Eles são herdados de maneira autossômica recessiva. Tipos de herança de doenças

Na maioria das vezes, a patologia é transmitida por um tipo de herança autossômica dominante. Esta é a herança monogênica de uma das características. Além disso, as doenças podem ser transmitidas às crianças por herança autossômica recessiva e autossômica dominante, bem como por herança mitocondrial.

Tipos de herança

A herança monogênica de um gene pode ser recessiva ou dominante, mitocondrial, autossômica ou ligada a cromossomos sexuais. Quando cruzados, os descendentes podem ser obtidos com uma variedade de tipos de características:

• autossômica recessiva;
• autossômico dominante;
• mitocondrial;
• ligação X-dominante;
• ligação X-recessiva;
• Embreagem em Y.

Diferentes tipos de herança de características - autossômica dominante, autossômica recessiva e outras - são capazes de transmitir genes mutantes para diferentes gerações.

Características da herança autossômica dominante

O tipo de herança autossômica dominante da doença é caracterizado pela transmissão do gene mutante em estado heterozigoto. A prole que recebe o alelo mutante pode desenvolver um distúrbio genético. Ao mesmo tempo, a probabilidade de manifestação do gene alterado em homens e mulheres é a mesma.

Quando manifestado em heterozigotos, o traço hereditário não tem impacto sério na saúde e na função reprodutiva. Homozigotos com um gene mutante que transmite um tipo de herança autossômica dominante não são, via de regra, viáveis.

Nos pais, o gene mutante está localizado no gameta reprodutivo junto com as células saudáveis, e a probabilidade de recebê-lo nos filhos será de 50%. Se o alelo dominante não for completamente alterado, os filhos desses pais serão completamente saudáveis ​​no nível genético. Com um baixo nível de penentrância, o gene mutante pode não aparecer em todas as gerações.

Na maioria das vezes, o tipo de herança é autossômico dominante, que transmite doenças de geração em geração. Com esse tipo de herança em uma criança doente, um dos pais sofre da mesma doença. No entanto, se apenas um dos pais da família estiver doente e o outro tiver genes saudáveis, os filhos poderão não herdar o gene mutante.

Um exemplo de herança autossômica dominante

O tipo de herança autossômica dominante pode transmitir mais de 500 patologias diferentes, entre elas: síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia, doença de Recklinghuysen, doença de Huntington.

Ao estudar o pedigree, pode-se traçar o tipo de herança autossômica dominante. Podem existir diferentes exemplos disto, mas o mais marcante é a doença de Huntington. É caracterizada por alterações patológicas nas células nervosas das estruturas do prosencéfalo. A doença se manifesta como esquecimento, demência e movimentos corporais involuntários. Na maioria das vezes, esta doença se manifesta após 50 anos.

Ao traçar o pedigree, é possível descobrir que pelo menos um dos pais sofreu da mesma patologia e a transmitiu de forma autossômica dominante. Se o paciente tem meio-irmão ou irmã, mas eles não apresentam nenhuma manifestação da doença, significa que os pais transmitiram a patologia para o traço heterozigoto Aa, em que distúrbios genéticos ocorrem em 50% das crianças. Consequentemente, a prole do paciente também pode dar à luz 50% das crianças com o gene Aa modificado.

Tipo autossômico recessivo

Na herança autossômica recessiva, o pai e a mãe são portadores do patógeno. Para esses pais, 50% das crianças nascem portadoras, 25% nascem saudáveis ​​e o mesmo número nasce doente. A probabilidade de transmitir um traço patológico a meninas e meninos é a mesma. No entanto, doenças de natureza autossômica recessiva podem não ser transmitidas a todas as gerações, mas podem aparecer após uma ou duas gerações de descendentes.

Um exemplo de doenças transmitidas por um tipo autossômico recessivo pode ser:

• doença de Toy-Sachs;
• distúrbios metabólicos;
• fibrose cística, etc.

Quando são detectadas crianças com um tipo de patologia genética autossômica recessiva, verifica-se que os pais são parentes. Isso é frequentemente observado em condomínios fechados, bem como em locais onde o casamento consanguíneo é permitido.

Herança do cromossomo X

O tipo de herança do cromossomo X se manifesta de maneira diferente em meninas e meninos. Isso se deve à presença de dois cromossomos X na mulher e um no homem. As mulheres recebem seus cromossomos um de cada vez de cada pai, enquanto os meninos recebem seus cromossomos apenas da mãe.

De acordo com esse tipo de herança, o material patogênico é mais frequentemente transmitido às mulheres, pois elas têm maior probabilidade de receber patógenos do pai ou da mãe. Se o pai for o portador do gene dominante na família, todos os meninos serão saudáveis, mas as meninas apresentarão patologia.

