Ele sunt moștenite în mod autosomal recesiv. Tipuri de moștenire a bolilor

Cel mai adesea, patologia este transmisă de tipul de moștenire autosomal dominant. Aceasta este moștenirea monogenă a uneia dintre trăsături. În plus, bolile pot fi transmise copiilor prin moștenire autozomal recesiv și autozomal dominant, precum și prin moștenire mitocondrială.

Tipuri de moștenire

Moștenirea monogenă a unei gene poate fi recesivă sau dominantă, mitocondrială, autozomală sau legată de cromozomii sexuali. Când sunt încrucișați, descendenții pot fi obținuți cu o varietate de tipuri de trăsături:

• autosomal recesiv;
• autosomal dominant;
• mitocondriale;
• Legătura dominantă X;
• Legătura X-recesivă;
• Ambreiaj Y.

Diferite tipuri de moștenire de trăsături - autozomal dominant, autozomal recesiv și altele - sunt capabile să transmită gene mutante la diferite generații.

Caracteristicile moștenirii autosomal dominante

Tipul de moștenire autozomal dominant al bolii se caracterizează prin transmiterea genei mutante în stare heterozigotă. Descendenții care primesc alela mutantă pot dezvolta o tulburare genetică. În același timp, probabilitatea de manifestare a genei modificate la bărbați și femei este aceeași.

Când se manifestă la heterozigoți, trăsătura de moștenire nu are un impact grav asupra sănătății și funcției reproductive. Omozigoții cu o genă mutantă care transmite un tip de moștenire autosomal dominantă nu sunt, de regulă, viabile.

La părinți, gena mutantă este localizată în gametul reproductiv împreună cu celulele sănătoase, iar probabilitatea de a o primi la copii va fi de 50%. Dacă alela dominantă nu este complet schimbată, atunci copiii unor astfel de părinți vor fi complet sănătoși la nivel de genă. La un nivel scăzut de penentanță, gena mutantă poate să nu apară în fiecare generație.

Cel mai adesea, tipul de moștenire este autosomal dominant, care transmite boli din generație în generație. Cu acest tip de moștenire la un copil bolnav, unul dintre părinți suferă de aceeași boală. Cu toate acestea, dacă doar un părinte dintr-o familie este bolnav, iar celălalt are gene sănătoase, atunci este posibil ca copiii să nu moștenească gena mutantă.

Un exemplu de moștenire autosomal dominantă

Tipul de moștenire autozomal dominant poate transmite peste 500 de patologii diferite, printre care: sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos, distrofia, boala Recklinghuysen, boala Huntington.

Când studiem pedigree-ul, se poate urmări tipul de moștenire autosomal dominant. Pot exista diferite exemple în acest sens, dar cea mai frapantă este boala Huntington. Se caracterizează prin modificări patologice ale celulelor nervoase din structurile creierului anterior. Boala se manifestă prin uitare, demență și mișcări involuntare ale corpului. Cel mai adesea, această boală se manifestă după 50 de ani.

La trasarea pedigree-ului, puteți afla că cel puțin unul dintre părinți a suferit de aceeași patologie și a transmis-o într-o manieră autosomal dominantă. Dacă pacientul are un frate vitreg sau o soră, dar nu prezintă nicio manifestare a bolii, înseamnă că părinții au transmis patologia pentru trăsătura heterozigotă Aa, în care tulburările genice apar la 50% dintre copii. În consecință, descendenții pacientului pot da, de asemenea, naștere la 50% dintre copii cu gena Aa modificată.

Tip autozomal recesiv

În moștenirea autosomal recesivă, tatăl și mama sunt purtători ai agentului patogen. Pentru astfel de părinți, 50% dintre copii se nasc purtători, 25% se nasc sănătoși și același număr se nasc bolnavi. Probabilitatea de a transmite o trăsătură patologică fetelor și băieților este aceeași. Cu toate acestea, bolile cu caracter autosomal recesiv pot să nu fie transmise la fiecare generație, ci pot apărea după una sau două generații de descendenți.

Un exemplu de boli transmise de tip autozomal recesiv poate fi:

• boala Toy-Sachs;
• tulburări metabolice;
• fibroza chistica etc.

Când sunt detectați copii cu o patologie genică de tip autosomal recesiv, se dovedește că părinții sunt rude. Acest lucru este adesea observat în comunitățile închise, precum și în locurile în care sunt permise căsătoriile consanguine.

moștenirea cromozomului X

Moștenirea cromozomială X se manifestă diferit la fete și la băieți. Acest lucru se datorează prezenței a doi cromozomi X la o femeie și unul la un bărbat. Femeile își primesc cromozomii pe rând de la fiecare părinte, în timp ce băieții își primesc cromozomii doar de la mama lor.

Conform acestui tip de moștenire, materialul patogen este cel mai adesea transmis femeilor, deoarece acestea sunt mai susceptibile de a primi agenți patogeni de la tatăl sau de la mama lor. Dacă tatăl este purtătorul genei dominante în familie, atunci toți băieții vor fi sănătoși, dar fetele vor prezenta patologie.

Cu tipul recesiv al cromozomilor X-linking, la băieți apar boli de tip hemizigot. Femeile vor fi întotdeauna purtătoare ale genei bolnave, deoarece sunt heterozigote (în cele mai multe cazuri), dar dacă o femeie are o trăsătură homozigotă, atunci ea poate lua boala.

Exemple de patologii cu cromozom X recesiv pot fi: daltonismul, distrofia, boala Hunter, hemofilia.

Tipul mitocondrial

Acest tip de moștenire este relativ nou. Mitocondriile sunt transferate cu citoplasma oului, care conține mai mult de 20.000 de mitocondrii. Fiecare dintre ele conține un cromozom. Cu acest tip de moștenire, patologiile se transmit doar prin linie maternă. Din astfel de mame toți copiii se nasc bolnavi.

Când se manifestă trăsătura mitocondrială a eredității, bărbaților se nasc copii sănătoși, deoarece această genă nu poate fi transmisă de la tată la copil, deoarece nu există mitocondrii în spermatozoizi.

TIP AUTOSOMAL DOMINANT DE MOȘTENIRE

Exemple de boli: Sindrom Marfan, hemoglobinopatie M, coree Huntington, polipoză de colon, hipercolesterolemie familială, neurofibromatoză, polidactilie.

