyjnë

martohet me të afërm të gjakut. Pavarësisht se takimi

Incidenca e PKU është relativisht e ulët, afërsisht 1 në 50 persona është

bartës i alelit PKU. Probabiliteti që një bartës i alelit

PKU do të martohet me një tjetër bartës të një alele të tillë, është

afërsisht 2%. Megjithatë, kur martohen ndërmjet të afërmve

të afërmit (d.m.th. nëse bashkëshortët i përkasin të njëjtës prejardhje, në

cila alele PKU trashëgohet) probabiliteti që

të dy bashkëshortët do të jenë bartës të alelit PKU dhe në të njëjtën kohë të transferuar

do t'i japë dy alele fëmijës së palindur, do të bëhet dukshëm më i lartë se 2%.

Metoda gjenealogjike e studimit të trashëgimisë është një nga metodat më të vjetra dhe më të përdorura të gjenetikës. Thelbi i metodës është përpilimi i origjinës që lejojnë dikë të gjurmojë karakteristikat e trashëgimisë së tipareve. Metoda është e zbatueshme nëse njihen të afërmit e drejtpërdrejtë të pronarit të tiparit të studiuar në linjat e nënës dhe atërores në një numër brezash.

Përmbajtja 1. 2. 3. 4. 5. Simbolet Rregullat për hartimin e një pedigree Fazat e zgjidhjes së problemeve Llojet e trashëgimisë së karakteristikave Zgjidhja e problemeve

Rregullat për përpilimin e origjinës Personi nga i cili ata fillojnë të përpilojnë një origjinë quhet proband. Vëllezërit dhe motrat e probandit quhen sibs. 1. Prejardhja është përshkruar në mënyrë që çdo brez të jetë në vijën e vet horizontale. Brezat numërohen me numra romakë dhe anëtarët e pemës familjare numërohen me numra arabë. 2. Hartimi i një prejardhjeje fillon nga probandi (në varësi të gjinisë - një katror ose rreth, i treguar me një shigjetë) në mënyrë që prej tij të jetë e mundur të vizatoni një origjinë si poshtë ashtu edhe lart. 3. Pranë probandit, vendosni simbolet e vëllezërve dhe motrave të tij sipas radhës së lindjes (nga e majta në të djathtë), duke i lidhur me një rrotullues grafik.

4. Mbi vijën proband, tregoni prindërit, duke i lidhur ata me njëri-tjetrin me një vijë martese. 5. Në vijën e prindërve, vizatoni simbolet e të afërmve më të afërt dhe bashkëshortëve të tyre, duke lidhur në përputhje me rrethanat shkallët e tyre të marrëdhënies. 6. Në vijën e probandit, tregoni kushërinjtë e tij, etj., vëllezërit dhe motrat, duke i lidhur ata në përputhje me linjën e prindërve. 7. Mbi vijën e prindërve, vizatoni vijën e gjyshërve. 8. Nëse probandi ka fëmijë ose nipa, vendosini në një vijë poshtë vijës së probandit.

9. Pas paraqitjes së prejardhjes (ose njëkohësisht me të), tregoni në mënyrë të përshtatshme pronarët ose bartësit heterozigotë të tiparit (më shpesh, bartësit heterozigotë përcaktohen pas përpilimit dhe analizës së origjinës). 10. Tregoni (nëse është e mundur) gjenotipet e të gjithë anëtarëve të prejardhjes. 11. Nëse në familje ka disa sëmundje trashëgimore që nuk kanë lidhje me njëra-tjetrën, krijoni një pedigre për secilën sëmundje veç e veç.

Fazat e zgjidhjes së problemit 1. Përcaktoni llojin e trashëgimisë së tiparit - dominante ose recesive. Për ta bërë këtë, zbuloni: 1) nëse tipari që studiohet është i zakonshëm (në të gjitha brezat apo jo); 2) sa anëtarë të prejardhjes kanë tiparin; 3) nëse ka raste të lindjes së fëmijëve me këtë tipar, nëse prindërit nuk e shfaqin këtë tipar; 4) nëse ka raste të lindjes së fëmijëve pa tiparin e studiuar, nëse të dy prindërit e kanë atë; 5) cila pjesë e pasardhësve mbart tiparin në familje nëse pronari i tij është njëri nga prindërit.

Fazat e zgjidhjes së problemit 2. Përcaktoni nëse tipari është i trashëguar në një mënyrë të lidhur me seksin. Për ta bërë këtë, zbuloni: 1) sa shpesh shfaqet simptoma te njerëzit e të dy gjinive; nëse është e rrallë, atëherë cila gjini e mbart më shpesh; 2) personat e së cilës gjini e trashëgojnë tiparin nga babai dhe nëna që mbartin tiparin.

Fazat e zgjidhjes së problemit 3. Bazuar në rezultatet e analizës, përpiquni të përcaktoni gjenotipet e të gjithë anëtarëve të pedigresë. Për të përcaktuar gjenotipet, para së gjithash, zbuloni formulën për ndarjen e pasardhësve në një brez.

