Diagrama genealogică arată moștenirea fenilcetonuriei. Boli genetice ereditare

Legea clivajului explică, de asemenea, moștenirea fenilcetonuriei (PKU), o boală care se dezvoltă ca urmare a unui exces de important aminoacid fenilalanină (Phe) în corpul uman. Excesul de fenilalanina duce la dezvoltarea retardului mintal. Incidența PKU este relativ scăzută (aproximativ 1 din 10.000 de nașteri), totuși, aproximativ 1% dintre persoanele retardate mintal suferă de PKU, constituind astfel un grup relativ mare de pacienți a căror întârziere mintală se explică printr-un mecanism genetic omogen.

Ca și în cazul CG, cercetătorii au studiat incidența PKU în familiile de probandi. S-a dovedit că pacienții care suferă de PKU au de obicei părinți sănătoși. În plus, s-a observat că FKU este mai frecventă în familiile în care părinții sunt rude de sânge. Un exemplu de familie a unui proband care suferă de PKU este prezentat în Fig. 2.3: un copil bolnav s-a născut din părinți fenotipic sănătoși care sunt rude de sânge (veri), dar sora tatălui copilului suferă de PKU.

Orez. 2.3. Un exemplu de pedigree al unei familii în care se moștenește PKU (mătușa probandului suferă de această boală).

O linie dublă între soți denotă o căsătorie consanguină.

Simbolurile rămase sunt aceleași ca în fig. 2.1.

PKU este transmisă printr-un mod recesiv de moștenire, adică. Genotipul pacientului conține două alele PKU primite de la ambii părinți. Descendenții care au o singură astfel de alele nu suferă de boală, dar sunt purtători ai alelei PKU” o pot transmite copiilor lor. În fig. Figura 2.4 prezintă modalitățile de moștenire a alelelor PKU de la doi părinți fenotipic normali. Fiecare părinte are o alelă PKU și o alelă normală. Probabilitatea ca fiecare copil să poată moșteni alela PKU de la fiecare părinte este de 50%. Probabilitatea ca un copil să moștenească alele PKU de la ambii părinți în același timp este de 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; probabilitățile sunt înmulțite deoarece evenimentele de moștenire de alele de la fiecare părinte sunt independente unele de altele).

Gena PKU și variantele sale structurale, găsite în diferite populații, au fost bine studiate. Cunoștințele de care dispunem ne permit să efectuăm un diagnostic prenatal în timp util pentru a determina dacă fătul în curs de dezvoltare a moștenit două copii ale alelei PKU de la ambii părinți (faptul unei astfel de moșteniri crește semnificativ probabilitatea bolii). În unele țări, de exemplu în Italia, unde incidența PKU este destul de mare, un astfel de diagnostic este obligatoriu pentru fiecare femeie însărcinată.

Orez. 2.4. Schema de încrucișare: mecanism alelic de moștenire a PKU.

0 alela dominantă („sănătoasă”); [f] alela recesivă care provoacă dezvoltarea bolii. FF, FF sunt copii fenotipic normali (75% dintre ei): doar 25% au un genotip normal (FF); alte 50% sunt sănătoase din punct de vedere fenotipic, dar sunt purtători ai alelei PKU (Pf). Restul de 25\% dintre descendenți sunt bolnavi ([f][f])

După cum sa menționat, PKU este mai frecventă în rândul celor care se căsătoresc cu rude de sânge. Deși incidența PKU este relativ scăzută, aproximativ 1 din 50 de persoane poartă alela PKU. Probabilitatea ca un purtător al alelei PKU să se căsătorească cu un alt purtător al unei astfel de alele este de aproximativ 2\%. Cu toate acestea, atunci când are loc o căsătorie între rude de sânge (adică, dacă soții aparțin aceluiași pedigree în care este moștenită alela PKU), probabilitatea ca ambii soți să fie purtători ai alelei PKU și să transmită simultan două alele celui nenăscut. copilul va deveni semnificativ mai mare cu 2\ %.

Legea clivajului explică, de asemenea, moștenirea fenilcetonuriei

(PKU) - o boală care se dezvoltă ca urmare a unui exces de un important

aminoacizi - fenilalanina (Phe)în corpul uman. Exces

fenilalanina duce la dezvoltarea retardului mintal. Frecvență

Incidența PKU este relativ scăzută (aproximativ 1 din 10.000 de noi

născut), totuși, aproximativ 1% dintre indivizii retardați mintal

mov suferă de PKU, alcătuind astfel un relativ mai mult

cel mai mare grup de pacienti a caror retard mintal este explicat

mecanism genetic omogen.

Ca și în cazul CG, cercetătorii au studiat frecvența de apariție

PKU în familiile de probands. S-a dovedit că pacienții care suferă de PKU

de obicei au părinți sănătoși. În plus, s-a observat că

PKU este mai frecventă în familiile în care părinții sunt de sânge

alte rude. Exemplu de familie a unui proband care suferă de PKU

orez. 2.3: bolnav

fenotipic

sănătos

părinţi-

rude

sufera

transmise

moştenire,

bolnav

conţine

primit

părinţi.