Tip de moștenire autozomal dominant caracterizat prin următoarele semne:

· Frecvența egală a patologiei la bărbați și femei.

· Prezența pacienților în fiecare generație a pedigree-ului, i.e. transmiterea regulată a bolii din generație în generație (așa-numita distribuție verticală a bolii).

· Probabilitatea de a avea un copil bolnav este de 50% (indiferent de sexul copilului și de numărul de nașteri).

· Membrii familiei neafectați, de regulă, au urmași sănătoși (din moment ce nu au gena mutantă).

Caracteristicile enumerate sunt realizate în condiție dominație completă(prezența unei gene dominante este suficientă pentru dezvoltarea unui tablou clinic specific al bolii). Așa se moștenesc pistruii, părul creț, culoarea ochilor căprui etc. Cu dominație incompletă, hibrizii vor prezenta o formă intermediară de moștenire. Dacă gena are penetranță incompletă, este posibil să nu existe pacienți în fiecare generație.

TIP AUTOSOMAL RECESIV DE MOSTENIRE

Exemple de boli: fenilcetonurie, albinism oculo-cutanat, anemia falciformă, sindrom adrenogenital, galactozemie, glicogenoză, hiperlipoproteinemie, fibroză chistică.

Modul autosomal recesiv de moștenire caracterizat prin următoarele semne:

· Frecvența egală a patologiei la bărbați și femei.

· Manifestarea patologiei în pedigree „orizontal”, adesea la frați.

· Absența bolii la semi-sânge (copii ai aceluiași tată din mame diferite) și frați vitregi (copii ai aceleiași mame din tați diferiți).

· Părinții pacientului sunt de obicei sănătoși. Aceeași boală poate fi detectată și la alte rude, de exemplu, la verii sau verii secunde ai pacientului.

Apariția patologiei autosomale recesive este mai probabilă în căsătoriile consanguine datorită probabilității mai mari de a întâlni doi soți heterozigoți pentru aceeași alele patologice primite de la strămoșul lor comun. Cu cât este mai mare gradul de relație dintre soți, cu atât este mai mare această probabilitate. Cel mai adesea, probabilitatea de a moșteni o boală de tip autozomal recesiv este de 25%, deoarece, din cauza severității bolii, astfel de pacienți fie nu trăiesc până la vârsta fertilă, fie nu se căsătoresc.

MOștenirea X-DOMINANTĂ LEGATĂ DE CROMOZOMI

Exemple de boli: o formă de hipofosfatemie este rahitismul rezistent la vitamina D; Boala Charcot-Marie-Tooth - dominantă legată; Sindrom orofacial-digital tip I.

Semne ale bolii:

· Bărbații și femeile sunt afectați, dar femeile au șanse de 2 ori mai mari.

· Transferul unei alele patologice de către un om bolnav la toate fiicele și numai la fiice, dar nu la fii. Fiii primesc cromozomul Y de la tatăl lor.

· Transmiterea bolii de către o femeie bolnavă atât la fii, cât și la fiice este la fel de probabilă.

· Boala este mai gravă la bărbați decât la femei.

MOȘTENIRE RECESIVĂ LEGATĂ X

Exemple de boli: hemofilia A, hemofilia B; Boala Charcot-Marie-Tooth recesivă legată de X; daltonism; distrofia musculară Duchenne-Becker; sindromul Kallmann; boala Hunter (mucopolizaharidoza tip II); hipogamaglobulinemie de tip brutonian.

Semne ale bolii:

· Pacienții se nasc din părinți sănătoși din punct de vedere fenotipic.

· Boala apare aproape exclusiv la bărbați. Mamele pacienților sunt purtătoare obligate ale genei patologice.

· Un fiu nu moștenește niciodată o boală de la tatăl său.

· Un purtător al unei gene mutante are 25% șanse de a avea un copil bolnav (indiferent de sexul nou-născutului); probabilitatea de a avea un băiat bolnav este de 50%.

HOLANDRIC, SAU LEGAT DE CROMOZOMUL Y,

TIP DE MOȘTENIRE

Exemple de semne: ihtioza pielii, hipertricoza auriculelor, excesul de creștere a părului pe falangele mijlocii ale degetelor, azoospermie.

Semne:

· Transferul unei trăsături de la tată la toți fiii și singurii fii.

· Fiicele nu moștenesc niciodată o trăsătură de la tatăl lor.

· Natura „verticală” a moștenirii unei trăsături.

· Probabilitatea de moștenire pentru bărbați este de 100%.

MOștenirea mitocondrială

Exemple de boli(boli mitocondriale): atrofie optică Leber, sindrom Leigh (mioencefalopatie mitocondrială), MERRF (epilepsie mioclonică), cardiomiopatie dilatată familială.

Semne ale bolii:

· Prezența patologiei la toți copiii unei mame bolnave.

· Nașterea copiilor sănătoși dintr-un tată bolnav și o mamă sănătoasă.

Aceste caracteristici se explică prin faptul că mitocondriile sunt moștenite de la mamă. Porțiunea genomului mitocondrial patern din zigot este ADN de la 0 la 4 mitocondrii, iar genomul matern este ADN din aproximativ 2500 mitocondrii. În plus, se pare că după fertilizare, replicarea ADN-ului patern este blocată.

Cu toată diversitatea bolilor genetice în patogeneza lor există model general:începutul patogenezei oricărei boli genice este asociat efectul primar al alelei mutante- un produs primar patologic (calitativ sau cantitativ), care este inclus în lanțul proceselor biochimice și duce la formarea de defecte în celular, organȘi nivelurile organismelor.

Patogenia bolii la nivel molecular se desfășoară în funcție de natura produsului genetic mutant sub forma următoarelor tulburări:

Sinteză anormală a proteinelor;

Lipsa producției de produse primare (cel mai frecvent);

Producerea unei cantități reduse de produs primar normal (în acest caz, patogeneza este foarte variabilă);

Producerea unei cantități în exces de produs (această opțiune este doar presupusă, dar nu a fost încă descoperită în forme specifice de boli ereditare).

Opțiuni pentru implementarea acțiunii unei gene anormale:

1) genă anormală → încetarea sintezei ARNm → încetarea sintezei proteinelor → boală ereditară;

2) genă anormală → încetarea sintezei ARNm → boală ereditară;

3) o genă anormală cu cod patologic → sinteza ARNm patologic → sinteza proteinei patologice → boală ereditară;

4) întreruperea pornirii și opririi genelor (reprimarea și deprimarea genelor);

5) genă anormală → lipsa sintezei receptorilor hormonali → patologia hormonală ereditară.

