Tabuľka pôvodu ukazuje dedičnosť fenylketonúrie. Genetické dedičné choroby
Zákon štiepenia vysvetľuje aj dedičnosť fenylketonúrie (PKU), choroby, ktorá vzniká v dôsledku nadbytku dôležitej aminokyseliny fenylalanínu (Phe) v ľudskom tele. Nadbytok fenylalanínu vedie k rozvoju mentálnej retardácie. Výskyt PKU je relatívne nízky (približne 1 z 10 000 pôrodov), avšak PKU trpí asi 1 % mentálne retardovaných jedincov, čo predstavuje pomerne veľkú skupinu pacientov, ktorých mentálna retardácia sa vysvetľuje homogénnym genetickým mechanizmom.
Podobne ako v prípade CG vedci skúmali výskyt PKU v rodinách probandov. Ukázalo sa, že pacienti trpiaci PKU majú zvyčajne zdravých rodičov. Okrem toho sa zistilo, že FKU je bežnejšia v rodinách, v ktorých sú rodičia pokrvní príbuzní. Príklad rodiny probanda trpiaceho PKU je na obr. 2.3: fenotypicky zdravým rodičom, ktorí sú pokrvnými príbuznými (bratrancami), sa narodilo choré dieťa, ale sestra otca dieťaťa trpí PKU.
Ryža. 2.3. Príklad rodokmeňa rodiny, v ktorej sa PKU dedí (teta probanda trpí týmto ochorením).
Dvojitá čiara medzi manželmi označuje príbuzenské manželstvo.
Zostávajúce symboly sú rovnaké ako na obr. 2.1.
PKU sa prenáša recesívnym spôsobom dedenia, t.j. Genotyp pacienta obsahuje dve alely PKU získané od oboch rodičov. Potomkovia, ktorí majú len jednu takúto alelu, netrpia chorobou, ale sú nositeľmi alely PKU“ môžu ju preniesť na svoje deti. Na obr. Obrázok 2.4 ukazuje spôsoby dedičnosti alel PKU od dvoch fenotypicky normálnych rodičov. Každý rodič má jednu alelu PKU a jednu normálnu alelu. Pravdepodobnosť, že každé dieťa môže zdediť alelu PKU od každého rodiča, je 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa zdedí alely PKU od oboch rodičov súčasne, je 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; pravdepodobnosti sa násobia, pretože udalosti zdedenia alel od každého rodiča sú navzájom nezávislé).
Gén PKU a jeho štrukturálne varianty nachádzajúce sa v rôznych populáciách boli dobre študované. Poznatky, ktoré máme k dispozícii, nám umožňujú vykonávať včasnú prenatálnu diagnostiku s cieľom zistiť, či vyvíjajúci sa plod zdedil dve kópie alely PKU od oboch rodičov (skutočnosť takejto dedičnosti prudko zvyšuje pravdepodobnosť ochorenia). V niektorých krajinách, napríklad v Taliansku, kde je výskyt PKU pomerne vysoký, je takáto diagnóza povinná pre každú tehotnú ženu.
Ryža. 2.4. Schéma kríženia: alelický mechanizmus dedičnosti PKU.
0 dominantná alela („zdravá“); [f] recesívna alela, ktorá spôsobuje rozvoj ochorenia. FF, FF sú fenotypovo normálne deti (75 % z nich): iba 25 % má normálny genotyp (FF); ďalších 50 % je fenotypovo zdravých, ale sú nosičmi alely PKU (Pf). Zvyšných 25 % potomkov je chorých ([f][f])
Ako už bolo uvedené, PKU je bežnejšia medzi tými, ktorí si vezmú pokrvných príbuzných. Hoci je výskyt PKU relatívne nízky, približne 1 z 50 ľudí je nositeľom alely PKU. Pravdepodobnosť, že jeden nosič alely PKU sa ožení s iným nosičom takejto alely, je približne 2 % . Ak však dôjde k manželstvu medzi pokrvnými príbuznými (t. j. ak manželia patria do rovnakého rodokmeňa, v ktorom je alela PKU zdedená), je pravdepodobné, že obaja manželia budú nositeľmi alely PKU a súčasne prenesú dve alely na nenarodené dieťa. dieťaťa sa výrazne zvýši o 2 % %.
Zákon štiepenia vysvetľuje aj dedičnosť fenylketonúrie
(PKU) - choroba, ktorá sa vyvíja v dôsledku prebytku dôležitého
aminokyseliny - fenylalanín (Phe) v ľudskom tele. Prebytok
fenylalanín vedie k rozvoju mentálnej retardácie. Frekvencia
Výskyt PKU je relatívne nízky (približne 1 z 10 000 nových
narodených), avšak asi 1 % mentálne retardovaných jedincov
mov trpia PKU, teda tvoria relatívne viac
najväčšia skupina pacientov, ktorých mentálna retardácia je vysvetlená
homogénny genetický mechanizmus.
Rovnako ako v prípade CG, výskumníci skúmali frekvenciu výskytu
PKU v rodinách probandov. Ukázalo sa, že pacienti trpiaci PKU
zvyčajne majú zdravých rodičov. Okrem toho sa to zistilo
PKU je bežnejšia v rodinách, v ktorých sú rodičia pokrvní
iných príbuzných. Príklad rodiny probanda s PKU
ryža. 2.3: chorý
fenotypový
zdravý
rodičia-
príbuzných
trpí
prenášané
dedičstvo,
chorý
obsahuje
prijaté
rodičov.