Llojet e trashëgimisë së një tipari. 1. Trashëgimia dominante autosomale: 1) tipari shfaqet shpesh në origjinë, pothuajse në të gjitha brezat, njëlloj shpesh si tek djemtë ashtu edhe tek vajzat; 2) nëse njëri nga prindërit është bartës i një tipari, atëherë kjo veçori do të shfaqet ose në të gjithë pasardhësit ose në gjysmë.

Glaukoma është një sëmundje e syrit e karakterizuar nga presioni i rritur intraokular dhe zvogëlimi i mprehtësisë së shikimit. Faktorët e rrezikut për zhvillimin e glaukomës janë: trashëgimia, diabeti mellitus, ateroskleroza, traumat e syrit, sëmundjet inflamatore dhe degjenerative të syrit. Me presion intraokular vazhdimisht të ngritur, gradualisht zhvillohet atrofia e nervit optik dhe personi humbet shikimin. Brakidaktilia (brachydactylia; brachy- + greqisht daktylos gisht; sinonim me gisht të shkurtër) është një anomali zhvillimore: shkurtim i gishtave të duarve ose të këmbëve. te trasheguara ne menyre autosomale dominante.

Llojet e trashëgimisë së një tipari. 2. Trashëgimia autosomale recesive: 1) tipari është i rrallë, jo në të gjitha brezat, njëlloj i zakonshëm si tek djemtë ashtu edhe tek vajzat; 2) tipari mund të shfaqet tek fëmijët, edhe nëse prindërit nuk e kanë këtë tipar; 3) nëse njëri nga prindërit është bartës i tiparit, atëherë ai nuk do të shfaqet tek fëmijët ose do të shfaqet në gjysmën e pasardhësve.

Çfarë është fenilketonuria? Fenilketonuria (PKU) është një çrregullim i trashëguar që rrit sasinë e aminoacidit fenilalaninë në gjak në nivele të dëmshme. (Aminoacidet janë blloqet ndërtuese të proteinave). Nëse PKU nuk trajtohet, fenilalanina e tepërt mund të shkaktojë prapambetje mendore dhe probleme të tjera serioze shëndetësore. Si e trashëgojnë njerëzit PKU? PKU trashëgohet në një mënyrë autosomale recesive, që do të thotë se dy kopje të gjenit duhet të ndryshohen që një person të preket nga sëmundja. Më shpesh, prindërit e një fëmije me një çrregullim autosomik recesiv nuk preken, por janë bartës të një kopje të gjenit të ndryshuar.

Llojet e trashëgimisë së një tipari. 3. Trashëgimia e lidhur me seksin: 1) X - trashëgimia dominante: ü tipari është më i zakonshëm tek femrat; ü nëse nëna është e sëmurë dhe babai është i shëndetshëm, atëherë kjo veçori transmetohet tek pasardhësit pa marrë parasysh gjininë; mund të shfaqet si tek vajzat ashtu edhe tek djemtë; ü nëse nëna është e shëndetshme dhe babai i sëmurë, atëherë të gjitha vajzat do ta shfaqin këtë simptomë, por djemtë jo.

3. Trashëgimia e lidhur me seksin: 2) X - trashëgimi recesive: tipari gjendet më shpesh tek meshkujt; Më shpesh simptoma manifestohet pas një brezi; Nëse të dy prindërit janë të shëndetshëm, por nëna është heterozigote, atëherë tipari shfaqet shpesh në 50% të djemve; Nëse babai është i sëmurë dhe nëna heterozigote, atëherë këtë tipar mund ta kenë edhe femrat.

3. Trashëgimia e lidhur me seksin: 3) Trashëgimia e lidhur me Y: ütrait shfaqet vetëm tek meshkujt; Nëse babai mbart një tipar, atëherë, si rregull, të gjithë djemtë e kanë edhe këtë tipar.

Një shembull i zgjidhjes së problemit Probandi është një grua me dorën e djathtë. Dy motrat e saj janë djathtas, dy vëllezërit e saj janë mëngjarash. Nëna është me dorën e djathtë. Ajo ka dy vëllezër dhe një motër, të gjithë djathtas. Gjyshja dhe gjyshi janë me dorën e djathtë. Babai i probandit është mëngjarash, motra dhe vëllai i tij janë mëngjarash, dy vëllezërit dhe motra e tjera janë djathtas. Zgjidhje: 1. Vizatoni simbolin e probandit. Ne tregojmë praninë e shenjës në proband.

2. Vendosim simbolet e vëllezërve të saj pranë simbolit proband. Ne i lidhim ato me një rrotullues grafik.

7. Përcaktoni gjenotipet e anëtarëve të origjinës. Shenja e të djathtës shfaqet në çdo brez si tek femrat ashtu edhe tek meshkujt. Kjo tregon një tip autosomik dominant të trashëgimisë së tiparit. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A-aa

Detyra 2. Bazuar në origjinën e treguar në figurë, përcaktoni natyrën e manifestimit të tiparit të treguar me ngjyrën e zezë (dominuese, recesive, e lidhur me seksin ose jo). Përcaktoni gjenotipin e prindërve dhe fëmijëve në gjeneratën e parë.