Exemple ale primei variante de patologie genetică: hipoalbuminemie, afibrinogenemie, hemofilie A (factor VIII), hemofilie B (IX - factor Crăciun), hemofilie C (factor XI - Rosenthal), agammaglobulinemie.

Exemple de a doua opțiune: albinism (deficit de enzime - tirozinaza → depigmentare); fenilcetonurie (deficit de fenilalanin hidroxilază → se acumulează fenilalanina → produsul său metabolic, fenilpiruvat, este toxic pentru sistemul nervos central → se dezvoltă retardul mintal); alcaptonurie (deficit de acid oxidază homogentisic → acidul homogentisic se acumulează în sânge, urină, țesuturi → colorarea țesuturilor, cartilajului); methemoglobinemie enzimopatică (deficit de methemoglobin reductază → se acumulează methemoglobină → se dezvoltă hipoxie); sindrom adrenogenital (una dintre cele mai frecvente boli ereditare umane: frecvența în Europa 1:5000, printre eschimosi din Alaska 1:400 - 1:150; defect de 21-hidroxilază → deficit de cortizol, acumulare de androgeni → la bărbați - dezvoltare sexuală accelerată, la femei – virilizare).

Exemplu de varianta a treia a patologiei genice: M - hemoglobinoză (se sintetizează hemoglobina M anormală, care diferă de hemoglobina A normală prin aceea că la poziția 58 a lanțului α (sau la poziția 63 a lanțului β) histidina este înlocuită cu tirozină → hemoglobina M intră în o legatura puternica cu oxigenul, nedandu-l tesuturilor, formeaza methemoglobina → se dezvolta hipoxia).

Exemplu de opțiune 4: Talasemia. Se știe că globulele roșii fetale conțin hemoglobină fetală specială, a cărei sinteză este controlată de două gene. După naștere, acțiunea uneia dintre aceste gene este inhibată și o altă genă este activată, asigurând sinteza Hb A (95-98% din hemoglobină la persoanele sănătoase). În patologie, se poate observa persistența sintezei hemoglobinei fetale (cantitatea acesteia la persoanele sănătoase este de 1-2%). Hb S este mai puțin stabilă decât Hb A - prin urmare se dezvoltă anemie hemolitică.

Exemplu de opțiune 5: feminizarea testiculelor. S-a descoperit că persoanele cu această boală nu au receptori de testosteron. Prin urmare, embrionul masculin capătă trăsături caracteristice corpului feminin.

Patogenia oricărei boli ereditare la diferiți indivizi, deși similar în mecanismele și etapele primare, se formează strict individual– procesul patologic, lansat de efectul primar al alelei mutante, capătă integritate cu variații individuale naturale în funcţie de genotipul organismului şi de condiţiile de mediu.

Caracteristici tablou clinic bolile genetice sunt cauzate de principii expresia, represiunea și interacțiunea genelor.

Se disting următoarele Principalele caracteristici ale bolilor genetice:caracteristicile tabloului clinic; polimorfism clinic; eterogenitatea genetică.În același timp, este imposibil să observați pe deplin toate caracteristicile comune într-o singură boală. Cunoașterea caracteristicilor generale ale bolilor genetice va permite medicului să suspecteze o boală ereditară chiar și într-un caz sporadic.

Caracteristicile tabloului clinic:

varietate de manifestări- procesul patologic afectează mai multe organe deja în stadiile inițiale ale formării bolii;

diferite vârste de debut a bolii;

progresia tabloului clinic si evolutia cronica;

Condiţionat dizabilitate încă din copilărie și speranța de viață scurtă.

Varietatea manifestărilor și implicarea multor organe și țesuturi în procesul patologic pentru acest grup de boli se datorează faptului că defectul primar este localizat în structurile celulare și intercelulare ale multor organe. De exemplu, în bolile ereditare ale țesutului conjunctiv, sinteza unei proteine ​​a uneia sau alteia structuri fibroase specifice fiecărei boli este perturbată. Deoarece țesutul conjunctiv este prezent în toate organele și țesuturile, varietatea simptomelor clinice în aceste boli este o consecință a anomaliilor țesutului conjunctiv din diferite organe.

Vârsta de debut pentru acest grup de boli practic nelimitat: de la stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare (defecte congenitale) – până la bătrânețe ( Boala Alzheimer). Baza biologică a diferitelor vârste de debut a bolilor genetice se află în modelele strict temporale ale reglării ontogenetice a expresiei genelor. Motivele diferitelor vârste de debut a aceleiași boli pot fi caracteristicile individuale ale genomului pacientului. Efectul altor gene asupra manifestării efectului genei mutante poate schimba timpul de dezvoltare a bolii. Momentul de debut al acțiunii genelor patologice și condițiile de mediu sunt, de asemenea, importante, mai ales în perioada prenatală. Datele generalizate privind momentul manifestării clinice a bolilor genetice indică faptul că 25% din toate bolile genetice se dezvoltă in utero și aproape 50% dintre bolile genetice se manifestă în primii trei ani de viață.

Majoritatea bolilor genetice se caracterizează prin progresia tabloului clinicȘi curs cronic prelungit cu recidive. Severitatea bolii „crește” pe măsură ce se dezvoltă procesul patologic. Baza biologică primară Această caracteristică este continuitatea funcționării genei patologice (sau absența produsului ei). Acest lucru este însoțit de îmbunătățirea procesului patologic procese secundare: inflamatie; distrofie; tulburări metabolice; hiperplazie.

Majoritatea bolilor genetice sunt severe și duc la dizabilitate în copilărieȘi scurtează speranța de viață. Cu cât un proces determinat monogenic este mai important în asigurarea activității vieții, cu atât mai gravă este manifestarea clinică a mutației.

Concept „polimorfism clinic” uni:

Variabilitate: momentul debutului bolii; severitatea simptomelor; durata aceleiași boli;

Toleranță la terapie.