Ryža. 2.3. Príklad rodinného rodokmeňa, v
trpieť
prenášané
choroba,
sú
dedičstvo (teta probanda trpí
držitelia alel PKU a plechovka
toto ochorenie).
odovzdať
Dvojitá čiara medzi manželmi znamená
ryža. 2.4 zobrazený
príbuzenský
Oddych
tvorba alel PKU z dvoch
označenia sú rovnaké ako na obr. 2.1.
fenotypovo
normálne
rodičov.
leu má jednu alelu PKU a jednu normálnu alelu. Pravdepodobnosť
že každé dieťa môže zdediť alelu PKU od každého
rodičov je 50 %. Pravdepodobnosť, že dieťa je
sleduje alelu PKU od oboch rodičov súčasne, je 25 %
(0,5 x 0,5 = 0,25; pravdepodobnosti sa násobia, keď sa udalosti dedia
alely od každého rodiča sú na sebe nezávislé).
Gén PKU a jeho štrukturálne varianty sa nachádzajú v rôznych
populácie boli dobre preštudované. Poznatky, ktoré máme k dispozícii, sú
Ryža. 2.4. Schéma kríženia: alelický mechanizmus dedičnosti PKU.
F - dominantná alela („zdravá“); [f] - spôsobujúca recesívnu alelu
vývoj choroby. FF, FF - fenotypicky normálne deti (75 %); iba
asi 25 % má normálny genotyp (FF); ďalších 50 % je fenotypicky zdravých,
ale sú nosičmi alely PKU (FF). Zvyšných 25 % potomkov je chorých
([f][f]).
manželstvo, umožňujú včasnú prenatálnu diagnostiku
tiky, aby sa zistilo, či vyvíjajúce sa embryo zdedilo
dýchať dve kópie alely PKU od oboch rodičov (skutočnosť takéhoto dedičstva
vaniya prudko zvyšuje pravdepodobnosť ochorenia). V niektorých krajinách
napríklad v Taliansku, kde je výskyt PKU pomerne vysoký
šťavy, takáto diagnostika je povinná pre každého
dojiť tehotnú ženu.
Ako už bolo uvedené, PKU je bežnejšia medzi tými, ktorí vstupujú
sobáši s pokrvnými príbuznými. Napriek tomu, že stretnutie
Výskyt PKU je relatívne nízky, približne 1 z 50 ľudí
nosič alely PKU. Pravdepodobnosť, že jeden nosič alely
PKU sa ožení s iným nosičom takejto alely, je
približne 2 %. Avšak pri sobáši medzi pokrvnými
príbuzní (t. j. ak manželia patria do rovnakého rodokmeňa, v
ktorá alela PKU je zdedená) pravdepodobnosť, že
obaja manželia budú nositeľmi alely PKU a zároveň prenosom
poskytne nenarodenému dieťaťu dve alely, bude výrazne vyšší ako 2 %.
Genealogická metóda štúdia dedičnosti je jednou z najstarších a najpoužívanejších metód genetiky. Podstatou metódy je zostaviť rodokmene, ktoré umožňujú sledovať charakteristiky dedičnosti vlastností. Metóda je použiteľná, ak sú známi priami príbuzní majiteľa študovaného znaku na materskej a otcovskej línii v niekoľkých generáciách.
Obsah 1. 2. 3. 4. 5. Symboly Pravidlá zostavovania rodokmeňa Fázy riešenia problémov Typy dedenia vlastností Riešenie problémov
Pravidlá zostavovania rodokmeňov Osoba, od ktorej začínajú zostavovať rodokmeň, sa nazýva proband. Bratia a sestry probanda sa nazývajú súrodenci. 1. Rodokmeň je znázornený tak, že každá generácia je na svojej horizontálnej línii. Generácie sú očíslované rímskymi číslicami a členovia rodokmeňa sú očíslovaní arabskými číslicami. 2. Zostavovanie rodokmeňa začína od probanda (v závislosti od pohlavia - štvorec alebo kruh, označený šípkou) tak, aby z neho bolo možné nakresliť rodokmeň nadol aj nahor. 3. Vedľa probanda umiestnite symboly jeho súrodencov v poradí narodenia (zľava doprava) a spojte ich grafickým kývavým prvkom.
4. Nad líniou probandov označte rodičov a spojte ich navzájom manželskou líniou. 5. Na čiaru rodičov nakreslite symboly najbližších príbuzných a ich manželov a manželky, podľa toho spojte ich stupne vzťahu. 6. Na línii probanda uveďte jeho bratrancov atď., bratov a sestry, a spojte ich podľa toho s líniou rodičov. 7. Nad čiarou rodičov nakreslite čiaru starých rodičov. 8. Ak má proband deti alebo synovcov, umiestnite ich na čiaru pod čiaru probanda.
9. Po vyobrazení rodokmeňa (alebo súčasne s ním) vhodne ukážte majiteľov alebo heterozygotných nositeľov znaku (najčastejšie sa heterozygotní nositelia určujú po zostavení a rozbore rodokmeňa). 10. Uveďte (ak je to možné) genotypy všetkých členov rodokmeňa. 11. Ak je v rodine viacero dedičných chorôb, ktoré spolu nesúvisia, vytvorte rodokmeň pre každú chorobu zvlášť.