Com o tipo recessivo de ligação X dos cromossomos, as doenças aparecem em meninos com o tipo hemizigoto. As mulheres sempre serão portadoras do gene da doença, pois são heterozigotas (na maioria dos casos), mas se uma mulher tiver traço homozigoto, ela poderá contrair a doença.

Exemplos de patologias com cromossomo X recessivo podem ser: daltonismo, distrofia, doença de Hunter, hemofilia.

Tipo mitocondrial

Este tipo de herança é relativamente novo. As mitocôndrias são transferidas com o citoplasma do ovo, que contém mais de 20.000 mitocôndrias. Cada um deles contém um cromossomo. Com esse tipo de herança, as patologias são transmitidas apenas pela linha materna. Dessas mães, todas as crianças nascem doentes.

Quando o traço mitocondrial da hereditariedade se manifesta, nascem filhos saudáveis ​​​​dos homens, pois esse gene não pode ser transmitido de pai para filho, uma vez que não existem mitocôndrias nos espermatozoides.

TIPO DE HERANÇA AUTOSÔMICA DOMINANTE

Exemplos de doenças: Síndrome de Marfan, hemoglobinopatia M, coreia de Huntington, polipose do cólon, hipercolesterolemia familiar, neurofibromatose, polidactilia.

Tipo de herança autossômica dominante caracterizado pelo seguinte sinais:

· Frequência igual de patologia em homens e mulheres.

· A presença de pacientes em cada geração do pedigree, ou seja, transmissão regular da doença de geração em geração (a chamada distribuição vertical da doença).

· A probabilidade de ter um filho doente é de 50% (independentemente do sexo da criança e do número de nascimentos).

· Os membros da família não afetados, via de regra, têm descendentes saudáveis ​​(uma vez que não possuem o gene mutante).

As características listadas são realizadas sob a condição domínio completo(a presença de um gene dominante é suficiente para o desenvolvimento de um quadro clínico específico da doença). É assim que sardas, cabelos cacheados, olhos castanhos, etc. são herdados em humanos. Com dominância incompleta, os híbridos exibirão uma forma intermediária de herança. Se o gene tiver penetrância incompleta, pode não haver pacientes em todas as gerações.

TIPO DE HERANÇA AUTOSÔMICA RECESSIVA

Exemplos de doenças: fenilcetonúria, albinismo ocular-cutâneo, anemia falciforme, síndrome adrenogenital, galactosemia, glicogenose, hiperlipoproteinemia, fibrose cística.

Modo de herança autossômico recessivo caracterizado pelo seguinte sinais:

· Frequência igual de patologia em homens e mulheres.

· Manifestação da patologia no pedigree “horizontalmente”, muitas vezes em irmãos.

· Ausência da doença em mestiços (filhos do mesmo pai de mães diferentes) e meio-irmãos (filhos da mesma mãe de pais diferentes).

· Os pais do paciente geralmente são saudáveis. A mesma doença pode ser detectada em outros parentes, por exemplo, em primos ou primos de segundo grau do paciente.

O aparecimento de patologia autossômica recessiva é mais provável em casamentos consanguíneos devido à maior probabilidade de encontrar dois cônjuges heterozigotos para o mesmo alelo patológico recebido de seu ancestral comum. Quanto maior for o grau de parentesco entre os cônjuges, maior será esta probabilidade. Na maioria das vezes, a probabilidade de herdar uma doença do tipo autossômico recessivo é de 25%, pois, devido à gravidade da doença, esses pacientes não chegam à idade fértil ou não se casam.

HERANÇA X-DOMINANTE LIGADA A CROMOSSOMOS

Exemplos de doenças: uma forma de hipofosfatemia é o raquitismo resistente à vitamina D; Doença de Charcot-Marie-Tooth - dominante ligada; Síndrome orofacial-digital tipo I.

Sinais da doença:

· Homens e mulheres são afetados, mas as mulheres têm 2 vezes mais probabilidade.

· Transferência de um alelo patológico por um homem doente para todas as filhas e apenas para as filhas, mas não para os filhos. Os filhos recebem o cromossomo Y do pai.

· A transmissão da doença por uma mulher doente a filhos e filhas é igualmente provável.

· A doença é mais grave nos homens do que nas mulheres.

HERANÇA X-RECESSIVA LIGADA A CROMOSSOMOS

Exemplos de doenças: hemofilia A, hemofilia B; doença de Charcot-Marie-Tooth recessiva ligada ao X; daltonismo; distrofia muscular de Duchenne-Becker; síndrome de Kallmann; doença de Hunter (mucopolissacaridose tipo II); hipogamaglobulinemia do tipo brutoniano.