Skema për zgjidhjen e problemit: 1) Tipari recesiv nuk është i lidhur me seksin; 2) Gjenotipet e prindërve: nëna - aa, babai - AA ose Aa 3) Gjenotipet e fëmijëve: djali dhe vajza heterozigot - Aa.

Detyra 3 Duke përdorur origjinën e treguar në diagram, përcaktoni llojin dhe natyrën e manifestimit të tiparit të theksuar me të zezë (dominuese, recesive, e lidhur me seksin ose jo). Përcaktoni gjenotipet e fëmijëve në gjeneratën e parë.

Skema për zgjidhjen e problemit: 1) Tipari është recesiv, i lidhur me kromozomin X; 2) Gjenotipet e prindërve: nëna – XHA, babai – XAU; 3) Gjenotipet e fëmijëve në F 1: djali - Ha. Uh, vajza - HAHA vajza - HAHA

Detyra 4 Duke përdorur origjinën e personit të treguar në figurë, përcaktoni natyrën e trashëgimisë së tiparit të "syve të vegjël", të theksuar me të zezë (dominuese ose recesive, të lidhura me seksin ose jo). Përcaktoni gjenotipet e prindërve dhe pasardhësve F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Skema për zgjidhjen e problemit: 1) Tipari është recesiv, jo i lidhur me seksin; 2) Gjenotipet e prindërve: nëna – Aa, babai – Aa; 3) Gjenotipet e pasardhësve në F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA ose Aa; 4 – aa.

Kodifikuesi i elementeve të përmbajtjes në biologji 3. 4 Gjenetika, detyrat e saj. Trashëgimia dhe ndryshueshmëria janë veti të organizmave. Metodat e gjenetikës. Konceptet dhe simbolika themelore gjenetike. Teoria kromozomale e trashëgimisë. Idetë moderne rreth gjenit dhe gjenomit. 3. 5 Modelet e trashëgimisë, baza citologjike e tyre. Modelet e trashëgimisë të përcaktuara nga G. Mendel, baza citologjike e tyre (kryqëzimi mono- dhe dihibrid). Ligjet e Morganit: trashëgimi e lidhur e tipareve, prishje e lidhjes së gjeneve. Gjenetika e seksit. Trashëgimia e tipareve të lidhura me seksin. Ndërveprimi i gjeneve. Gjenotipi si sistem integral. Gjenetika e njeriut. Metodat për studimin e gjenetikës njerëzore. Zgjidhja e problemeve gjenetike. Hartimi i skemave të kryqëzimit.

SPECIFIKIMI i punimit të provimit në biologji A 7. Gjenetika, detyrat e saj, konceptet bazë gjenetike. A 8. Modelet e trashëgimisë. Gjenetika e njeriut. A 9. Modelet e ndryshueshmërisë. A 30. Modelet gjenetike. Ndikimi i mutagjenëve në aparatin gjenetik të qelizave dhe organizmave. C 6. Zgjidhja e problemeve në gjenetikë për të zbatuar njohuritë në një situatë të re.

Pjesa A 1. Gjenetika ka një rëndësi të madhe për mjekësinë, pasi ajo 1) lufton epidemitë 2) krijon ilaçe për trajtimin e pacientëve 3) përcakton shkaqet e sëmundjeve trashëgimore 4) mbron mjedisin nga ndotja nga mutagjenët

2. Metoda e përdorur për studimin e natyrës së manifestimit të karakteristikave te motrat ose vëllezërit që u zhvilluan nga një vezë e fekonduar quhet 1. 2. 3. 4. Binjak Citogjenetik Gjenealogjik Hibridologjik.

3. Metoda gjenealogjike përdoret për 1) Marrjen e mutacioneve gjenetike dhe gjenomike 2) Studimin e ndikimit të edukimit në ontogjenezën e njeriut 3) Hulumtimin e sëmundjeve trashëgimore të njeriut 4) Studimin e fazave të evolucionit të botës organike

4. Cili është funksioni i konsultave gjenetike mjekësore për çiftet prindërore? 1. Identifikon predispozicionin e prindërve ndaj sëmundjeve infektive 2. Përcakton mundësinë e të paturit binjakë 3. Përcakton mundësinë e sëmundjeve trashëgimore tek fëmijët 4. Identifikon predispozicionin e prindërve për çrregullime metabolike

Përcaktoni gjenotipin sipas fenotipit Ngjyra e syve tek një person përcaktohet nga një gjen autosomik; verbëria e ngjyrave është një gjen recesiv i lidhur me seksin. Përcaktoni gjenotipin e një gruaje me sy kafe me vizion normal të ngjyrave, babai i së cilës është i verbër ndaj ngjyrave (sytë kafe mbizotëron sytë blu) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Pjesa C Zgjidhja e problemeve gjenetike mbi zbatimin e njohurive në një situatë të re: kryqëzim dihibrid, trashëgimi e tipareve të lidhura me seksin, trashëgimi e lidhur e tipareve (me kryqëzim, pa kryqëzim), përcaktimi i grupeve të gjakut, analiza e origjinës.