Orez. 2.3. Un exemplu de pedigree de familie, în

suferi

transmise

boală,

sunt

moștenire (mătușa probandului suferă

deţinători de alele PKU și poate

această boală).

predea

O linie dublă între soți înseamnă

orez. 2.4 prezentat

consanguin

Odihnă

formarea alelelor PKU din două

denumirile sunt aceleași ca în fig. 2.1.

fenotipic

normal

părinţi.

leu are o alela PKU si o alela normala. Probabilitate

că fiecare copil poate moșteni alela PKU de la fiecare

dintre părinți este de 50%. Probabilitatea ca copilul să fie

urmează alela PKU de la ambii părinți în același timp, este de 25%

(0,5 x 0,5 = 0,25; probabilitățile sunt înmulțite pe măsură ce evenimentele sunt moștenite

alelele de la fiecare părinte sunt independente unele de altele).

Gena PKU și variantele sale structurale găsite în diferite

populațiile au fost bine studiate. Cunoștințele de care dispunem este

Orez. 2.4. Schema de încrucișare: mecanism alelic de moștenire a PKU.

F - alela dominantă („sănătoasă”); [f] - cauzatoare de alele recesive

dezvoltarea bolii. FF, FF - copii normali fenotipic (75%); numai

aproximativ 25% au un genotip normal (FF); alte 50% sunt sănătoase din punct de vedere fenotipic,

dar sunt purtători ai alelei PKU (FF). Restul de 25% dintre descendenți sunt bolnavi

([f][f]).

căsătorie, să permită diagnosticul prenatal în timp util

ticuri pentru a determina dacă embrionul în curs de dezvoltare a moștenit

respirați două copii ale alelei PKU de la ambii părinți (faptul unei astfel de moșteniri

vaniya crește brusc probabilitatea bolii). In unele tari,

de exemplu în Italia, unde incidența PKU este destul de mare

suc, astfel de diagnostice sunt obligatorii pentru fiecare

mulge o femeie însărcinată.

După cum sa menționat deja, PKU este mai frecventă printre cei care intră

se căsătorește cu rude de sânge. În ciuda faptului că întâlnirea

Incidența PKU este relativ scăzută, aproximativ 1 din 50 de persoane

purtător al alelei PKU. Probabilitatea ca un purtător al alelei

PKU se va căsători cu un alt purtător al unei astfel de alele, este

aproximativ 2%. Cu toate acestea, atunci când se căsătoresc între consanguini

rude (adică dacă soții aparțin aceluiași pedigree, în

care alela PKU este moştenită) probabilitatea ca

ambii soti vor fi purtatori ai alelei PKU si in acelasi timp transfer

va da două alele copilului nenăscut, va deveni semnificativ mai mare de 2%.

Metoda genealogică de studiere a eredității este una dintre cele mai vechi și mai utilizate metode de genetică. Esența metodei este de a compila pedigree care să permită urmărirea caracteristicilor moștenirii trăsăturilor. Metoda este aplicabilă dacă sunt cunoscute rudele directe ale proprietarului trăsăturii studiate pe linie maternă și paternă într-un număr de generații.

Cuprins 1. 2. 3. 4. 5. Simboluri Reguli pentru întocmirea unui pedigree Etape ale rezolvării problemelor Tipuri de moștenire a caracteristicilor Rezolvarea problemelor

Reguli pentru compilarea pedigree-ului Persoana de la care încep să întocmească un pedigree se numește proband. Frații și surorile probandului se numesc frați. 1. Pedigree-ul este descris astfel încât fiecare generație să se afle pe propria sa linie orizontală. Generațiile sunt numerotate cu cifre romane, iar membrii arborelui genealogic sunt numerotați cu cifre arabe. 2. Întocmirea unui pedigree începe de la proba (în funcție de sex - un pătrat sau cerc, indicat printr-o săgeată), astfel încât de la el să se poată trage un pedigree atât în jos, cât și în sus. 3. Lângă proband, plasați simbolurile fraților săi în ordinea nașterii (de la stânga la dreapta), conectându-le cu un rocker grafic.

4. Deasupra liniei probande, indicați părinții, legându-i între ei printr-o linie de căsătorie. 5. Pe linia părinților, desenați simbolurile rudelor cele mai apropiate și ale soților acestora, conectând gradele lor de relație în mod corespunzător. 6. Pe linia probandului, indicați verii săi etc., frații și surorile, legându-i în mod corespunzător cu linia părinților. 7. Deasupra liniei părinților, trageți linia bunicilor. 8. Dacă probandul are copii sau nepoți, așezați-i pe o linie sub linia probandului.

9. După reprezentarea pedigree-ului (sau simultan cu acesta), arătați în mod corespunzător proprietarii sau purtătorii heterozigoți ai trăsăturii (cel mai adesea, purtătorii heterozigoți sunt determinați după compilarea și analiza pedigree-ului). 10. Indicați (dacă este posibil) genotipurile tuturor membrilor pedigree-ului. 11. Dacă în familie există mai multe boli ereditare care nu sunt legate între ele, creați un pedigree pentru fiecare boală separat.