Cauzele genetice ale polimorfismului clinic pot fi determinate nu numai de gena patologică, ci și de genotipul în ansamblu, adică mediul genotipic sub formă de gene modificatoare. Genomul în ansamblu funcționează ca un sistem înalt coordonat. Împreună cu gena patologică, individul moștenește de la părinți combinații de alte gene care pot spori sau slăbi efectul genei patologice. În plus, în dezvoltarea unei boli genetice, ca orice trăsătură ereditară, contează nu numai genotipul, ci și mediul extern. Există multe dovezi pentru această poziție din practica clinică. De exemplu, simptomele fenilcetonuriei la un copil sunt mai severe dacă în timpul dezvoltării sale prenatale dieta mamei includea o mulțime de alimente bogate în fenilalanină.

Există un concept eterogenitatea genetică mascandu-se drept polimorfism clinic.

Eterogenitatea geneticăînseamnă că forma clinică a unei boli genetice poate fi cauzată de:

mutații în diferite gene, codificarea enzimelor unei căi metabolice;

mutații diferite în aceeași genă, ducând la apariția diferitelor alele (alele multiple).

De fapt, în aceste cazuri vorbim despre diferit forme nosologice, din punct de vedere etiologic, combinate într-o singură formă datorită asemănării clinice a fenotipului. Fenomenul de eterogenitate genetică este general și poate fi numit o regulă, deoarece se aplică tuturor proteinelor din organism, inclusiv variantelor patologice, ci și normale.

Descifrarea eterogenității bolilor genetice continuă intens în două direcții:

clinic- cu atât mai precis studiat fenotip(analiza tabloului clinic al bolii), cu atât sunt mai multe oportunități în descoperirea de noi forme de boli, în împărțirea formei studiate în mai multe unități nosologice;

genetic- oferă cele mai complete informații despre eterogenitatea formei clinice a bolii Metoda sondei ADN(o metodă modernă de analiză a genelor umane). Atribuirea unei gene la unul sau la diferite grupuri de legătură, localizarea genei, structura acesteia, esența mutației - toate acestea fac posibilă identificarea formelor nosologice.

Concept eterogenitatea genetică a bolilor genetice deschide multe oportunități în înțelegerea esenței formelor individuale și a cauzelor polimorfismului clinic, care este extrem de important pentru medicina practică și oferă următoarele oportunități: diagnostic corect; alegerea metodei de tratament; consiliere medicală și genetică.

Înţelegere epidemiologia bolilor genetice necesar unui medic de orice specialitate, întrucât în ​​practica sa poate întâlni manifestări ale unei boli ereditare rare în zona sau populația pe care o deservește. Cunoașterea tiparelor și a mecanismului de răspândire a bolilor genetice va ajuta medicul să dezvolte în timp util măsuri preventive: examinarea eterogenității; Consiliere genetică.

Epidemiologia bolilor genetice include următoarele informații:

Despre prevalența acestor boli;

Despre frecvențele de purtare heterozigotă și factorii care le determină.

Prevalența bolii(sau numărul de pacienți) in populatie determinate de tiparele populației: intensitatea procesului de mutație; presiunea de selecție, care determină fertilitatea mutanților și heterozigoților în condiții specifice de mediu; migrația populației; izolare; deviere genetică. Datele privind prevalența bolilor ereditare sunt încă fragmentare din următoarele motive: un număr mare de forme nosologice de boli genetice; raritatea lor; diagnosticul clinic și patologic incomplet al patologiei ereditare. Cea mai obiectivă evaluare a prevalenței acestor boli în diferite populații este de a determina numărul acestora în rândul nou-născuților, inclusiv a celor născuți morți. Frecvența totală a nou-născuților cu boli genetice în populația în ansamblu este de aproximativ 1%, dintre care:

Cu un tip de moștenire autosomal dominant - 0,5%;

Cu autosomal recesiv - 0,25%;

X-linked - 0,25%;

Bolile legate de Y și bolile mitocondriale sunt extrem de rare.

Prevalența formelor individuale de boală variază de la 1:500 (hemocromatoza primara) până la 1:100000 și mai jos (degenerescenta hepatolenticulara, fenilcetonurie).

Prevalența unei boli genetice este considerată:

Ridicat – dacă apare 1 pacient la 10.000 de nou-născuți sau mai des;

Medie – de la 10.000 la 40.000;

Scăzut – cazuri foarte rare.

Pentru grup uzual include nu mai mult de 15 boli genetice, dar ele reprezintă aproape 50% din frecvența totală a pacienților cu patologie ereditară.

Prevalența multora boli dominante determinată în principal de noi mutaţii. Funcția reproductivă la astfel de pacienți este redusă din motive biologice și sociale. Aproape toate bolile dominante duc la scăderea fertilităţii. Excepție fac bolile cu debut tardiv (boala Alzheimer, coreea Huntington); până la momentul manifestării lor clinice (35-40 de ani), nașterea s-a încheiat deja.

Prevalența boli recesive determinată de frecvența heterozigoților în populație, care este de multe ori mai mare decât frecvența homozigoților pentru alela mutantă. Acumularea heterozigoților în populații se datorează avantajului lor reproductiv în comparație cu homozigoți pentru alelele normale și patologice. Populațiile tuturor ființelor vii, nu doar ale oamenilor, sunt împovărate de mutații recesive. Acest model biologic general a fost descoperit de geneticianul rus S.S. Chetverikov.

Selecția în orice populație este determinată de mortalitatea și fertilitatea diferențială a indivizilor cu genotipuri diferite, ceea ce duce, după un anumit număr de generații, la concentrații diferite de alele în populații. Deoarece selecția este strâns legată de condițiile de mediu, pe această bază apar concentrații diferite de alele în diferite populații. Eliminarea sau reproducerea preferenţială poate fi observată în funcţie de adaptabilitatea heterozigoţilor, homozigoţilor normali sau mutanţi la condiţiile de mediu. În același timp, este necesar să se acorde atenție reducerea presiunii de selecție în populațiile umane, care merge în două moduri:

· îmbunătățirea asistenței medicale și sociale pentru pacienți(în special tratamentul bolilor ereditare) - duce la faptul că homozigoții (de exemplu, pacienții cu fenilcetonurie), care anterior nu supraviețuiau până la perioada de reproducere, acum nu numai că trăiesc până la 30-50 de ani sau mai mult, ci și căsătorit și are copii. În consecință, populațiile sunt completate cu heterozigoți pentru genele patologice;

· Planificare familială(reducerea natalității la valori arbitrare, cel mai adesea 1-2 copii) - modifică efectul selecției în legătură cu compensarea reproductivă. Esența acestui fenomen este că cuplurile împovărate ereditar, la care rata mortalității copiilor din cauza bolilor ereditare este crescută, datorită unui număr mai mare de sarcini în comparație cu cuplurile neîmpovărate ereditar, au același număr de copii. Alelele patologice în aceste cazuri vor avea mai multe șanse să persistă și să crească în frecvență decât în ​​implementarea naturală a abilităților de reproducere ale indivizilor cu genotipuri diferite.