Pjesa C Tek njerëzit, trashëgimia e albinizmit nuk është e lidhur me seksin (A - prania e melaninës në qelizat e lëkurës dhe - mungesa e melaninës në qelizat e lëkurës - albinizmi), dhe hemofilia është e lidhur me seksin (XH - koagulimi normal i gjakut , Xh - hemofili). Përcaktoni gjenotipet e prindërve, si dhe gjenotipet e mundshme, gjinia dhe fenotipet e fëmijëve nga martesa e një gruaje dihomozigote, normale për të dy alelet dhe e një burri albino me hemofili. Bëni një diagram për zgjidhjen e problemit.

Skema e zgjidhjes së problemit përfshin: 1) gjenotipet e prindërve: ♀AAXHXH (gametet AXH); ♂aa. Xh. Y (gametet a. Xh, a. Y); 2) gjenotipet dhe gjinia e fëmijëve: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipet e fëmijëve: një vajzë që nga jashtë është normale për të dy alelet, por është bartëse e gjeneve të albinizmit dhe hemofilisë; Një djalë që nga jashtë është normal për të dy alelet, por është bartës i gjenit të albinizmit.

Anomalitë që çojnë në rritje të niveleve fenilalaninë gjaku, më shpesh mungesa e fenilalaninës hidroksilazës (PAH) ose fenilketonuria (PKU), ilustrojnë pothuajse të gjitha parimet e gjenetikës biokimike që lidhen me defektet e enzimës. Të gjitha anomalitë gjenetike të metabolizmit të fenilalaninës janë rezultat i mutacioneve të humbjes së funksionit në gjenin që kodon PAH ose në gjenet e nevojshme për sintezën ose restaurimin e kofaktorit të saj, BH4.

Fenilketonuria klasike(PKU) konsiderohet me të drejtë një përfaqësues shembullor i gabimeve të lindura të metabolizmit. Është një çrregullim autosomik recesiv i ndarjes së fenilalaninës, i shkaktuar nga mutacionet në gjenin që kodon PAH, enzima që konverton fenilalaninën në tirozinë. Zbulimi i Fehling i fenilketonurisë (PKU) në 1934 ishte i pari që demonstroi një defekt gjenetik si shkaktar i prapambetjes mendore.

Për shkak të pamundësisë për të ricikluar fenilalaninë pacientët me fenilketonuri (PKU) e grumbullojnë këtë aminoacid në lëngjet e trupit. Hiperfenilalaninemia dëmton sistemin nervor qendror në zhvillim në fëmijërinë e hershme dhe ndërhyn në funksionimin e trurit të pjekur. Një pjesë e vogël e fenilalaninës metabolizohet nëpërmjet rrugëve alternative, duke prodhuar sasi të shtuara të acidit fenilpiruvik (ketoacidi për të cilin është emërtuar sëmundja) dhe metabolitëve të tjerë të ekskretuar në urinë.

Është interesante që edhe pse defekti i enzimës ka qenë i njohur për dekada, mekanizmi i saktë patogjenetik se si rritja e fenilalaninës dëmton trurin është ende i panjohur. E rëndësishmja, zhvillimi i dëmtimit neurologjik të shkaktuar nga blloku metabolik në PKU klasike mund të parandalohet kryesisht nga ndryshimet dietike që parandalojnë akumulimin e fenilalaninës. Trajtimi i fenilketonurisë (PKU) është bërë një model për trajtimin e shumë sëmundjeve metabolike, rezultatet e të cilave mund të përmirësohen duke parandaluar akumulimin e substratit të enzimës dhe derivateve të tij.

Ekzaminimi i të porsalindurve për fenilketonuri (PKU)

Popullsia përdoret gjerësisht skriningu të porsalindurit për fenilketonuri (PKU). Fenilketonuria (PKU) është një shembull i sëmundjeve gjenetike për të cilat kërkohet kontrolli masiv neonatal; sëmundja është relativisht e zakonshme në një numër popullatash (deri në 1 në 2900 të porsalindur të gjallë). Trajtimi i filluar herët në jetë është shumë efektiv; pa trajtim, në mënyrë të pashmangshme zhvillohet prapambetje e rëndë mendore. Testet e depisimit kryhen disa ditë pas lindjes.