Etapele rezolvării problemelor 1. Stabiliți tipul de moștenire a trăsăturii – dominantă sau recesivă. Pentru a face acest lucru, aflați: 1) dacă trăsătura studiată este comună (la toate generațiile sau nu); 2) câți membri ai pedigree-ului au trăsătura; 3) dacă există cazuri de naștere de copii care posedă trăsătura, dacă părinții nu prezintă această trăsătură; 4) dacă există cazuri de naștere de copii fără trăsătura studiată, dacă ambii părinți o au; 5) ce parte a urmașilor poartă trăsătura în familii dacă unul dintre părinți este proprietarul acestuia.

Etapele rezolvării problemelor 2. Stabiliți dacă trăsătura este moștenită într-o manieră legată de sex. Pentru a face acest lucru, aflați: 1) cât de des apare simptomul la persoanele de ambele sexe; dacă este rar, atunci ce gen îl poartă mai des; 2) persoane ale căror gen moștenesc trăsătura de la tatăl și mama care poartă trăsătura.

Etapele rezolvării problemelor 3. Pe baza rezultatelor analizei, încercați să determinați genotipurile tuturor membrilor pedigree-ului. Pentru a determina genotipurile, în primul rând, aflați formula de împărțire a descendenților într-o generație.

Tipuri de moștenire a unei trăsături. 1. Moștenirea autozomal dominantă: 1) trăsătura apare frecvent în pedigree, la aproape toate generațiile, la fel de des atât la băieți, cât și la fete; 2) dacă unul dintre părinți este purtător al unei trăsături, atunci această trăsătură va apărea fie în toți descendenții, fie în jumătate.

Glaucomul este o boală oculară caracterizată prin creșterea presiunii intraoculare și scăderea acuității vizuale. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului sunt: ereditatea, diabetul zaharat, ateroscleroza, traumatismele oculare, bolile inflamatorii și degenerative ale ochiului. Cu o presiune intraoculară constantă, atrofia nervului optic se dezvoltă treptat, iar persoana își pierde vederea. Brahidactilia (brachydactylia; brachy- + degetul grecesc daktylos; sinonim cu degetele scurte) este o anomalie de dezvoltare: scurtarea degetelor de la mâini sau de la picioare. moștenit în mod autosomal dominant.

Tipuri de moștenire a unei trăsături. 2. Moștenirea autosomal recesivă: 1) trăsătura este rară, nu la toate generațiile, la fel de comună atât la băieți, cât și la fete; 2) trăsătura poate apărea la copii, chiar dacă părinţii nu au această trăsătură; 3) dacă unul dintre părinți este purtător al trăsăturii, atunci aceasta nu va apărea la copii sau va apărea la jumătate din urmași.

Ce este fenilcetonuria? Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare moștenită care crește cantitatea de aminoacid fenilalanină din sânge până la niveluri dăunătoare. (Aminoacizii sunt elementele de bază ale proteinelor). Dacă PKU nu este tratată, excesul de fenilalanină poate provoca retard mintal și alte probleme grave de sănătate. Cum moștenesc oamenii PKU? PKU este moștenită într-o manieră autozomal recesivă, ceea ce înseamnă că două copii ale genei trebuie modificate pentru ca o persoană să fie afectată de boală. Cel mai adesea, părinții unui copil cu o tulburare autozomal recesiv nu sunt afectați, dar sunt purtători ai unei copii a genei modificate.

Tipuri de moștenire a unei trăsături. 3. Moștenirea legată de sex: 1) X - moștenirea dominantă: ü trăsătura este mai frecventă la femele; ü dacă mama este bolnavă și tatăl este sănătos, atunci trăsătura se transmite puilor indiferent de sex se poate manifesta atât la fete, cât și la băieți; ü dacă mama este sănătoasă și tatăl este bolnav, atunci toate fiicele vor prezenta simptomul, dar fiii nu.

3. Moștenirea legată de sex: 2) X - moștenire recesivă: trăsătura se întâlnește mai des la bărbați; Cel mai des simptomul se manifestă după o generație; Dacă ambii părinți sunt sănătoși, dar mama este heterozigotă, atunci trăsătura apare adesea la 50% dintre fii; Dacă tatăl este bolnav și mama este heterozigotă, atunci și persoanele de sex feminin pot avea trăsătura.

3. Moștenirea legată de sex: 3) Moștenirea legată de Y: ütrait apare numai la bărbați; Dacă tatăl poartă o trăsătură, atunci, de regulă, toți fiii au și această trăsătură.

Un exemplu de rezolvare a problemei Probandul este o femeie dreptaci. Cele două surori ale ei sunt dreptaci, cei doi frați ai ei sunt stângaci. Mama este dreptaci. Are doi frați și o soră, toți dreptaci. Bunica și bunicul sunt dreptaci. Tatăl probandului este stângaci, sora și fratele lui sunt stângaci, ceilalți doi frați și sora sunt dreptaci. Rezolvare: 1. Desenați simbolul probandului. Arătăm prezența semnului în proband.