Etapy riešenia problému 1. Určte typ dedičnosti vlastnosti – dominantnú alebo recesívnu. Ak to chcete urobiť, zistite: 1) či je študovaný znak spoločný (vo všetkých generáciách alebo nie); 2) koľko členov rodokmeňa má danú vlastnosť; 3) či existujú prípady narodenia detí s touto vlastnosťou, ak rodičia túto vlastnosť nevykazujú; 4) či existujú prípady narodenia detí bez skúmaného znaku, ak ho majú obaja rodičia; 5) aká časť potomstva nesie danú vlastnosť v rodinách, ak je jeho vlastníkom jeden z rodičov.
Fázy riešenia problému 2. Zistite, či je vlastnosť zdedená v závislosti od pohlavia. Ak to chcete urobiť, zistite: 1) ako často sa symptóm vyskytuje u ľudí oboch pohlaví; ak je vzácny, tak ktoré pohlavie ho nesie častejšie; 2) osoby, ktorých pohlavie dedia vlastnosť od otca a matky, ktorí sú nositeľmi tejto vlastnosti.
Etapy riešenia problému 3. Na základe výsledkov rozboru sa pokúste určiť genotypy všetkých členov rodokmeňa. Na určenie genotypov najskôr zistite vzorec na rozdelenie potomkov v jednej generácii.
Typy dedičnosti vlastnosti. 1. Autozomálne dominantná dedičnosť: 1) znak sa často vyskytuje v rodokmeni, takmer vo všetkých generáciách, rovnako často u chlapcov aj dievčat; 2) ak je jeden z rodičov nositeľom vlastnosti, potom sa táto vlastnosť objaví buď u všetkých potomkov, alebo u polovice.
Glaukóm je očné ochorenie charakterizované zvýšeným vnútroočným tlakom a zníženou zrakovou ostrosťou. Rizikové faktory pre rozvoj glaukómu sú: dedičnosť, diabetes mellitus, ateroskleróza, trauma oka, zápalové a degeneratívne ochorenia oka. Pri neustále zvýšenom vnútroočnom tlaku sa postupne rozvíja atrofia zrakového nervu a človek stráca zrak. Brachydaktýlia (brachydaktýlia; brachy- + grécky daktylos prst; synonymum krátkoprstý) je vývinová anomália: skrátenie prstov na rukách alebo nohách. zdedené autozomálne dominantným spôsobom.
Typy dedičnosti vlastnosti. 2. Autozomálne recesívna dedičnosť: 1) táto vlastnosť je zriedkavá, nie vo všetkých generáciách, rovnako častá u chlapcov aj dievčat; 2) táto vlastnosť sa môže objaviť u detí, aj keď rodičia túto vlastnosť nemajú; 3) ak je jeden z rodičov nositeľom vlastnosti, potom sa u detí neobjaví alebo sa objaví u polovice potomstva.
Čo je fenylketonúria? Fenylketonúria (PKU) je dedičná porucha, ktorá zvyšuje množstvo aminokyseliny fenylalanínu v krvi na škodlivé hladiny. (Aminokyseliny sú stavebnými kameňmi bielkovín). Ak sa PKU nelieči, nadbytok fenylalanínu môže spôsobiť mentálnu retardáciu a iné vážne zdravotné problémy. Ako ľudia zdedia PKU? PKU sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom, čo znamená, že sa musia zmeniť dve kópie génu, aby bola osoba postihnutá chorobou. Najčastejšie nie sú postihnutí rodičia dieťaťa s autozomálnou recesívnou poruchou, ale sú nositeľmi jednej kópie zmeneného génu.
Typy dedičnosti vlastnosti. 3. Dedičnosť viazaná na pohlavie: 1) X - dominantná dedičnosť: ü táto vlastnosť je bežnejšia u žien; ü ak je matka chorá a otec zdravý, potom sa vlastnosť prenáša na potomstvo bez ohľadu na pohlavie, môže sa prejaviť u dievčat aj u chlapcov; ü ak je matka zdravá a otec chorý, potom sa symptóm prejaví u všetkých dcér, ale u synov nie.
3. Pohlavne viazaná dedičnosť: 2) X - recesívna dedičnosť: znak sa častejšie vyskytuje u mužov; Častejšie sa symptóm prejavuje po generácii; Ak sú obaja rodičia zdraví, ale matka je heterozygotná, potom sa táto vlastnosť často objavuje u 50 % synov; Ak je otec chorý a matka je heterozygotná, potom túto vlastnosť môžu mať aj ženy.
3. Dedičnosť viazaná na pohlavie: 3) Dedičnosť viazaná na Y: ütrait sa vyskytuje iba u mužov; Ak má otec nejakú črtu, tak túto črtu majú spravidla aj všetci synovia.
Príklad riešenia problému Proband je praváčka. Jej dve sestry sú praváčky, dvaja bratia sú ľaváci. Matka je pravák. Má dvoch bratov a sestru, všetci sú praváci. Babička a dedko sú praváci. Otec probanda je ľavák, jeho sestra a brat sú ľaváci, ďalší dvaja bratia a sestra sú praváci. Riešenie: 1. Nakreslite symbol probanda. Prítomnosť znamienka ukážeme u probanda.