Një pikë gjaku e marrë nga një birë takat, aplikohet në letër filtri, thahet dhe dërgohet në një laborator të centralizuar për të vlerësuar nivelet e fenilalaninës në gjak dhe raportin fenilalaninë/tirozinë. Në të kaluarën, mostrat mblidheshin përpara se foshnja të dilte nga spitali. Prirja drejt shkarkimit të hershëm të nënës dhe të porsalindurit pas lindjes e ka ndryshuar këtë praktikë. Preferohet të mos bëhet testi para moshës 24 ore sepse nivelet e fenilalaninës në fenilketonuri (PKU) nuk rriten deri pas lindjes. Rezultatet pozitive të testit duhet të konfirmohen shpejt, pasi shtyrja e fillimit të trajtimit më shumë se 4 javë pas lindjes nuk shmang ndikimin në statusin intelektual të pacientëve me fenilketonuri (PKU).

Forma të ndryshme të fenilketonurisë dhe hiperfenilalaninemisë

Meqenëse (PKU) shoqërohet me një mungesë të rëndë të aktivitetit të fenilalaninës hidroksilazës (PAH) (më pak se 1% krahasuar me kontrollet), PAH mutant me aktivitet rezidual shkakton manifestime fenotipike më pak të rënda, të ashtuquajturat hiperfenilalaninemi dhe fenilketonuri atipike (PKU).

Hiperfenilalaninemia fenilketonuria (PKU), përveç fenilketonurisë (PKU), diagnostikohet nëse përqendrimi i fenilalaninës në plazmë është nën 1 mmol/L në prani të një diete normale. Kjo shkallë e hiperfenilalaninemisë është vetëm 10 herë më e lartë se normalja dhe dukshëm më e ulët se përqendrimet e gjetura në fenilketonurinë klasike (PKU) (>1 mmol/L). Një rritje e moderuar e fenilalaninës në hiperfenilalaninemi nuk ka të ngjarë të dëmtojë funksionin e trurit dhe madje mund të jetë e dobishme nëse rritja është e vogël (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Atipike(PKU) - një kategori që përfshin pacientët me nivele fenilalanine të ndërmjetme midis PKU klasike dhe hiperfenilalaninemisë; pacientë të tillë kërkojnë një kufizim të fenilalaninës në dietë, por më pak se për pacientët me fenilketonuri klasike (PKU). Kompleksi i këtyre tre fenotipeve klinike me mutacione në gjenin PAH është një shembull i heterogjenitetit klinik.

Hiperfenilalaninemia: heterogjeniteti alelik dhe i vendndodhjes në fenilketonuri (PKU)

molekulare defektet në gjenin hidroksilazë të fenilalaninës. Pacientët me hiperfenilalaninemi, duke përfshirë fenilketonurinë klasike (PKU), fenilketonurinë atipike (PKU) dhe hiperfenilalanineminë beninje, shfaqin një shkallë të habitshme të heterogjenitetit alelik në vendndodhjen e fenilalaninës hidroksilazë (PAH) (më shumë se 400 mutacione të ndryshme në botë).

Pjesa dërrmuese e aleleve hidroksilaza e fenilalaninës(PAH) janë mutacione mjaft të rralla që prishin vetitë enzimatike të phenylalanine hydroxylase (PAH) dhe çojnë në hiperfenilalaninemi, megjithëse janë gjetur edhe polimorfizma beninje ose variante beninje më pak të zakonshme.

Në popullata prejardhje evropiane rreth dy të tretat e kromozomeve mutant të njohur përfaqësohen nga gjashtë mutacione. Gjashtë mutacione të tjera janë përgjegjëse për pak më shumë se 80% të mutacioneve të phenylalanine hydroxylase (PAH) në popullatat aziatike. Mutacionet e tjera patogjene janë më pak të zakonshme. Për ta bërë këtë informacion gjerësisht të disponueshëm, një konsorcium ndërkombëtar ka zhvilluar një bazë të dhënash të mutacioneve në gjenin phenylalanine hydroxylase (PAH).

Ne te gjithe popullatat Ekziston një heterogjenitet i theksuar gjenetik i fenilalaninës hidroksilazës (PAH). Për shkak të shkallës së lartë të heterogjenitetit alelik në lokalitet, shumica e pacientëve me fenilketonuri (PKU) në shumë popullata janë heterozigotë të përbërë (d.m.th., ata kanë dy alele të ndryshme patogjene), që është plotësisht në përputhje me heterogjenitetin enzimatik dhe fenotipik të vëzhguar në çrregullime të fenilalaninës hidroksilazës (PAH).

Në fillim dukej se njohja e gjenotipit hidroksilaza e fenilalaninës(FA) parashikon me besueshmëri detajet e fenotipit; kjo pritshmëri nuk u justifikua plotësisht, megjithëse u gjet një korrelacion i caktuar midis gjenotipit PAH dhe fenotipit biokimik.

Në terma të përgjithshëm, mutacione që shtypin plotësisht ose reduktojnë në mënyrë dramatike aktivitetin hidroksilaza e fenilalaninës(PAH) shkaktojnë fenilketonuri klasike (PKU), ndërsa mutacionet që rezultojnë në aktivitet enzimë mjaft të madh të mbetur shoqërohen me fenotipe të lehta.