2. Așezăm simbolurile fraților ei lângă simbolul proband. Le conectăm cu un rocker grafic.

7. Determinați genotipurile membrilor pedigree. Semnul dreptaciului apare în fiecare generație atât la femei, cât și la bărbați. Aceasta indică un tip autosomal dominant de moștenire a trăsăturii. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa

Sarcina 2. Pe baza pedigree-ului prezentat în figură, determinați natura manifestării trăsăturii indicate cu negru (dominant, recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipul părinților și copiilor din prima generație.

Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura recesivă nu este legată de sex; 2) Genotipurile părinților: mama - aa, tatăl - AA sau Aa 3) Genotipurile copiilor: fiul și fiica heterozigoți - Aa.

Sarcina 3 Folosind pedigree-ul prezentat în diagramă, stabiliți tipul și natura manifestării trăsăturii evidențiate cu negru (dominant, recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipurile copiilor din prima generație.

Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura este recesivă, legată de cromozomul X; 2) Genotipurile părinților: mamă – XHA, tată – XAU; 3) Genotipurile copiilor în F 1: fiul - Ha. Uh, fiică - HAHA fiică - HAHA

Sarcina 4 Folosind pedigree-ul persoanei prezentate în figură, stabiliți natura moștenirii trăsăturii „ochi mici”, evidențiată cu negru (dominant sau recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipurile părinților și urmașilor F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura este recesivă, nu legată de sex; 2) Genotipurile părinților: mamă – Aa, tată – Aa; 3) Genotipuri ale descendenților în F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA sau Aa; 4 – aa.

Codificator de elemente de conținut în biologie 3. 4 Genetica, sarcinile ei. Ereditatea și variabilitatea sunt proprietăți ale organismelor. Metode genetice. Concepte genetice de bază și simbolism. Teoria cromozomală a eredității. Idei moderne despre genă și genom. 3. 5 Modele de ereditate, baza lor citologică. Modele de moștenire stabilite de G. Mendel, baza citologică a acestora (încrucișare mono și dihibridă). Legile lui Morgan: moștenirea legată a trăsăturilor, perturbarea legăturii genelor. Genetica sexului. Moștenirea trăsăturilor legate de sex. Interacțiunea genelor. Genotipul ca sistem integral. Genetica umana. Metode pentru studiul geneticii umane. Rezolvarea problemelor genetice. Întocmirea schemelor de trecere.

SPECIFICAREA lucrării de examen la biologie A 7. Genetica, sarcinile ei, concepte genetice de bază. A 8. Tipare de ereditate. Genetica umana. A 9. Modele de variabilitate. A 30. Tipare genetice. Influența mutagenilor asupra aparatului genetic al celulelor și organismelor. C 6. Rezolvarea problemelor de genetică pentru aplicarea cunoștințelor într-o situație nouă.

Partea A 1. Genetica este de mare importanță pentru medicină, deoarece 1) combate epidemiile 2) creează medicamente pentru tratarea pacienților 3) stabilește cauzele bolilor ereditare 4) protejează mediul împotriva poluării cu agenți mutageni

2. Metoda folosită pentru studierea naturii manifestării caracteristicilor la surorile sau frații care s-au dezvoltat dintr-un ovul fecundat se numește 1. 2. 3. 4. Geamăn Citogenetic Genealogic Hibridologic

3. Metoda genealogică este folosită pentru 1) Obținerea mutațiilor genice și genomice 2) Studierea influenței educației asupra ontogenezei umane 3) Cercetarea bolilor ereditare umane 4) Studierea etapelor evoluției lumii organice

4. Care este funcția consultațiilor medicale genetice pentru cuplurile de părinți? 1. Identifică predispoziția părinților la boli infecțioase 2. Determină posibilitatea de a avea gemeni 3. Stabilește probabilitatea apariției bolilor ereditare la copii 4. Identifică predispoziția părinților la tulburări metabolice

Determinarea genotipului după fenotip Culoarea ochilor la o persoană este determinată de o genă autozomală; daltonismul este o genă recesivă legată de sex. Determinați genotipul unei femei cu ochi căprui cu vedere normală a culorii, al cărei tată este daltonist (ochii căprui domină ochii albaștri) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Partea C Rezolvarea problemelor genetice privind aplicarea cunoștințelor într-o situație nouă: încrucișarea dihibridă, moștenirea trăsăturilor legate de sex, moștenirea legată de trăsături (cu încrucișare, fără încrucișare), determinarea grupelor sanguine, analiza pedigree

Partea C La om, moștenirea albinismului nu este legată de sex (A - prezența melaninei în celulele pielii și - absența melaninei în celulele pielii - albinism), iar hemofilia este legată de sex (XH - coagularea normală a sângelui , Xh - hemofilie). Determinați genotipurile părinților, precum și posibilele genotipuri, sexul și fenotipurile copiilor din căsătoria unei femei dihomozigote, normală pentru ambele alele, și a unui bărbat albinos cu hemofilie. Faceți o diagramă pentru rezolvarea problemei.