2. K symbolu probanda umiestnime symboly jej súrodencov. Spájame ich grafickým rockerom.
7. Určite genotypy členov rodokmeňa. Znak pravákov sa objavuje v každej generácii u žien aj u mužov. To naznačuje autozomálne dominantný typ dedičnosti znaku. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Úloha 2. Na základe rodokmeňa znázorneného na obrázku určte povahu prejavu znaku označeného čiernou farbou (dominantný, recesívny, pohlavne viazaný alebo nie). Určiť genotyp rodičov a detí v prvej generácii.
Schéma riešenia problému: 1) recesívny znak nie je viazaný na pohlavie; 2) Genotypy rodičov: matka - aa, otec - AA alebo Aa 3) Genotypy detí: heterozygotný syn a dcéra - Aa.
Úloha 3 Pomocou rodokmeňa znázorneného na obrázku určte typ a povahu prejavu črty zvýraznenej čiernou farbou (dominantná, recesívna, sexuálna alebo nezávislá). Určiť genotypy detí v prvej generácii.
Schéma riešenia problému: 1) Znak je recesívny, spojený s X chromozómom; 2) Genotypy rodičov: matka – XHA, otec – XAU; 3) Genotypy detí v F 1: syn - Ha. Uh, dcéra - HAHA dcéra - HAHA
Úloha 4 Pomocou rodokmeňa osoby znázornenej na obrázku stanovte povahu dedičnosti črty „malých očí“, zvýraznenej čiernou farbou (dominantná alebo recesívna, sexuálna alebo nezávislá). Určite genotypy rodičov a potomkov F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Schéma riešenia problému: 1) Znak je recesívny, nesúvisí s pohlavím; 2) Genotypy rodičov: matka – Aa, otec – Aa; 3) Genotypy potomkov v F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA alebo Aa; 4 – aa.
Kodifikátor obsahových prvkov v biológii 3. 4 Genetika, jej úlohy. Dedičnosť a variabilita sú vlastnosti organizmov. Genetické metódy. Základné genetické pojmy a symbolika. Chromozomálna teória dedičnosti. Moderné predstavy o géne a genóme. 3. 5 Vzory dedičnosti, ich cytologický základ. Vzorce dedičnosti stanovené G. Mendelom, ich cytologický základ (mono- a dihybridné kríženie). Morganove zákony: spojená dedičnosť vlastností, narušenie génovej väzby. Genetika sexu. Dedičnosť znakov spojených s pohlavím. Génová interakcia. Genotyp ako integrálny systém. Ľudská genetika. Metódy štúdia ľudskej genetiky. Riešenie genetických problémov. Vypracovanie schém kríženia.
ŠPECIFIKÁCIA skúšobnej práce z biológie A 7. Genetika, jej úlohy, základné genetické pojmy. A 8. Vzorce dedičnosti. Ľudská genetika. A 9. Vzory variability. A 30. Genetické vzory. Vplyv mutagénov na genetický aparát buniek a organizmov. C 6. Riešenie problémov v genetike na uplatnenie poznatkov v novej situácii.
Časť A 1. Genetika má pre medicínu veľký význam, pretože 1) bojuje proti epidémiám 2) vytvára lieky na liečbu pacientov 3) zisťuje príčiny dedičných chorôb 4) chráni životné prostredie pred znečistením mutagénmi
2. Metóda používaná na štúdium povahy prejavu vlastností u sestier alebo bratov, ktorí sa vyvinuli z jedného oplodneného vajíčka, sa nazýva 1. 2. 3. 4. Hybridologické genealogické cytogenetické dvojča
3. Genealogická metóda sa používa na 1) získanie génových a genómových mutácií 2) štúdium vplyvu vzdelania na ontogenézu človeka 3) výskum dedičných ľudských chorôb 4) štúdium štádií evolúcie organického sveta
4. Aká je funkcia lekárskych genetických konzultácií pre rodičovské páry? 1. Identifikuje predispozíciu rodičov k infekčným ochoreniam 2. Určuje možnosť mať dvojčatá 3. Určuje pravdepodobnosť dedičných ochorení u detí 4. Identifikuje predispozíciu rodičov k poruchám metabolizmu
Určenie genotypu podľa fenotypu Farba očí u človeka je určená autozomálnym génom; farbosleposť je recesívny gén spojený so sexom. Určte genotyp hnedookej ženy s normálnym farebným videním, ktorej otec je farboslepý (hnedooký dominuje nad modrookým) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Časť C Riešenie genetických problémov pri aplikácii poznatkov v novej situácii: dihybridné kríženie, dedičnosť znakov viazaných na pohlavie, viazaná dedičnosť znakov (s krížením, bez kríženia), určovanie krvných skupín, rozbor rodokmeňa
Časť C U ľudí nie je dedičnosť albinizmu viazaná na pohlavie (A – prítomnosť melanínu v kožných bunkách a – neprítomnosť melanínu v kožných bunkách – albinizmus) a hemofília je viazaná na pohlavie (XH – normálne zrážanie krvi , Xh - hemofília). Určite genotypy rodičov, ako aj možné genotypy, pohlavie a fenotypy detí z manželstva dihomozygotnej ženy, normálnej pre obe alely, a albína s hemofíliou. Vytvorte schému riešenia problému.
Schéma riešenia problému zahŕňa: 1) genotypy rodičov: ♀AAXHXH (AXH gaméty); ♂aa. Xh. Y (hry a. Xh, a. Y); 2) genotypy a pohlavie detí: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotypy detí: dievča, ktoré je navonok normálne pre obe alely, ale je nositeľkou génov pre albinizmus a hemofíliu; Chlapec, ktorý je navonok normálny pre obe alely, no je nositeľom génu albinizmu.