Megjithatë, disa mutacione hidroksilaza e fenilalaninës(FA) në pacientët homozigotë përcaktojnë të gjithë spektrin e fenotipeve, nga fenilketonuria klasike (PKU) deri te hiperfenilalaninemia beninje.

Kështu, u bë e qartë se në formacion fenotip të vëzhguara në një gjenotip specifik, përfshihen faktorë të tjerë biologjikë të paidentifikuar, padyshim duke përfshirë edhe gjenet modifikuese. Ky vëzhgim, i njohur tashmë si një karakteristikë e zakonshme e shumë sëmundjeve monogjenike, tregon se edhe sëmundjet monogjenike si fenilketonuria (PKU) nuk janë sëmundje gjenetikisht të thjeshta.

Defekte në metabolizmin e tetrahidrobiopterinës në fenilketonuri (PKU)

Fillimisht besohej se të gjithë fëmijët me trashëgim hiperfenilalaninemia kanë mungesë primare të fenilalaninës hidroksilazës (PAH). Tani është e qartë se afërsisht 1-3% e pacientëve kanë një gjen normal PAH dhe hiperfenilalaninemia e tyre është rezultat i një defekti gjenetik në një nga disa gjenet e tjera të përfshira në sintezën ose rigjenerimin e kofaktorit PAH, BH4. Lidhja e një fenotipi, si hiperfenilalaninemia, me mutacione në gjene të ndryshme është një shembull i heterogjenitetit të vendndodhjes.

Siç tregohet nga mutacionet në gjenet koduese të proteinave hidroksilaza e fenilalaninës(PAH) dhe metabolizmi i biopterinës së kofaktorit të tij, proteina të koduara nga gjenet që shfaqin heterogjenitet të vendndodhjes, zakonisht marrin pjesë në të njëjtin zinxhir reaksionesh biokimike. Pacientët me mungesë të BH4 u identifikuan fillimisht, sepse, pavarësisht nga mbajtja me sukses e përqendrimeve të ulëta të fenilalaninës në dietë, ata zhvilluan fillimin e hershëm të problemeve të thella neurologjike.

Rezultatet e dobëta shpjegohen pjesërisht nevoja për kofaktor BH4 për aktivitetin e dy enzimave të tjera, tirozin hidroksilazës dhe triptofan hidroksilazës. Të dyja këto hidroksilaza janë kritike për sintezën e neurotransmetuesve monoaminë si dehidroksifenilalanina, norepinefrina, epinefrina dhe serotonina. Pacientët me mungesë të BH4 kanë një dëmtim ose në biosintezën e tij nga GTP ose në rigjenerimin e BH4. Ashtu si fenilketonuria klasike (PKU), çrregullimi trashëgohet në një mënyrë autosomale recesive.

Është e rëndësishme të dallohen pacientët me defekte në metabolizmin e BH4 nga pacientët me mutacione në hidroksilaza e fenilalaninës(FA), pasi trajtimi i tyre ndryshon dukshëm. Së pari, meqenëse struktura proteinike e fenilalaninës hidroksilazës (PAH) është normale në pacientët me çrregullime të BH4, aktiviteti i saj mund të rikthehet nëse këtyre pacientëve u jepen doza të mëdha të BH4, gjë që çon në një ulje të niveleve të fenilalaninës plazmatike. Prandaj, shkalla e kufizimit të fenilalaninës në dietën e pacientëve me defekte në metabolizmin e BH4 mund të reduktohet ndjeshëm, dhe disa pacientë mund të kalojnë në një dietë normale (d.m.th., pa kufizim të fenilalaninës).

Së dyti, duhet të provoni gjithashtu normalizoj nivelet e neurotransmetuesve në trurin e këtyre pacientëve duke administruar produkte tirozine hidroksilazë dhe triptofan hidroksilazë: përkatësisht L-dopa dhe 5-hidroksitriptofan. Për këto arsye, të gjithë të porsalindurit me hiperfenilalaninemi duhet të vlerësohen për anomali në metabolizmin e BH4.

Reagimi ndaj tetrahidrobiopterinës me mutacione në gjenin PAH në fenilketonuri (PKU)

Në shumicën e pacientëve me mutacione në gjen hidroksilaza e fenilalaninës(PAH), dhe jo në metabolizmin e BH4, pati një rënie të qartë të nivelit të fenilalaninës në gjak gjatë administrimit oral të dozave të mëdha të kofaktorit fenilalaninë hidroksilazë (PAH) BH4. Pacientët me aktivitet të konsiderueshëm rezidual të fenilalaninës hidroksilazës (PAH) (d.m.th., pacientët me fenilketonuri atipike (PKU) dhe hiperfenilalaninemi) i përgjigjen më së miri këtij trajtimi, por një numër i vogël pacientësh edhe me fenilketonuri klasike (PKU) gjithashtu i përgjigjen këtij trajtimi. Në të njëjtën kohë, prania e aktivitetit të mbetur të PAH nuk garanton një efekt në nivelet e fenilalaninës plazmatike kur përshkruhet BH4.