Schema de rezolvare a problemei cuprinde: 1) genotipurile părinților: ♀AAXHXH (gameți AXH); ♂aa. Xh. Y (gameți a. Xh, a. Y); 2) genotipurile și genul copiilor: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipuri ale copiilor: o fată care este normală în exterior pentru ambele alele, dar este purtătoarea genelor pentru albinism și hemofilie; Un băiat care este în exterior normal pentru ambele alele, dar este purtător al genei albinismului.

Anomalii care conduc la niveluri crescute Fenilalanină sângele, cel mai adesea deficitul de fenilalaninhidroxilază (PAH) sau fenilcetonuria (PKU), ilustrează aproape toate principiile geneticii biochimice legate de defectele enzimatice. Toate anomaliile genetice ale metabolismului fenilalaninei sunt rezultatul mutațiilor cu pierderea funcției în gena care codifică PAH sau în genele necesare pentru sinteza sau restaurarea cofactorului său, BH4.

Fenilcetonurie clasică(PKU) este considerat pe bună dreptate un reprezentant exemplar al erorilor înnăscute ale metabolismului. Este o tulburare autozomal recesivă de degradare a fenilalaninei cauzată de mutații ale genei care codifică PAH, enzima care transformă fenilalanina în tirozină. Descoperirea de către Fehling a fenilcetonuriei (PKU) în 1934 a fost prima care a demonstrat un defect genetic ca cauză a retardului mintal.

Din cauza incapacităţii de reciclare Fenilalanină pacienții cu fenilcetonurie (PKU) acumulează acest aminoacid în fluidele corporale. Hiperfenilalaninemia dăunează sistemului nervos central în curs de dezvoltare în copilăria timpurie și interferează cu funcționarea creierului matur. O mică parte de fenilalanină este metabolizată prin căi alternative, producând cantități crescute de acid fenilpiruvic (cetoacidul pentru care este numită boala) și alți metaboliți excretați în urină.

Este interesant că, deși defect enzimatic este cunoscut de zeci de ani, mecanismul patogenetic exact al modului în care creșterea fenilalaninei dăunează creierului este încă necunoscut. Foarte important, dezvoltarea daunelor neurologice cauzate de blocul metabolic în PKU clasică poate fi prevenită în mare măsură prin modificări ale dietei care împiedică acumularea de fenilalanină. Tratamentul fenilcetonuriei (PKU) a devenit un model pentru tratamentul multor boli metabolice, ale căror rezultate pot fi îmbunătățite prin prevenirea acumulării substratului enzimatic și a derivaților săi.

Screening nou-născutului pentru fenilcetonurie (PKU)

Populația este utilizată pe scară largă screening nou-născuții pentru fenilcetonurie (PKU). Fenilcetonuria (PKU) este un exemplu de boli genetice pentru care screening-ul neonatal în masă este justificat; boala este relativ frecventă într-un număr de populații (până la 1 din 2900 de nou-născuți vii). Tratamentul început devreme în viață este foarte eficient; fără tratament, se dezvoltă inevitabil retard mintal sever. Testele de screening sunt efectuate la câteva zile după naștere.

O picătură de sânge obținută dintr-o puncție pantofi cu toc, aplicat pe hârtie de filtru, uscat și trimis la un laborator centralizat pentru a evalua nivelurile de fenilalanină din sânge și raportul fenilalanină/tirozină. În trecut, probele erau colectate înainte ca bebelușul să fie externat din spital. Tendința către descărcarea precoce a mamei și a nou-născutului după naștere a schimbat această practică. Este de preferat să nu se efectueze testul înainte de vârsta de 24 de ore, deoarece nivelurile de fenilalanină în fenilcetonurie (PKU) nu cresc decât după naștere. Rezultatele pozitive ale testelor trebuie confirmate rapid, deoarece întârzierea inițierii tratamentului la mai mult de 4 săptămâni după naștere nu evită impactul asupra stării intelectuale a pacienților cu fenilcetonurie (PKU).

Diferite forme de fenilcetonurie și hiperfenilalaninemie

Deoarece (PKU) este asociată cu o deficiență severă a activității fenilalaninei hidroxilazei (PAH) (mai puțin de 1% în comparație cu martorii), HAP mutantă cu activitate reziduală provoacă manifestări fenotipice mai puțin severe, așa-numita hiperfenilalaninemie și fenilcetonurie atipică (PKU).

Hiperfenilalaninemie fenilcetonuria (PKU), alta decât fenilcetonuria (PKU), este diagnosticată dacă concentrația plasmatică a fenilalaninei este sub 1 mmol/L în prezența unei diete normale. Acest grad de hiperfenilalaninemie este de numai 10 ori mai mare decât în mod normal și semnificativ mai mic decât concentrațiile găsite în fenilcetonuria clasică (PKU) (>1 mmol/L). O creștere moderată a fenilalaninei în hiperfenilalaninemie nu este probabil să dăuneze funcției creierului și poate fi chiar benefică dacă creșterea este mică (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Atipic(PKU) - o categorie care include pacientii cu niveluri de fenilalanina intermediare intre PKU clasica si hiperfenilalaninemie; astfel de pacienți necesită o anumită restricție a fenilalaninei în dietă, dar mai puțin decât la pacienții cu fenilcetonurie clasică (PKU). Complexul acestor trei fenotipuri clinice cu mutații în gena PAH este un exemplu de heterogenitate clinică.