Se reflectă și epidemiologia bolilor genetice migrația populației- un însoțitor inevitabil al multor procese sociale. Reduce sau crește frecvența purtătorilor de gene patologice în populațiile „donator” și „recipient”.

Căsătoriile consanguine sunt deosebit de importante în prevalenţa bolilor genice recesive. Astfel de căsătorii în diferite grupuri etnice pot varia de la 1 la 20 și chiar 30% (la nivelul verilor întâi și al doilea). Semnificația biologică a consecințelor căsătoriilor consanguine este că acestea cresc semnificativ probabilitatea de a avea descendenți homozigoți pentru genele patologice recesive. Bolile genice recesive rare apar în principal la copiii din astfel de căsătorii.

EXEMPLE DE BOLI GENICE

A.Moștenirea monogenă. O trăsătură codificată de o genă este moștenită în conformitate cu legile lui Mendel și se numește mendeliană. Totalitatea tuturor genelor unui organism se numește genotip. Un fenotip este realizarea unui genotip (în termeni morfologici și biochimici) în condiții specifice de mediu.

1. Una dintre posibilele stări structurale ale unei gene se numește alelă. Alelele apar ca urmare a mutațiilor. Numărul potențial de alele pentru fiecare genă este practic nelimitat. La organismele diploide, o genă poate fi reprezentată doar de două alele, localizate pe secțiuni identice ale cromozomilor omologi. Condiția în care cromozomii omologi poartă alele diferite ale aceleiași gene se numește heterozigot.

2. Moștenirea bolilor monogenice - autozomale sau X-linked - poate fi determinată prin studierea pedigree-ului. În funcție de natura manifestării trăsăturii într-un organism heterozigot, moștenirea este împărțită în dominantă și recesivă. Cu moștenire dominantă, boala se manifestă dacă cel puțin unul dintre cromozomii omologi poartă o alelă patologică, cu moștenire recesivă - numai dacă ambii cromozomi omologi poartă alela patologică.

A.Moștenire autozomal dominantă. Bolile cu un model autosomal dominant de moștenire includ boala Huntington, acondroplazia (condrodistrofia) și neurofibromatoza tip I (boala Recklinghausen).

1) Astăzi sunt cunoscute aproximativ 5.000 de boli monogenice. Mai mult de jumătate dintre ele sunt moștenite în mod autosomal dominant.

2) Bolile autozomale dominante se transmit din generație în generație. Un copil bolnav trebuie să aibă unul dintre părinții săi care este bolnav.

3) Dacă unul dintre părinți este bolnav, proporția copiilor afectați este de aproximativ 50%. Membrii familiei sănătoși dau naștere copiilor sănătoși.

4) Bolile autosomal dominante sunt întotdeauna moștenite, indiferent de sexul copilului și de sexul părintelui afectat. Excepții apar în cazurile de noi mutații și penetrare incompletă a genelor.

b.Moștenire autosomal recesivă. Bolile cu un model autosomal recesiv de moștenire includ boala Tay-Sachs, fibroza chistică și majoritatea tulburărilor metabolice moștenite. Bolile autosomal recesive sunt de obicei mai severe decât bolile autosomal dominante.

1) Dacă ambii părinți sunt sănătoși, dar sunt purtători ai unei gene patologice, riscul de a avea un copil afectat este de 25%.

2) Un copil sănătos în 2/3 din cazuri se dovedește a fi un purtător heterozigot al genei patologice.

3) La un copil cu o boală autosomal recesivă, mai ales una rară, părinții se dovedesc adesea a fi rude de sânge.

4) Bărbații și femelele se îmbolnăvesc la fel de des.

V.Moștenirea legată de X. Bolile cu acest tip de moștenire includ hemofilia A și B, precum și miopatia Duchenne. Moștenirea dominantă legată de X este rară. Bolile moștenite în acest tipar includ rahitismul hipofosfatemic legat de X (rahitism rezistent la vitamina D) și deficitul de ornitin carbamoiltransferază.

1) Majoritatea bărbaților sunt afectați.

2) Cu o moștenire de tip recesiv, toți fiii pacientului sunt sănătoși. La fiice, boala nu se manifestă (transport heterozigot), dar riscul bolii la fiii lor este de 50%.

3) Cu un tip dominant de moștenire, toți fiii pacientului sunt sănătoși, toate fiicele sunt bolnave. Riscul bolii la copiii născuți din fiicele pacientului este de 50%, indiferent de sex.

G.Manifestarea genelor. Caracteristicile cantitative ale manifestării fenotipice a genei sunt următoarele.

1) Pătrunderea— frecvența manifestării unei gene în fenotipul purtătorilor ei. Dacă unii indivizi purtători de o anumită genă nu o manifestă fenotipic, ei vorbesc de penetrare incompletă.

2) Expresivitate- gradul de manifestare fenotipică a aceleiași gene la diferiți indivizi. Diferențele în aceeași trăsătură între rudele de sânge sunt explicate prin expresivitate diferită a genei care controlează această trăsătură. O expresivitate diferită apare în majoritatea bolilor monogenice.

3) Începutul manifestărilor clinice. Nu toate bolile ereditare apar imediat după naștere. De exemplu, boala Huntington apare de obicei după vârsta de 30 până la 40 de ani. Fenilcetonuria nu se manifestă în uter, primele semne ale bolii apar numai după ce copilul începe să fie hrănit.

4) Pleiotropia. O mutație a unei gene duce la tulburări structurale și funcționale ale unei singure proteine. Cu toate acestea, dacă această proteină este implicată în mai multe procese fiziologice, atunci deteriorarea ei se va manifesta în mai multe forme simultan. Un exemplu este sindromul Marfan, o boală cu un model autosomal dominant de moștenire. Mutația genei care codifică sinteza proteinei fibrilinei este însoțită de numeroase manifestări clinice: subluxație a cristalinului, anevrism al aortei ascendente, prolaps de valvă mitrală etc.