Ka shumë të ngjarë që shkalla e përgjigjes reagimet në BH4 varet nga vetitë specifike të secilës proteinë mutante të fenilalaninës hidroksilazë (PAH), duke reflektuar heterogjenitetin alelik themelor të mutacioneve të PAH. Është treguar se futja e BH4 në dietë ka një efekt terapeutik nëpërmjet disa mekanizmave të shkaktuar nga një rritje në sasinë e kofaktorit normal që bie në kontakt me atë mutant.

Këto mekanizma përfshijnë stabilizimin e mutantit enzimë, mbrojtja e enzimës nga degradimi i qelizave, rritja e furnizimit të një kofaktori në enzimën që ka afinitet të ulët për BH4 dhe efekte të tjera të dobishme në vetitë kinetike dhe katalitike të enzimës. Sigurimi i sasive të shtuara të kofaktorit është një strategji e zakonshme që përdoret në trajtimin e shumë gabimeve të lindura të metabolizmit.

Një numër i mutacioneve të gjeneve, në të cilat struktura e vetëm një gjeni ndryshon, çon në zhvillimin e prapambetjes mendore. Sipas disa vlerësimeve, në 7-10% të pacientëve me oligofreni shkaktohet nga mutacione të këtij lloji.

Tërësia e reaksioneve biokimike që ndodhin në trup quhet metabolizëm. Shumë gjene kodojnë proteina që marrin pjesë si enzima në disa reaksione metabolike. Një mutacion në një gjen të tillë mund të çojë që trupi të prodhojë një enzimë më pak aktive ose plotësisht joaktive, dhe ndonjëherë në një ndërprerje të plotë të sintezës së enzimës. Në këtë rast, reaksioni, i kryer normalisht nga kjo enzimë, ose ngadalësohet ose nuk ndodh fare, gjë që shkakton çrregullimin përkatës trashëgues - një nga të ashtuquajturat gabime të lindura të metabolizmit. Sëmundjet trashëgimore gjenetike më të zakonshme përfshijnë fenilketonurinë, aneminë drapërocitare, sëmundjen Tay-Sachs, hemofilinë dhe diabetin mellitus. Shkalla në të cilën ato ndikojnë në fenotip varet nga sa e rëndësishme është enzima e prekur për organizmin. Më sipër pamë se sëmundja Tay-Sachs dhe fibroza cistike çojnë në vdekje. Disa anomali të tjera gjenetike shkaktojnë probleme të ndryshme serioze në trup, por nuk janë fatale.

Fenilketonuria dhe albinizmi ndikojnë në të njëjtën rrugë metabolike.

Fenilketonuria është një sëmundje në të cilën, si rezultat i një mutacioni, struktura e enzimës së përfshirë në metabolizmin e aminoacidit fenilalaninë (fenilalanine hidroksilazë) prishet. Kjo enzimë është e nevojshme për shndërrimin e fenilalaninës në tirozinë. Sëmundjet e këtij lloji quhen enzimopati, d.m.th. shkaktuar nga një defekt në enzima. Me këtë sëmundje, fenilalanina dhe produktet e metabolizmit të saj të pahijshëm (acidi fenilacetik) grumbullohen në gjak, gjë që çon në dëmtimin e sistemit nervor në zhvillim. Ky është kryesisht shkatërrimi i mielinës dhe degjenerimi i sistemit nervor spongiform. Shfaqen vonesa mendore, mikrocefalia, psikoza, dridhja, aktiviteti konvulsiv dhe spasticiteti.

Fenilketonuria prek individët që janë homozigotë për një gjen recesiv që i privon ata nga aftësia për të sintetizuar një nga enzimat e nevojshme për të kthyer aminoacidin fenilalaninë në një aminoacid tjetër, tirozinë. Në vend që të shndërrohet në tirozinë, fenilalanina shndërrohet në acid fenilpiruvik, i cili grumbullohet në sasi toksike në gjak, ndikon në tru dhe (nëse nuk trajtohet menjëherë) shkakton prapambetje mendore. Urina e pacientëve përmban edhe acid fenilpiruvik, i cili i jep një erë karakteristike. Aktualisht, fenilketonuria trajtohet me një dietë të veçantë. Për ta bërë këtë, në vitet e para të jetës së një fëmije, fenilalanina është pothuajse plotësisht e përjashtuar nga dieta e tij. Pasi zhvillimi i trurit të përfundojë, një pacient me fenilketonuri vendoset në një dietë normale, por një grua me këtë çrregullim gjenetik duhet të ndjekë një dietë të ulët në fenilalaninë gjatë shtatzënisë për të parandaluar zhvillimin jonormal të trurit të fetusit. Në Shtetet e Bashkuara, në shumë shtete, të gjithë të porsalindurve u kërkohet t'i nënshtrohen testeve speciale për PKU dhe disa gabime të tjera të lindura të metabolizmit.