Hiperfenilalaninemie: heterogenitate alelică și de locus în fenilcetonurie (PKU)

Molecular defecteîn gena fenilalaninei hidroxilazei. Pacienții cu hiperfenilalaninemie, inclusiv fenilcetonurie clasică (PKU), fenilcetonurie atipică (PKU) și hiperfenilalaninemie benignă, prezintă un grad izbitor de heterogenitate alelică la locusul fenilalaninei hidroxilazei (PAH) (mai mult de 400 de mutații diferite în întreaga lume).

Marea majoritate a alelelor fenilalanin hidroxilază(PAH) sunt mutații destul de rare care perturbă proprietățile enzimatice ale fenilalaninei hidroxilazei (HAP) și conduc la hiperfenilalaninemie, deși au fost găsite și polimorfisme benigne sau variante benigne mai puțin frecvente.

In populatii descendență europeană aproximativ două treimi din cromozomii mutanți cunoscuți sunt reprezentați de șase mutații. Alte șase mutații sunt responsabile pentru puțin peste 80% din mutațiile fenilalaninei hidroxilazei (PAH) în populațiile asiatice. Alte mutații patogene sunt mai puțin frecvente. Pentru a face aceste informații disponibile pe scară largă, un consorțiu internațional a dezvoltat o bază de date cu mutații ale genei fenilalaninei hidroxilazei (PAH).

In toate populatiilor Există o heterogenitate genetică marcată a fenilalaninei hidroxilazei (PAH). Datorită gradului ridicat de heterogenitate alelică la locus, majoritatea pacienților cu fenilcetonurie (PKU) din multe populații sunt heterozigoți compuși (adică au două alele patogene diferite), ceea ce este pe deplin în concordanță cu eterogenitatea enzimatică și fenotipică observată în tulburări ale fenilalaninei hidroxilazei (HAP).

La început părea că cunoașterea genotipului fenilalanin hidroxilază(FA) prezice în mod fiabil detaliile fenotipului; această așteptare nu a fost pe deplin justificată, deși s-a găsit o anumită corelație între genotipul HAP și fenotipul biochimic.

În termeni generali, mutații care suprimă complet sau reduc dramatic activitatea fenilalanin hidroxilază(PAH) cauzează fenilcetonurie clasică (PKU), în timp ce mutațiile care au ca rezultat o activitate enzimatică reziduală suficient de mare sunt asociate cu fenotipuri ușoare.

Cu toate acestea, unele mutații fenilalanin hidroxilază(FA) la pacienții homozigoți determină întregul spectru de fenotipuri, de la fenilcetonuria clasică (PKU) până la hiperfenilalaninemia benignă.

Astfel, a devenit evident că în formație fenotip observați într-un genotip specific, sunt implicați și alți factori biologici neidentificați, incluzând fără îndoială gene modificatoare. Această observație, acum recunoscută ca o caracteristică comună a multor boli monogenice, indică faptul că chiar și bolile monogenice precum fenilcetonuria (PKU) nu sunt boli simple din punct de vedere genetic.

Defecte în metabolismul tetrahidrobiopterinei în fenilcetonurie (PKU)

Inițial se credea că toți copiii cu ereditare hiperfenilalaninemie au deficit primar de fenilalaninhidroxilază (HAP). Acum este clar că aproximativ 1-3% dintre pacienți au o genă HAP normală și hiperfenilalaninemia lor este rezultatul unui defect genetic la una dintre câteva alte gene implicate în sinteza sau regenerarea cofactorului HAP, BH4. Asocierea unui fenotip, cum ar fi hiperfenilalaninemia, cu mutații în diferite gene este un exemplu de heterogenitate de locus.

După cum arată mutațiile în genele care codifică proteine fenilalanin hidroxilază(PAH) și metabolismul cofactorului său biopterina, proteine codificate de gene care prezintă heterogenitate de locus, participă de obicei la același lanț de reacții biochimice. Pacienții cu deficit de BH4 au fost identificați pentru prima dată deoarece, în ciuda menținerii cu succes a concentrațiilor scăzute de fenilalanină în dietă, au dezvoltat probleme neurologice profunde cu debut precoce.

Rezultatele slabe sunt parțial explicate nevoia de cofactor BH4 pentru activitatea altor două enzime, tirozin hidroxilază și triptofan hidroxilază. Ambele hidroxilaze sunt critice pentru sinteza neurotransmițătorilor monoamine, cum ar fi dehidroxifenilalanina, norepinefrina, epinefrina și serotonina. Pacienții cu deficit de BH4 au o afectare fie în biosinteza sa din GTP, fie în regenerarea BH4. Ca și fenilcetonuria clasică (PKU), tulburarea este moștenită într-o manieră autosomal recesivă.