B.Moștenirea poligenică nu respectă legile lui Mendel și nu corespunde tipurilor clasice de moștenire autosomal dominantă, moștenire autosomal recesivă și moștenire legată de X.

1. O trăsătură (boală) este controlată de mai multe gene simultan. Manifestarea trăsăturii depinde în mare măsură de factori exogeni.

2. Bolile poligenice includ buza leporană (izolata sau cu palato despicat), palatul despicat izolat, luxația congenitală de șold, stenoza pilorică, defecte ale tubului neural (anencefalie, spina bifida) și defecte cardiace congenitale.

3. Riscul genetic al bolilor poligenice depinde în mare măsură de predispoziția familiei și de severitatea bolii la părinți.

4. Riscul genetic scade semnificativ odată cu scăderea gradului de consanguinitate.

5. Riscul genetic al bolilor poligenice este evaluat folosind tabele empirice de risc. Determinarea prognosticului este adesea dificilă.

ÎN. Recent, datorită progreselor în genetica moleculară, au fost studiate și alte tipuri de moștenire, altele decât monogene și poligenice.

1. Mozaicism- prezența în organism a două sau mai multe clone de celule cu seturi de cromozomi diferite. Astfel de celule se formează ca urmare a mutațiilor cromozomiale. Mozaicismul este observat în multe boli cromozomiale. Se crede că mutațiile somatice și mozaicismul joacă un rol important în etiologia multor tipuri de neoplasme maligne. Mozaicismul apare și printre celulele germinale. În timpul oogenezei, apar 28-30 de diviziuni mitotice, iar în timpul spermatogenezei - până la câteva sute. În acest sens, cu mozaicismul non-somatic, crește frecvența de manifestare a mutației și riscul transmiterii acesteia la generațiile următoare. Mozaicismul nonsomatic se observă în osteogeneza imperfectă și în unele boli moștenite legate de cromozomul X.

2. Boli mitocondriale. Mitocondriile au propriul lor ADN; ADNmt este situat în matricea organitelor și este reprezentat de un cromozom circular. Se crede că în timpul diviziunii celulare, mitocondriile sunt distribuite aleatoriu între celulele fiice. Bolile mitocondriale se caracterizează prin expresivitate diferită, deoarece manifestarea fenotipică a genei patologice depinde de raportul dintre mitocondriile normale și mutante. Dintre bolile mitocondriale, sindromul Leber este cel mai bine studiat. Boala se manifestă prin dezvoltarea rapidă a atrofiei nervului optic, care duce la orbire. Bolile mitocondriale se moștenesc numai prin linie maternă.

3. Amprenta genomică. Potrivit lui Mendel, manifestarea unei trăsături nu ar trebui să depindă dacă gena este primită de la mamă sau de la tată. Există excepții de la această regulă, cum ar fi amprenta genomică.

A. Cele mai cunoscute exemple de amprentare genomică sunt sindromul Prader-Willi și sindromul Angelman. Ambele boli sunt cauzate de o deleție a brațului lung al cromozomului 15. Cu toate acestea, dacă un copil moștenește un cromozom mutant de la tatăl său, se dezvoltă sindromul Prader-Willi. Manifestările clinice includ obezitatea, hipogonadismul, mâinile și picioarele mici și retardul mental. Dacă cromozomul mutant este primit de la mamă, se dezvoltă sindromul Angelman. Manifestările clinice ale sindromului Angelman sunt un mers caracteristic (pe picioare larg depărtate cu brațele îndoite la coate) și trăsături faciale caracteristice (progenie, macrostomie, spații interdentare largi, strabism divergent).

b. Motivele pentru amprenta genomică nu au fost încă stabilite, poate că este asociată cu diferite tipuri de pliere a ADN-ului în gameți masculini și feminini.

4. Disomie uniparentală- trecerea la descendentul unei perechi de cromozomi omologi de la unul dintre parinti. Transmiterea hemofiliei A de la tată la fiu poate fi asociată cu disomia uniparentală. Nu este încă clar dacă disomia uniparentală ar trebui considerată un caz special de mozaicism sau dacă este o anomalie cromozomială separată.

Bolile poligenice includ buza despicată (izolata sau cu despicătură de palat), palatul despicat izolat, luxația congenitală de șold, stenoza pilorică, defecte ale tubului neural (anencefalie, spina bifida) și defecte cardiace congenitale. 3. Riscul genetic al bolilor poligenice depinde în mare măsură de predispoziția familiei și de severitatea bolii la părinți. 4. Riscul genetic scade semnificativ odată cu scăderea gradului de consanguinitate. 5. Riscul genetic al bolilor poligenice este evaluat folosind tabele empirice de risc. Determinarea prognosticului este adesea dificilă. Î. Recent, datorită progreselor în genetica moleculară, au fost studiate și alte tipuri de moștenire, altele decât monogene și poligenice. 1. Mozaicism - prezența în organism a două sau mai multe clone de celule cu seturi de cromozomi diferite. Astfel de celule se formează ca urmare a mutațiilor cromozomiale.

Tipul de moștenire este autosomal dominant. tipuri de moștenire a trăsăturilor la om

Boli recesive legate de X Una dintre cele mai frecvente și severe forme de boli ereditare cu moștenire legată de X este distrofia musculară Duchenne pseudohipertrofică, care aparține grupului de boli neuromusculare. A fost descris pentru prima dată în 1868. Frecvența sa este de 1:3000 -5000 de băieți. Boala este cauzată de o încălcare a sintezei proteinei distrofinei, a cărei genă este localizată în brațul scurt al cromozomului X.
Principala simptomatologie a bolii este o creștere progresivă a modificărilor distrofice ale mușchilor cu imobilizarea treptată a pacientului. La copiii sub trei ani, diagnosticarea bolii este destul de dificilă. Se știe că acești copii sunt oarecum în urmă în dezvoltarea motrică în primul an de viață și încep să stea și să meargă mai târziu decât în ​​mod normal.

Tabloul clasic al bolii se manifestă la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 și 5 ani.