Anomálie vedúce k zvýšeným hladinám fenylalanín krvi, najčastejšie deficit fenylalanínhydroxylázy (PAH) alebo fenylketonúria (PKU), ilustrujú takmer všetky princípy biochemickej genetiky súvisiace s defektmi enzýmov. Všetky genetické abnormality metabolizmu fenylalanínu sú výsledkom stratových funkčných mutácií v géne kódujúcom PAH alebo v génoch potrebných na syntézu alebo obnovu jeho kofaktora BH4.
Klasická fenylketonúria(PKU) sa právom považuje za príkladného predstaviteľa vrodených porúch metabolizmu. Ide o autozomálne recesívnu poruchu odbúravania fenylalanínu spôsobenú mutáciami v géne kódujúcom PAH, enzým, ktorý premieňa fenylalanín na tyrozín. Fehlingov objav fenylketonúrie (PKU) v roku 1934 bol prvým, ktorý preukázal genetickú poruchu ako príčinu mentálnej retardácie.
Kvôli neschopnosti recyklovať fenylalanín pacienti s fenylketonúriou (PKU) akumulujú túto aminokyselinu v telesných tekutinách. Hyperfenylalaninémia poškodzuje vyvíjajúci sa centrálny nervový systém v ranom detstve a zasahuje do fungovania zrelého mozgu. Malá časť fenylalanínu sa metabolizuje alternatívnymi cestami, čím vzniká zvýšené množstvo kyseliny fenylpyrohroznovej (ketokyseliny, podľa ktorej je choroba pomenovaná) a iných metabolitov vylučovaných močom.
Je zaujímavé, že hoci enzýmový defekt je známy už desaťročia, presný patogenetický mechanizmus toho, ako zvýšený fenylalanín poškodzuje mozog, stále nie je známy. Dôležité je, že rozvoju neurologického poškodenia spôsobeného metabolickým blokom pri klasickej PKU možno do značnej miery predísť diétnymi zmenami, ktoré bránia akumulácii fenylalanínu. Liečba fenylketonúrie (PKU) sa stala modelom pre liečbu mnohých metabolických ochorení, ktorých výsledky je možné zlepšiť zamedzením akumulácie enzýmového substrátu a jeho derivátov.
Skríning novorodencov na fenylketonúriu (PKU)
Populácia je široko používaná skríning novorodencov na fenylketonúriu (PKU). Fenylketonúria (PKU) je príkladom genetických chorôb, pre ktoré je zaručený hromadný neonatálny skríning; ochorenie je pomerne časté v mnohých populáciách (až 1 z 2 900 živých novorodencov). Liečba začatá v ranom veku je veľmi účinná; bez liečby sa nevyhnutne vyvinie ťažká mentálna retardácia. Skríningové testy sa vykonávajú niekoľko dní po narodení.
Kvapka krvi získaná z punkcie podpätky nanesený na filtračný papier, vysušený a odoslaný do centralizovaného laboratória na posúdenie hladín fenylalanínu v krvi a pomeru fenylalanín/tyrozín. V minulosti sa vzorky odoberali pred prepustením bábätka z nemocnice. Trend skorého prepustenia matky a novorodenca po pôrode zmenil túto prax. Je lepšie netestovať pred 24 hodinami veku, pretože hladiny fenylalanínu pri fenylketonúrii (PKU) stúpajú až po narodení. Pozitívne výsledky testov by mali byť rýchlo potvrdené, pretože oddialenie začatia liečby o viac ako 4 týždne po pôrode nezabráni vplyvu na intelektuálny stav pacientok s fenylketonúriou (PKU).
Rôzne formy fenylketonúrie a hyperfenylalaninémie
Keďže (PKU) je spojená so závažným deficitom aktivity fenylalanínhydroxylázy (PAH) (menej ako 1 % v porovnaní s kontrolami), mutantná PAH so zvyškovou aktivitou spôsobuje menej závažné fenotypové prejavy, takzvanú hyperfenylalaninémiu a atypickú fenylketonúriu (PKU).
Hyperfenylalaninémia fenylketonúria (PKU), iná ako fenylketonúria (PKU), je diagnostikovaná, ak je koncentrácia fenylalanínu v plazme nižšia ako 1 mmol/l za prítomnosti bežnej stravy. Tento stupeň hyperfenylalaninémie je len 10-krát vyšší ako normálne a výrazne nižší ako koncentrácie zistené pri klasickej fenylketonúrii (PKU) (>1 mmol/l). Mierne zvýšenie fenylalanínu pri hyperfenylalaninémii pravdepodobne nepoškodí funkciu mozgu a môže byť dokonca prospešné, ak je zvýšenie malé (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Atypické(PKU) – kategória, ktorá zahŕňa pacientov s hladinami fenylalanínu medzi klasickou PKU a hyperfenylalaninémiou; takíto pacienti vyžadujú určité obmedzenie fenylalanínu v strave, ale menej ako u pacientov s klasickou fenylketonúriou (PKU). Komplex týchto troch klinických fenotypov s mutáciami v géne PAH je príkladom klinickej heterogenity.