Este important să distingem pacienții cu defecte ale metabolismului BH4 de pacienții cu mutații în fenilalanin hidroxilază(FA), deoarece tratamentul lor diferă semnificativ. În primul rând, deoarece structura proteică a fenilalaninei hidroxilazei (HAP) este normală la pacienții cu tulburări BH4, activitatea acesteia poate fi restabilită dacă acestor pacienți li se administrează doze mari de BH4, ceea ce duce la o scădere a nivelurilor plasmatice de fenilalanină. Prin urmare, gradul de restricție a fenilalaninei în dieta pacienților cu defecte în metabolismul BH4 poate fi redus semnificativ, iar unii pacienți pot fi trecuți la o dietă normală (adică, fără restricție de fenilalanină).

În al doilea rând, trebuie să încerci și tu normaliza nivelurile de neurotransmițători din creierul acestor pacienți prin administrarea de produse tirozinhidroxilazei și triptofan hidroxilazei: L-dopa și, respectiv, 5-hidroxitriptofan. Din aceste motive, toți nou-născuții cu hiperfenilalaninemie trebuie evaluați pentru anomalii ale metabolismului BH4.

Reacție la tetrahidrobiopterina cu mutații ale genei PAH în fenilcetonurie (PKU)

La majoritatea pacienților cu mutații ale genei fenilalanin hidroxilază(PAH), și nu în metabolismul BH4, a existat o scădere clară a nivelului de fenilalanină din sânge în timpul administrării orale a dozelor mari de cofactor fenilalanin hidroxilază (PAH) BH4. Pacienții cu activitate reziduală semnificativă a fenilalaninei hidroxilazei (HAP) (adică pacienții cu fenilcetonurie atipică (PKU) și hiperfenilalaninemie) răspund cel mai bine la un astfel de tratament, dar un număr mic de pacienți chiar și cu fenilcetonurie clasică (PKU) răspund la acest tratament. În același timp, prezența activității reziduale de PAH nu garantează un efect asupra nivelurilor plasmatice de fenilalanină atunci când este prescris BH4.

Cel mai probabil, gradul de răspuns reactii asupra BH4 depinde de proprietățile specifice ale fiecărei proteine mutante fenilalaninei hidroxilaze (PAH), reflectând heterogenitatea alelecă subiacentă a mutațiilor PAH. S-a demonstrat că introducerea BH4 în alimentaţie are un efect terapeutic prin mai multe mecanisme cauzate de creşterea cantităţii de cofactor normal care vine în contact cu cel mutant.

Aceste mecanisme includ stabilizarea mutantului enzimă, protecția enzimei de degradarea celulară, creșterea aportului de cofactor către enzima care are afinitate scăzută pentru BH4 și alte efecte benefice asupra proprietăților cinetice și catalitice ale enzimei. Furnizarea de cantități crescute de cofactor este o strategie comună utilizată în tratamentul multor erori înnăscute ale metabolismului.

O serie de mutații genetice, în care structura unei singure gene este schimbată, duce la dezvoltarea retardului mintal. Potrivit unor estimări, la 7-10% dintre pacienții cu oligofrenie este cauzată de mutații de acest fel.

Setul de reacții biochimice care au loc în organism se numește metabolism. Multe gene codifică proteine care participă ca enzime la anumite reacții metabolice. O mutație a unei astfel de gene poate duce la producerea organismului de o enzimă mai puțin activă sau complet inactivă și, uneori, la oprirea completă a sintezei enzimatice. În acest caz, reacția, efectuată în mod normal de această enzimă, fie încetinește, fie nu are loc deloc, ceea ce provoacă tulburarea ereditară corespunzătoare - una dintre așa-numitele erori înnăscute ale metabolismului. Cele mai frecvente boli genetice ereditare includ fenilcetonuria, anemia cu celule falciforme, boala Tay-Sachs, hemofilia și diabetul zaharat. Măsura în care acestea influențează fenotipul depinde de cât de importantă este enzima afectată pentru organism. Am văzut mai sus că boala Tay-Sachs și fibroza chistică duc la moarte. Unele alte anomalii genetice cauzează diverse probleme grave în organism, dar nu sunt fatale.

Fenilcetonuria și albinismul afectează aceeași cale metabolică.

Fenilcetonuria este o boală în care, ca urmare a unei mutații, structura enzimei implicate în metabolismul aminoacidului fenilalanina (fenilalaninhidroxilaza) este perturbată. Această enzimă este necesară pentru conversia fenilalaninei în tirozină. Bolile de acest fel se numesc enzimopatii, i.e. cauzate de un defect al enzimelor. Cu această boală, fenilalanina și produsele metabolice necorespunzătoare (acid fenilacetic) se acumulează în sânge, ceea ce duce la deteriorarea sistemului nervos în curs de dezvoltare. Aceasta este în principal distrugerea mielinei și degenerarea sistemului nervos spongiform. Apar retard mintal, microcefalie, psihoză, tremor, activitate convulsivă și spasticitate.