Tip de moștenire autozomal dominant

IX. 1). Un exemplu este achondroplazia - o leziune severă a scheletului cu scurtarea pronunțată a membrelor și mărirea capului (pseudohidrocefalie). Mai mult, la 80% dintre pacienți, boala este înregistrată ca caz sporadic, rezultat în urma unei mutații apărute în celulele germinale ale unuia dintre părinți. Este foarte important să se identifice astfel de cazuri (ale unei noi mutații), deoarece riscul de a avea următorul copil bolnav într-o anumită familie nu îl depășește pe cel populațional.
În general, principalele semne care permit suspectarea unui tip autosomal dominant de moștenire a bolii sunt următoarele: 1) boala se manifestă în fiecare generație fără lacune.

Modul autosomal recesiv de moștenire

Atenţie

Cel mai adesea, patologia este transmisă de tipul de moștenire autosomal dominant. Aceasta este moștenirea monogenă a uneia dintre trăsături. În plus, bolile pot fi transmise copiilor prin moștenire autozomal recesiv și autozomal dominant, precum și prin moștenire mitocondrială. Tipuri de moștenire Moștenirea monogenă a unei gene poate fi recesivă sau dominantă, mitocondrială, autozomală sau legată de cromozomi sexuali.

• autosomal recesiv;
• autosomal dominant;
• mitocondriale;
• Legătura dominantă X;
• Legătura X-recesivă;
• Ambreiaj Y.

Diferite tipuri de moștenire de trăsături - autozomal dominant, autozomal recesiv și altele - sunt capabile să transmită gene mutante la diferite generații.

Tipul autosomal recesiv de moștenire a bolii

Info

Astfel, noile mutații provoacă 80-90% din toate cazurile de achondroplazie, 30-50% din cazurile de neurofibromatoză-1. O excepție de la această regulă o reprezintă bolile cu debut tardiv, atunci când nașterea s-a încheiat deja la debutul bolii. Pentru părinții unui copil cu o nouă mutație care a apărut în celula reproductivă a unuia dintre ei, riscul de a avea din nou un copil bolnav nu îl depășește pe cel populațional, iar pentru copilul însuși este egal cu 50%.

Cu toate acestea, dacă doar un părinte dintr-o familie este bolnav, iar celălalt are gene sănătoase, atunci este posibil ca copiii să nu moștenească gena mutantă. Un exemplu de moștenire după un tip autosomal dominant Tipul de moștenire autosomal dominantă poate transmite mai mult de 500 de patologii diferite, printre care: sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos, distrofia, boala Recklinghuisen, boala Huntington. Când studiem pedigree-ul, se poate urmări tipul de moștenire autosomal dominant.

Pot exista diferite exemple în acest sens, dar cea mai frapantă este boala Huntington. Se caracterizează prin modificări patologice ale celulelor nervoase din structurile creierului anterior.

Modul de moștenire autosomal dominant și autosomal recesiv

Toate trăsăturile caracteristice ale corpului nostru se manifestă sub influența genelor. Uneori, o singură genă este responsabilă pentru acest lucru, dar mai des se întâmplă ca mai multe unități de ereditate să fie responsabile pentru manifestarea unei anumite trăsături. S-a dovedit deja științific că pentru o persoană, manifestarea unor caracteristici precum culoarea pielii, părul, ochii și gradul de dezvoltare mentală depinde de activitatea multor gene simultan.
Această moștenire nu respectă întocmai legile lui Mendel, dar o depășește cu mult. Studiul geneticii umane este nu numai interesant, ci și important din punctul de vedere al înțelegerii moștenirii diferitelor boli ereditare. În zilele noastre, devine destul de relevant pentru cuplurile tinere să solicite consiliere genetică, astfel încât, după analizarea pedigree-ului fiecărui soț, se poate spune cu încredere că copilul se va naște sănătos.

Introducere

Important

O boală cu un tip de moștenire autozomal recesiv este exprimată clinic numai atunci când ambii autozomi sunt defecti pentru o anumită genă. Prevalența bolilor moștenite în mod autosomal recesiv depinde de frecvența de apariție a alelei recesive în populație. Cel mai adesea, bolile ereditare recesive apar în grupuri etnice izolate, precum și în rândul populațiilor cu un procent ridicat de căsătorii consanguine.

• Genetica medicala

1. Tarantula V.Z.

Tipuri de moștenire a bolilor

Marea majoritate a bolilor metabolice ereditare (enzimopatii) sunt moștenite în mod autosomal recesiv. Cele mai frecvente și semnificative clinic boli sunt bolile cu un tip de moștenire autozomal recesiv, cum ar fi fibroza chistică (fibroza chistică a pancreasului), fenilcetonuria, sindromul adrenogenital, multe forme de afectare a auzului sau vederii și bolile de depozitare. Până în prezent, sunt cunoscute peste 1.600 de boli autosomal recesive. Principalele metode de prevenire a acestora sunt consilierea medicală și genetică a familiilor și diagnosticul prenatal (în cazul bolilor pentru care s-au dezvoltat metode de diagnostic intrauterin). Bolile autozomale recesive formează o parte semnificativă a încărcăturii genetice de segregare datorită frecvenței ridicate a alelei patologice în populație.

Modul de moștenire autosomal dominant și autosomal recesiv

Cele mai frecvente în practica clinică sunt următoarele boli monogenice cu moștenire autosomal dominantă: hipercolesterolemia familială, hemocromatoza, sindromul Marfan, neurofibromatoza tip 1 (boala Recklinghausen), sindromul Ehlers-Danlos, distrofia miotonică, acondroplazia, osteogeneza imperfectă și altele. În fig. IX.6 prezintă un pedigree caracteristic unui tip de moștenire autozomal dominant. p Un exemplu tipic de boală autosomal dominantă este sindromul Marfan, o tulburare generalizată a țesutului conjunctiv. Pacienții cu sindrom Marfan sunt înalți, au membre și degete lungi și modificări scheletice caracteristice sub formă de scolioză, cifoză și curbură a membrelor. Inima este adesea afectată; un semn caracteristic este subluxarea cristalinului. Inteligența unor astfel de pacienți este de obicei păstrată.