Sinais da doença:

· Os pacientes nascem de pais fenotipicamente saudáveis.

· A doença ocorre quase exclusivamente em homens. As mães dos pacientes são portadoras obrigatórias do gene patológico.

· Um filho nunca herda uma doença do pai.

· Um portador de um gene mutante tem 25% de chance de ter um filho doente (independentemente do sexo do recém-nascido); a probabilidade de ter um menino doente é de 50%.

HOLANDRIC, OU LIGADO AO CROMOSSOMO Y,

TIPO DE HERANÇA

Exemplos de sinais: ictiose da pele, hipertricose das orelhas, crescimento excessivo de pêlos nas falanges médias dos dedos, azoospermia.

Sinais:

· Transferência de uma característica do pai para todos os filhos e somente filhos.

· As filhas nunca herdam uma característica do pai.

· Natureza “vertical” da herança de uma característica.

· A probabilidade de herança para homens é de 100%.

HERANÇA MITOCONDRIAL

Exemplos de doenças(doenças mitocondriais): atrofia óptica de Leber, síndrome de Leigh (mioencefalopatia mitocondrial), MERRF (epilepsia mioclônica), cardiomiopatia dilatada familiar.

Sinais da doença:

· A presença de patologia em todos os filhos de mãe doente.

· O nascimento de crianças saudáveis ​​de um pai doente e de uma mãe saudável.

Essas características são explicadas pelo fato de as mitocôndrias serem herdadas da mãe. A porção do genoma mitocondrial paterno no zigoto é o DNA de 0 a 4 mitocôndrias, e o genoma materno é o DNA de aproximadamente 2.500 mitocôndrias. Além disso, parece que após a fertilização a replicação do DNA paterno é bloqueada.

Com toda a diversidade de doenças genéticas em sua patogênese, existe padrão geral: o início da patogênese de qualquer doença genética está associado a efeito primário do alelo mutante- um produto primário patológico (qualitativamente ou quantitativamente), que está incluído na cadeia de processos bioquímicos e leva à formação de defeitos no celular, órgão E níveis orgânicos.

Patogênese da doença em nível molecular se desenvolve dependendo da natureza do produto do gene mutante na forma dos seguintes distúrbios:

Síntese anormal de proteínas;

Falta de produção de produtos primários (mais comum);

Produção de quantidade reduzida de produto primário normal (neste caso, a patogênese é altamente variável);

Produção de quantidade excessiva de produto (esta opção é apenas assumida, mas ainda não foi descoberta em formas específicas de doenças hereditárias).

Opções para implementar a ação de um gene anormal:

1) gene anormal → cessação da síntese de mRNA → cessação da síntese de proteínas → doença hereditária;

2) gene anormal → cessação da síntese de mRNA → doença hereditária;

3) um gene anormal com código patológico → síntese de mRNA patológico → síntese de proteína patológica → doença hereditária;

4) interrupção da ativação e desativação de genes (repressão e depressão de genes);

5) gene anormal → falta de síntese de receptores hormonais → patologia hormonal hereditária.

Exemplos da 1ª variante da patologia genética: hipoalbuminemia, afibrinogenemia, hemofilia A (fator VIII), hemofilia B (IX - fator Natal), hemofilia C (fator XI - Rosenthal), agamaglobulinemia.

Exemplos da 2ª opção: albinismo (deficiência enzimática - tirosinase → despigmentação); fenilcetonúria (deficiência de fenilalanina hidroxilase → acúmulo de fenilalanina → seu produto metabólico, fenilpiruvato, é tóxico para o sistema nervoso central → desenvolvimento de retardo mental); alcaptonúria (deficiência da oxidase do ácido homogentísico → ácido homogentísico acumula-se no sangue, urina, tecidos → coloração dos tecidos, cartilagem); metemoglobinemia enzimopática (deficiência de metemoglobina redutase → acúmulo de metemoglobina → desenvolvimento de hipóxia); síndrome adrenogenital (uma das doenças humanas hereditárias mais comuns: frequência na Europa 1:5000, entre os esquimós do Alasca 1:400 - 1:150; defeito da 21-hidroxilase → deficiência de cortisol, acúmulo de andrógenos → nos homens - desenvolvimento sexual acelerado, nas mulheres - virilização).

Exemplo da 3ª variante de patologia genética: M - hemoglobinose (é sintetizada a hemoglobina M anormal, que difere da hemoglobina A normal porque na posição 58 da cadeia α (ou na posição 63 da cadeia β) a histidina é substituída por tirosina → A hemoglobina M entra em uma forte ligação com o oxigênio, não o entregando aos tecidos, forma metemoglobina → desenvolve-se hipóxia).