Fenilcetonuria afectează indivizii care sunt homozigoți pentru o genă recesivă care îi privează de capacitatea de a sintetiza una dintre enzimele necesare pentru a transforma aminoacidul fenilalanina într-un alt aminoacid, tirozină. În loc să fie transformată în tirozină, fenilalanina este transformată în acid fenilpiruvic, care se acumulează în cantități toxice în sânge, afectează creierul și (dacă nu este tratată prompt) provoacă retard mintal. Urina pacienților conține și acid fenilpiruvic, care îi conferă un miros caracteristic. În prezent, fenilcetonuria este tratată cu o dietă specială. Pentru a face acest lucru, în primii ani de viață ai unui copil, fenilalanina este aproape complet exclusă din dieta sa. Odată ce dezvoltarea creierului este completă, o pacientă cu fenilcetonurie este plasată pe o dietă normală, dar o femeie cu această tulburare genetică ar trebui să urmeze o dietă săracă în fenilalanină în timpul sarcinii pentru a preveni dezvoltarea anormală a creierului fetal. În Statele Unite, în multe state, toți nou-născuții trebuie să fie supuși unor teste speciale pentru PKU și alte erori înnăscute ale metabolismului.

Indivizilor homozigoți pentru gena albinismului le lipsește enzima care catalizează în mod normal conversia tirozinei în melanină, adică. pigment care determină culoarea maro sau neagră a ochilor, părului și pielii. Albinoii au părul alb și pielea și ochii foarte deschisi. Desigur, se poate pune întrebarea dacă pacienții cu fenilcetonurie sunt și albinoși, deoarece corpurile lor nu produc tirozină, din care se produce în cele din urmă melanina. Cu toate acestea, astfel de pacienți nu sunt albinos, deoarece tirozina nu se formează numai în organism din fenilalanină, ci și intră în organism cu alimente. Adevărat, pacienții cu fenilcetonurie sunt de obicei cu ochii deschisi, cu pielea deschisă și cu părul clar. Pot fi, desigur, albinoși printre ei, dar numai dacă individul este homozigot pentru ambele gene recesive.

Moștenirea fenilcetonuriei (PKU) explică legea divizării. Această mutație este recesivă, adică poate rezista în fenotip doar în stare homozigotă. Cea mai mare incidență a fenilcetonuriei a fost observată în Irlanda (16,4 cazuri la 100 de mii de nou-născuți); pentru comparație: în SUA - 5 cazuri la 100 de mii de nou-născuți.

Gena PKU și variantele sale structurale, găsite în diferite populații, au fost bine studiate. Cunoștințele de care dispunem ne permit să realizăm un diagnostic prenatal în timp util pentru a determina dacă embrionul în curs de dezvoltare a moștenit două copii ale alelei PKU de la ambii părinți (faptul unei astfel de moșteniri crește semnificativ probabilitatea bolii). În unele țări, de exemplu în Italia, unde incidența PKU este destul de mare, un astfel de diagnostic este obligatoriu pentru fiecare femeie însărcinată.

PKU este mai frecventă în rândul celor care se căsătoresc cu rude de sânge. Deși incidența PKU este relativ scăzută, aproximativ 1 din 50 de persoane sunt purtători ai alelei PKU. Probabilitatea ca un purtător al alelei PKU să se căsătorească cu un alt purtător al unei astfel de alele este de aproximativ 2%. Cu toate acestea, atunci când are loc o căsătorie între rude de sânge (adică, dacă soții aparțin aceluiași pedigree în care este moștenită alela PKU), probabilitatea ca ambii soți să fie purtători ai alelei PKU și să transmită simultan două alele în viitor. copilul va deveni semnificativ mai mare cu 2 %.

În cazul fenilcetonuriei, avem un exemplu izbitor al modului în care dezvoltarea unei boli care are natură genetică poate fi prevenită prin selectarea influențelor mediului. În prezent, fenilcetonuria este ușor de detectat în timpul examinărilor de rutină ale nou-născuților la vârsta de 2-3 zile (în mod normal, concentrația de fenilalanină în plasma sanguină nu trebuie să depășească 4 mg/dL). Pacienții sunt supuși unei diete sărace în fenilalanină, care ajută la evitarea leziunilor de dezvoltare ale sistemului nervos. In acest caz, tirozina devine un aminoacid esential si este necesar sa se asigure prezenta in alimentatie. Perioada cea mai critică este etapele incipiente ale ontogenezei, prin urmare, la vârsta adultă, mulți nu mai respectă restricțiile alimentare, deși acest lucru este încă de dorit. Femeile cu fenilcetonurie, indiferent de starea lor, trebuie să urmeze o dietă specială în timpul sarcinii, altfel nivelurile ridicate de fenilalanină din sângele lor vor avea un efect dăunător asupra fătului în curs de dezvoltare.

Fenilcetonuria este un bun exemplu de interacțiune genotip-mediu. Esența acestei boli este sensibilitatea diferită a indivizilor cu genotipuri diferite la influențele mediului. Același mediu (în acest caz, mediul este natura nutriției) provoacă o boală gravă (fenilcetonurie) la unele genotipuri, în timp ce la alte genotipuri nu se observă absolut nicio modificare patologică. În alte condiții de mediu (sub rezerva unei diete speciale), diferențele dintre genotipurile pentru această trăsătură (fenilcetonurie) dispar.