Principala caracteristică a unei gene recesive este că își manifestă efectul numai la homozigoți

Orez. 6. Pedigree al unei familii cu boală autosomal recesivă. Vezi textul pentru explicații.

condiție nom. Prin urmare, în stare heterozigotă, poate exista pentru multe generații fără a se manifesta fenotipic. Ca urmare, primul pacient cu o boală recesivă apare la mai multe generații după apariția mutației (Fig. 6), deoarece nașterea unui copil afectat este posibilă numai dacă ambii părinți poartă gena recesivă a bolii. Există trei opțiuni pentru astfel de căsătorii:
\)aa X aa - toți copiii sunt bolnavi;

1. AaX aa - 50% dintre copii vor fi bolnavi (genotip aa), 50% vor fi sănătoși din punct de vedere fenotipic (genotip Aa), dar vor fi purtători ai genei mutante;
2. Aa X Aa - 25% dintre copii vor fi bolnavi (genotip aa), 75% vor fi sănătoși din punct de vedere fenotipic (genotipurile AA și La), dar 50% dintre ei (genotipul Aa) vor fi purtători ai genei patologice.

Orez. 7. Pedigree al unei familii cu căsătorii consanguine.
Vezi textul pentru explicații.

dar unii dintre ei au o genă mutantă, atunci probabilitatea de a avea un copil cu patologie va fi de 1/3200 ("/oo frecvența genei în populații '/în genele comune 'D probabilitatea de a avea un copil bolnav cu un autozomal moştenire de tip recesiv).
Pe baza faptului că comunitatea genelor între părinți și copii, frați și surori (cu excepția gemenilor monozigoți), adică între rudele de primul grad de rudenie, este egală cu 50% (V2), este posibil să se calculeze indicatori ai comunității genelor între rudele de diferite grade de rudenie (Tabelul 1).
Tabelul 1. Indicatori ai comunității genelor între rudele de diferite grade de rudenie

Astfel, probabilitatea de a avea un copil homozigot bolnav în familiile cu căsătorii consanguine care au o genă recesivă este mult mai mare decât în ​​căsătoriile neînrudite, deoarece „concentrația” de purtare heterozigotă în acestea este mai mare decât în ​​populația generală. Cu cât prevalența unei gene recesive este mai mică, cu atât boala recesivă corespunzătoare este mai frecventă
apare în rândul copiilor din căsătorii consanguine. Impactul negativ al unor astfel de căsătorii asupra urmașilor este evidențiat și de faptul că retardul mintal în rândul copiilor din aceste căsătorii este de 4 ori mai mare decât în ​​familiile cu căsătorii neînrudite și se ridică la 16%.
Deci, moștenirea autosomal recesivă are următoarele trăsături distinctive. 1. Copiii bolnavi se nasc din parinti sanatosi. Cel mai frecvent tip de căsătorie este căsătoria între purtători heterozigoți (Aa X Aa), când ambii părinți sunt sănătoși din punct de vedere fenotipic, dar pot avea copii cu genotip homozigot. 2. Copiii sănătoși se nasc dintr-un părinte bolnav. Când un pacient cu o boală recesivă se căsătorește cu o persoană sănătoasă (tipul de căsătorie este de obicei AA X aa), toți copiii vor fi sănătoși. 3. În cea mai mare parte, frații (frații, surorile) se îmbolnăvesc, și nu părinții - copii, ca în cazul tipului dominant de moștenire.

1. Pedigree-ul arată un procent mai mare de căsătorii consanguine. 5. Toți părinții copiilor bolnavi sunt purtători heterozigoți ai genei patologice. 6. Bărbații și femeile se îmbolnăvesc la fel de des. 7. La purtătorii heterozigoți, raportul dintre copiii bolnavi și cei sănătoși este de 1:3. Probabilitatea de a avea o persoană bolnavă este de 25% pentru fiecare copil ulterior. Ca și în cazul modului dominant de moștenire, acest raport se aplică familiilor cu un număr mare de copii sau sumei copiilor din mai multe familii cu aceeași boală recesivă. Teoretic, într-o căsătorie între doi purtători heterozigoți, 75% din familiile cu un copil vor avea acel copil sănătos, 56% din familiile cu doi copii vor avea ambii copii sănătoși, dar doar 32% din familiile cu 4 copii vor avea toți copiii sănătoși. .

Orez. 8. Pedigree al unei familii cu alcaptonurie. Vezi textul pentru explicații.

Orez. 9. Pedigree al unei familii cu albinism. Vezi textul pentru explicații.

doar copii sănătoși și nu intră în câmpul vizual al medicului. Dacă acest lucru nu este luat în considerare, incidența pacienților va depăși semnificativ 25% așteptat (Tabelul 2).
După cum sa menționat deja, cel mai frecvent tip de căsătorie cu un tip de moștenire autozomal recesiv este o căsătorie între purtători heterozigoți. Apoi, toate caracteristicile specificate vor fi observate în pedigree. Cu toate acestea, în unele cazuri, dacă există o boală autozomal recesivă în familie, pedigree-ul poate „prinde aspectul” unui tip de moștenire pseudo-dominant. Acest lucru se poate întâmpla în două cazuri: 1) boala este adesea cauzată
o genă recesivă care apare; 2) boala este cauzată de o genă recesivă rară, dar familia are un procent mare de căsătorii consanguine (Fig. 8).
Dacă patologia cauzată de gena recesivă nu afectează viabilitatea organismului și este destul de comună în populație, atunci căsătoriile între doi indivizi cu o boală autosomal recesivă sunt posibile. Dintr-o căsătorie de acest tip (aa X aa), toți copiii vor avea acest fenotip patologic. De exemplu, din căsătoria a doi albinoși, toți copiii vor fi albinoși (Fig. 9). Pe pedigree fig. Figura 8 prezintă moștenirea alcaptonuriei, o boală autosomal recesivă. Datorită frecvenței mari a căsătoriilor consanguine în familie, tipul de pedigree seamănă cu cel al tipului dominant de moștenire (tip pseudodominant).
Cu un tip de moștenire autosomal recesiv, ca și cu una autosomal dominantă, sunt posibile diferite grade de expresivitate a trăsăturii și frecvența penetranței.
Cel mai adesea, bolile recesive apar sporadic în familii. În acest caz, apariția unui copil bolnav poate fi fie rezultatul primei căsătorii în familie între părinți heterozigoți, fie poate apărea în căsătoria unui purtător heterozigot cu unul sănătos, în a cărui celulă germinală are mutația primară. a avut loc. Pentru evaluarea corectă a unui caz sporadic de boală recesivă în vederea stabilirii gradului de risc de a avea alți copii bolnavi este necesar să se determine purtătorul heterozigot. Au fost dezvoltate acum teste care pot detecta diferențe fenotipice subtile între purtătorii heterozigoți și indivizii sănătoși.