Hyperfenylalaninémia: alelická a lokusová heterogenita pri fenylketonúrii (PKU)
Molekulárna vady v géne fenylalanínhydroxylázy. Pacienti s hyperfenylalaninémiou, vrátane klasickej fenylketonúrie (PKU), atypickej fenylketonúrie (PKU) a benígnej hyperfenylalaninémie, vykazujú výrazný stupeň alelickej heterogenity v lokuse fenylalanínhydroxylázy (PAH) (viac ako 400 rôznych mutácií na celom svete).
Prevažná väčšina alel fenylalanínhydroxyláza(PAH) sú pomerne zriedkavé mutácie, ktoré narúšajú enzymatické vlastnosti fenylalanínhydroxylázy (PAH) a vedú k hyperfenylalaninémii, hoci sa našli aj benígne polymorfizmy alebo menej bežné benígne varianty.
V populáciách európsky pôvod asi dve tretiny známych mutantných chromozómov sú reprezentované šiestimi mutáciami. Šesť ďalších mutácií je zodpovedných za niečo vyše 80 % mutácií fenylalanínhydroxylázy (PAH) v ázijskej populácii. Iné patogénne mutácie sú menej časté. Aby boli tieto informácie široko dostupné, medzinárodné konzorcium vyvinulo databázu mutácií v géne fenylalanínhydroxylázy (PAH).
Vo všetkom populácií Existuje výrazná genetická heterogenita fenylalanínhydroxylázy (PAH). Vzhľadom na vysoký stupeň alelickej heterogenity v lokuse je väčšina pacientov s fenylketonúriou (PKU) v mnohých populáciách zloženými heterozygotmi (t. j. majú dve rôzne patogénne alely), čo je plne v súlade s pozorovanou enzymatickou a fenotypovou heterogenitou v poruchy fenylalanínhydroxylázy (PAH).
Spočiatku sa zdalo, že znalosť genotypu fenylalanínhydroxyláza(FA) spoľahlivo predpovedá podrobnosti o fenotype; toto očakávanie nebolo úplne opodstatnené, hoci sa našla určitá korelácia medzi genotypom PAH a biochemickým fenotypom.
Vo všeobecnosti ide o mutácie, ktoré úplne potláčajú alebo dramaticky znižujú aktivitu fenylalanínhydroxyláza(PAH) spôsobujú klasickú fenylketonúriu (PKU), zatiaľ čo mutácie vedúce k dostatočne veľkej zvyškovej enzýmovej aktivite sú spojené s miernymi fenotypmi.
Avšak, niektoré mutácie fenylalanínhydroxyláza(FA) u homozygotných pacientov určujú celé spektrum fenotypov, od klasickej fenylketonúrie (PKU) až po benígnu hyperfenylalaninémiu.
Tak sa ukázalo, že vo formácii fenotyp pozorované v špecifickom genotype, sú zahrnuté ďalšie neidentifikované biologické faktory, nepochybne vrátane modifikačných génov. Toto pozorovanie, ktoré sa v súčasnosti považuje za spoločnú charakteristiku mnohých monogénnych chorôb, naznačuje, že ani monogénne choroby, ako je fenylketonúria (PKU), nie sú geneticky jednoduchými chorobami.
Poruchy metabolizmu tetrahydrobiopterínu pri fenylketonúrii (PKU)
Spočiatku sa verilo, že všetky deti majú dedičnosť hyperfenylalaninémia majú primárny deficit fenylalanínhydroxylázy (PAH). Teraz je jasné, že približne 1 – 3 % pacientov má normálny gén PAH a ich hyperfenylalaninémia je výsledkom genetického defektu jedného z niekoľkých ďalších génov, ktoré sa podieľajú na syntéze alebo regenerácii kofaktora PAH, BH4. Spojenie jedného fenotypu, ako je hyperfenylalaninémia, s mutáciami v rôznych génoch je príkladom heterogenity lokusu.
Ako ukazujú mutácie v génoch kódujúcich proteín fenylalanínhydroxyláza(PAH) a metabolizmus jeho kofaktora biopterínu, proteínov kódovaných génmi vykazujúcimi heterogenitu lokusu, sa zvyčajne zúčastňuje rovnakého reťazca biochemických reakcií. Pacienti s nedostatkom BH4 boli najprv identifikovaní, pretože napriek úspešnému udržiavaniu nízkych koncentrácií fenylalanínu v strave sa u nich vyvinuli hlboké neurologické problémy so skorým nástupom.
Zlé výsledky sú čiastočne vysvetlené potreba kofaktora BH4 pre aktivitu dvoch ďalších enzýmov, tyrozínhydroxylázy a tryptofánhydroxylázy. Obe tieto hydroxylázy sú rozhodujúce pre syntézu monoamínových neurotransmiterov, ako je dehydroxyfenylalanín, norepinefrín, epinefrín a serotonín. Pacienti s deficitom BH4 majú poruchu buď jeho biosyntézy z GTP alebo regenerácie BH4. Rovnako ako klasická fenylketonúria (PKU), porucha sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom.
Je dôležité odlíšiť pacientov s poruchami metabolizmu BH4 od pacientov s mutáciami v fenylalanínhydroxyláza(FA), keďže ich liečba sa výrazne líši. Po prvé, keďže proteínová štruktúra fenylalanínhydroxylázy (PAH) je u pacientov s poruchami BH4 normálna, jej aktivita sa môže obnoviť, ak sa týmto pacientom podávajú veľké dávky BH4, čo vedie k zníženiu plazmatických hladín fenylalanínu. Preto sa môže výrazne znížiť stupeň obmedzenia fenylalanínu v strave pacientov s poruchami metabolizmu BH4 a niektorí pacienti môžu prejsť na normálnu stravu (t. j. bez obmedzenia fenylalanínu).