Individëve homozigotë për gjenin e albinizmit u mungon enzima që normalisht katalizon shndërrimin e tirozinës në melaninë, d.m.th. pigment që përcakton ngjyrën kafe ose të zezë të syve, flokëve dhe lëkurës. Albinos kanë flokë të bardhë dhe lëkurë dhe sy shumë të hapur. Natyrisht, mund të lindë pyetja nëse pacientët me fenilketonuri janë gjithashtu albinos, pasi trupi i tyre nuk prodhon tirozinë, nga e cila në fund prodhohet melanina. Megjithatë, pacientë të tillë nuk janë albinos, sepse tirozina jo vetëm që formohet në vetë trupin nga fenilalanina, por hyn në trup edhe me ushqim. Vërtetë, pacientët me fenilketonuri janë zakonisht me sy të çelur, me lëkurë të hapur dhe me flokë të hapur. Sigurisht, mes tyre mund të ketë edhe albinos, por vetëm nëse individi është homozigot për të dy gjenet recesive.

Trashëgimia e fenilketonurisë (PKU) shpjegon ligjin e ndarjes. Ky mutacion është recesiv, d.m.th. mund të rezistojë në fenotip vetëm në gjendjen homozigote. Incidenca më e lartë e fenilketonurisë është vërejtur në Irlandë (16.4 raste për 100 mijë të porsalindur); për krahasim: në SHBA - 5 raste për 100 mijë të porsalindur.

Gjeni PKU dhe variantet strukturore të tij, të gjetura në popullata të ndryshme, janë studiuar mirë. Njohuritë që disponojmë na lejojnë të kryejmë diagnozën para lindjes në kohë për të përcaktuar nëse embrioni në zhvillim ka trashëguar dy kopje të alelit PKU nga të dy prindërit (fakti i një trashëgimie të tillë rrit ndjeshëm gjasat e sëmundjes). Në disa vende, për shembull në Itali, ku incidenca e PKU është mjaft e lartë, një diagnozë e tillë është e detyrueshme për çdo grua shtatzënë.

PKU është më e zakonshme tek ata që martohen me të afërm të gjakut. Megjithëse incidenca e PKU është relativisht e ulët, afërsisht 1 në 50 njerëz janë bartës të alelit PKU. Probabiliteti që një bartës i alelit PKU të martohet me një bartës tjetër të një alele të tillë është afërsisht 2%. Megjithatë, kur një martesë ndodh midis të afërmve të gjakut (d.m.th., nëse bashkëshortët i përkasin të njëjtës prejardhje në të cilën është trashëguar aleli PKU), gjasat që të dy bashkëshortët të jenë bartës të alelit PKU dhe njëkohësisht të kalojnë dy alele në të ardhmen. fëmija do të bëhet dukshëm më i lartë 2 %.

Në rastin e fenilketonurisë, kemi një shembull të mrekullueshëm se si mund të parandalohet zhvillimi i një sëmundjeje që ka natyrë gjenetike duke përzgjedhur ndikimet mjedisore. Aktualisht, fenilketonuria zbulohet lehtësisht gjatë ekzaminimeve rutinë të të porsalindurve në moshën 2-3 ditëshe (normalisht, përqendrimi i fenilalaninës në plazmën e gjakut nuk duhet të kalojë 4 mg/dL). Pacientët vendosen në një dietë të ulët në fenilalaninë, e cila ndihmon në shmangien e dëmtimit të zhvillimit të sistemit nervor. Në këtë rast, tirozina bëhet një aminoacid thelbësor dhe është e nevojshme të sigurohet prania e saj në dietë. Periudha më kritike është fazat e hershme të ontogjenezës, prandaj, në moshën e rritur, shumë nuk i përmbahen më kufizimeve dietike, megjithëse kjo është ende e dëshirueshme. Gratë me fenilketonuri, pavarësisht nga gjendja e tyre, duhet të ndjekin një dietë të veçantë gjatë shtatzënisë, përndryshe nivelet e larta të fenilalaninës në gjakun e tyre do të kenë një efekt të dëmshëm për fetusin në zhvillim.

Fenilketonuria është një shembull i mirë i ndërveprimit gjenotip-mjedis. Thelbi i kësaj sëmundjeje është ndjeshmëria e ndryshme e individëve me gjenotipe të ndryshme ndaj ndikimeve mjedisore. I njëjti mjedis (në këtë rast, mjedisi është natyra e të ushqyerit) shkakton një sëmundje të rëndë (fenilketonuri) në disa gjenotipe, ndërsa në gjenotipe të tjera nuk vërehen absolutisht ndryshime patologjike. Në kushte të tjera mjedisore (në varësi të një diete të veçantë), ndryshimet midis gjenotipeve për këtë tipar (fenilketonuria) zhduken.