Po druhé, musíte tiež vyskúšať normalizovať hladiny neurotransmiterov v mozgu týchto pacientov podávaním produktov tyrozínhydroxylázy a tryptofánhydroxylázy: L-dopa a 5-hydroxytryptofánu. Z týchto dôvodov by sa mali všetci novorodenci s hyperfenylalaninémiou vyšetriť na abnormality metabolizmu BH4.
Reakcia na tetrahydrobiopterín s mutáciami v géne PAH pri fenylketonúrii (PKU)
U väčšiny pacientov s mutáciami v gen fenylalanínhydroxyláza(PAH), a nie v metabolizme BH4, došlo k jasnému zníženiu hladiny fenylalanínu v krvi počas perorálneho podávania veľkých dávok kofaktora fenylalanínhydroxylázy (PAH) BH4. Na takúto liečbu najlepšie reagujú pacienti s významnou reziduálnou aktivitou fenylalanínhydroxylázy (PAH) (t. j. pacienti s atypickou fenylketonúriou (PKU) a hyperfenylalaninémiou), ale malý počet pacientov dokonca aj s klasickou fenylketonúriou (PKU) reaguje na túto liečbu. Prítomnosť reziduálnej aktivity PAH zároveň nezaručuje účinok na plazmatické hladiny fenylalanínu pri predpisovaní BH4.
S najväčšou pravdepodobnosťou ide o stupeň odozvy reakcie na BH4 závisí od špecifických vlastností každého mutantného proteínu fenylalanínhydroxylázy (PAH), čo odráža základnú alelickú heterogenitu mutácií PAH. Ukázalo sa, že zavedenie BH4 do stravy má terapeutický účinok prostredníctvom niekoľkých mechanizmov spôsobených zvýšením množstva normálneho kofaktora, ktorý prichádza do kontaktu s mutantným.
Tieto mechanizmy zahŕňajú stabilizáciu mutanta enzým, ochrana enzýmu pred degradáciou buniek, zvýšená dodávka kofaktora do enzýmu, ktorý má nízku afinitu k BH4, a ďalšie priaznivé účinky na kinetické a katalytické vlastnosti enzýmu. Poskytovanie zvýšeného množstva kofaktora je bežnou stratégiou používanou pri liečbe mnohých vrodených porúch metabolizmu.
Množstvo génových mutácií, pri ktorých sa mení štruktúra len jedného génu, vedie k rozvoju mentálnej retardácie. Podľa niektorých odhadov je u 7-10% pacientov s oligofréniou spôsobená mutáciami tohto druhu.
Súbor biochemických reakcií prebiehajúcich v tele sa nazýva metabolizmus. Mnohé gény kódujú proteíny, ktoré sa ako enzýmy zúčastňujú určitých metabolických reakcií. Mutácia v takomto géne môže viesť k tomu, že telo začne produkovať menej aktívny alebo úplne neaktívny enzým a niekedy môže viesť k úplnému zastaveniu syntézy enzýmov. V tomto prípade sa reakcia, za normálnych okolností vykonávaná týmto enzýmom, buď spomalí, alebo vôbec neprebehne, čo spôsobí príslušnú dedičnú poruchu - jednu z takzvaných vrodených porúch metabolizmu. Medzi najčastejšie genetické dedičné ochorenia patrí fenylketonúria, kosáčikovitá anémia, Tay-Sachsova choroba, hemofília a diabetes mellitus. Miera, do akej ovplyvňujú fenotyp, závisí od toho, aký dôležitý je ovplyvnený enzým pre organizmus. Vyššie sme videli, že Tay-Sachsova choroba a cystická fibróza vedú k smrti. Niektoré ďalšie genetické abnormality spôsobujú rôzne vážne problémy v tele, ale nie sú smrteľné.
Fenylketonúria a albinizmus ovplyvňujú rovnakú metabolickú dráhu.
Fenylketonúria je ochorenie, pri ktorom je v dôsledku mutácie narušená štruktúra enzýmu podieľajúceho sa na metabolizme aminokyseliny fenylalanínu (fenylalanínhydroxylázy). Tento enzým je nevyhnutný na premenu fenylalanínu na tyrozín. Ochorenia tohto druhu sa nazývajú enzymopatie, t.j. spôsobené poruchou enzýmov. Pri tomto ochorení sa v krvi hromadí fenylalanín a produkty jeho nesprávneho metabolizmu (kyselina fenyloctová), čo vedie k poškodeniu vyvíjajúceho sa nervového systému. Ide najmä o deštrukciu myelínu a degeneráciu spongiformného nervového systému. Vyskytuje sa mentálna retardácia, mikrocefália, psychóza, tremor, konvulzívna aktivita a spasticita.
Fenylketonúria postihuje jedincov, ktorí sú homozygoti pre recesívny gén, ktorý ich zbavuje schopnosti syntetizovať jeden z enzýmov nevyhnutných na premenu aminokyseliny fenylalanínu na inú aminokyselinu, tyrozín. Namiesto premeny na tyrozín sa fenylalanín premieňa na kyselinu fenylpyrohroznovú, ktorá sa hromadí v toxických množstvách v krvi, ovplyvňuje mozog a (ak nie je včas liečená) spôsobuje mentálnu retardáciu. Moč pacientov obsahuje aj kyselinu fenylpyrohroznovú, ktorá mu dodáva charakteristický zápach. V súčasnosti sa fenylketonúria lieči špeciálnou diétou. Aby to bolo možné, v prvých rokoch života dieťaťa je fenylalanín takmer úplne vylúčený z jeho stravy. Po ukončení vývoja mozgu sa pacientke s fenylketonúriou nasadí normálna strava, ale žena s touto genetickou poruchou by mala počas tehotenstva dodržiavať diétu s nízkym obsahom fenylalanínu, aby sa zabránilo abnormálnemu vývoju mozgu plodu. V Spojených štátoch, v mnohých štátoch, sa od všetkých novorodencov vyžaduje, aby podstúpili špeciálne testy na PKU a niektoré ďalšie vrodené chyby metabolizmu.
Jedincom homozygotným pre gén albinizmu chýba enzým, ktorý normálne katalyzuje premenu tyrozínu na melanín, t.j. pigment, ktorý určuje hnedú alebo čiernu farbu očí, vlasov a pokožky. Albíni majú biele vlasy a veľmi svetlú pokožku a oči. Prirodzene môže vyvstať otázka, či pacienti s fenylketonúriou sú aj albíni, keďže ich telo neprodukuje tyrozín, z ktorého sa v konečnom dôsledku vyrába melanín. Takíto pacienti však nie sú albíni, pretože tyrozín sa z fenylalanínu netvorí len v samotnom tele, ale do tela sa dostáva aj s potravou. Je pravda, že pacienti s fenylketonúriou majú zvyčajne svetlé oči, svetlú pleť a svetlé vlasy. Môžu medzi nimi byť, samozrejme, albíni, ale len v prípade, ak je jedinec homozygotný pre oba recesívne gény.
Dedičnosť fenylketonúrie (PKU) vysvetľuje zákon štiepenia. Táto mutácia je recesívna, t.j. môže odolávať vo fenotype iba v homozygotnom stave. Najvyšší výskyt fenylketonúrie bol pozorovaný v Írsku (16,4 prípadov na 100 tisíc novorodencov); pre porovnanie: v USA - 5 prípadov na 100 tisíc novorodencov.
Gén PKU a jeho štrukturálne varianty nachádzajúce sa v rôznych populáciách boli dobre študované. Poznatky, ktoré máme k dispozícii, nám umožňujú vykonávať včasnú prenatálnu diagnostiku s cieľom určiť, či vyvíjajúce sa embryo zdedilo dve kópie alely PKU od oboch rodičov (skutočnosť takejto dedičnosti prudko zvyšuje pravdepodobnosť ochorenia). V niektorých krajinách, napríklad v Taliansku, kde je výskyt PKU pomerne vysoký, je takáto diagnóza povinná pre každú tehotnú ženu.
PKU je bežnejšia medzi tými, ktorí si vezmú pokrvných príbuzných. Hoci je výskyt PKU relatívne nízky, približne 1 z 50 ľudí je nosičom alely PKU. Pravdepodobnosť, že jeden nosič alely PKU sa ožení s iným nosičom takejto alely, je približne 2 %. Ak však dôjde k manželstvu medzi pokrvnými príbuznými (t. j. ak manželia patria do rovnakého rodokmeňa, v ktorom je alela PKU zdedená), pravdepodobnosť, že obaja manželia budú nositeľmi alely PKU a súčasne prenesú dve alely do budúcnosti dieťa sa výrazne zvýši o 2 %.
V prípade fenylketonúrie máme nápadný príklad toho, ako možno výberom vplyvov prostredia zabrániť vzniku ochorenia, ktoré má genetický charakter. V súčasnosti sa fenylketonúria ľahko zistí pri rutinných vyšetreniach novorodencov vo veku 2-3 dní (normálne by koncentrácia fenylalanínu v krvnej plazme nemala prekročiť 4 mg/dl). Pacientom je nasadená diéta s nízkym obsahom fenylalanínu, ktorá pomáha predchádzať vývojovému poškodeniu nervového systému. V tomto prípade sa tyrozín stáva esenciálnou aminokyselinou a je potrebné zabezpečiť jeho prítomnosť v strave. Najkritickejším obdobím sú skoré štádiá ontogenézy, preto v dospelosti mnohí už nedodržiavajú diétne obmedzenia, hoci je to stále žiaduce. Ženy s fenylketonúriou, bez ohľadu na svoj stav, musia počas tehotenstva dodržiavať špeciálnu diétu, inak bude mať vysoká hladina fenylalanínu v krvi škodlivý vplyv na vyvíjajúci sa plod.
Fenylketonúria je dobrým príkladom interakcie genotyp-prostredie. Podstatou tohto ochorenia je rozdielna citlivosť jedincov s rôznymi genotypmi na vplyvy prostredia. Rovnaké prostredie (v tomto prípade prostredie je charakter výživy) spôsobuje u niektorých genotypov ťažké ochorenie (fenylketonúriu), zatiaľ čo u iných genotypov nie sú pozorované absolútne žiadne patologické zmeny. Za iných podmienok prostredia (pri dodržaní špeciálnej stravy) rozdiely medzi genotypmi pre túto vlastnosť (fenylketonúria) miznú.