Exemplo de opção 4: Talassemia. Sabe-se que os glóbulos vermelhos fetais contêm hemoglobina fetal especial, cuja síntese é controlada por dois genes. Após o nascimento, a ação de um desses genes é inibida e outro gene é ativado, proporcionando a síntese da Hb A (95-98% da hemoglobina em pessoas saudáveis). Na patologia, pode ser observada persistência da síntese de hemoglobina fetal (sua quantidade em pessoas saudáveis ​​é de 1-2%). A Hb S é menos estável que a Hb A - portanto, desenvolve-se anemia hemolítica.

Exemplo de opção 5: feminização testicular. Foi revelado que indivíduos com esta doença não possuem receptores de testosterona. Portanto, o embrião masculino adquire características características do corpo feminino.

Patogênese de qualquer doença hereditária em diferentes indivíduos, embora semelhantes em mecanismos e estágios primários, é formado estritamente individualmente– o processo patológico, desencadeado pelo efeito primário do alelo mutante, adquire integridade com variações individuais naturais dependendo do genótipo do organismo e das condições ambientais.

Características quadro clínico doenças genéticas são causadas pelos princípios expressão, repressão e interação genética.

Distinguem-se os seguintes: principais características das doenças genéticas:características do quadro clínico; polimorfismo clínico; heterogeneidade genética. Ao mesmo tempo, é impossível observar plenamente todas as características comuns de uma doença. O conhecimento das características gerais das doenças genéticas permitirá ao médico suspeitar de uma doença hereditária, mesmo em casos esporádicos.

Características do quadro clínico:

variedade de manifestações- o processo patológico atinge diversos órgãos já nos estágios iniciais da formação da doença;

diferentes idades de início da doença;

progressão do quadro clínico e curso crônico;

Condicionado incapacidade desde a infância e redução da esperança de vida.

A variedade de manifestações e o envolvimento de diversos órgãos e tecidos no processo patológico desse grupo de doenças se deve ao fato de que o defeito primário está localizado nas estruturas celulares e intercelulares de muitos órgãos. Por exemplo, nas doenças hereditárias do tecido conjuntivo, a síntese de uma proteína de uma ou outra estrutura fibrosa específica de cada doença é perturbada. Uma vez que o tecido conjuntivo está presente em todos os órgãos e tecidos, a variedade de sintomas clínicos nestas doenças é uma consequência de anomalias do tecido conjuntivo em vários órgãos.

Idade de início para este grupo de doenças praticamente ilimitado: desde os estágios iniciais do desenvolvimento embrionário (defeitos congênitos) – até a velhice ( doença de Alzheimer). A base biológica das diferentes idades de início das doenças genéticas reside nos padrões estritamente temporais de regulação ontogenética da expressão genética. As razões para diferentes idades de início da mesma doença podem ser as características individuais do genoma do paciente. A influência de outros genes na manifestação do efeito do gene mutante pode alterar o tempo de desenvolvimento da doença. O momento de início da ação dos genes patológicos e as condições ambientais também são importantes, principalmente no período pré-natal. Dados generalizados sobre o momento da manifestação clínica das doenças genéticas indicam que 25% de todas as doenças genéticas se desenvolvem no útero e quase 50% das doenças genéticas se manifestam nos primeiros três anos de vida.

A maioria das doenças genéticas é caracterizada por progressão do quadro clínico E curso crônico prolongado com recaídas. A gravidade da doença “aumenta” à medida que o processo patológico se desenvolve. Base biológica primária Essa característica é a continuidade de funcionamento do gene patológico (ou a ausência de seu produto). Isto é acompanhado pela melhoria do processo patológico processos secundários: inflamação; distrofia; distúrbios metabólicos; hiperplasia.

A maioria das doenças genéticas são graves e levam a deficiência na infância E reduz a expectativa de vida. Quanto mais importante for um processo determinado monogenicamente para garantir a atividade vital, mais clinicamente grave será a manifestação da mutação.

Conceito "polimorfismo clínico" unir:

Variabilidade: momento do início da doença; gravidade dos sintomas; duração da mesma doença;

Tolerância à terapia.

As causas genéticas do polimorfismo clínico podem ser determinadas não apenas pelo gene patológico, mas também pelo genótipo como um todo, ou seja, o ambiente genotípico na forma de genes modificadores. O genoma como um todo funciona como um sistema altamente coordenado. Juntamente com o gene patológico, o indivíduo herda de seus pais combinações de outros genes que podem potencializar ou enfraquecer o efeito do gene patológico. Além disso, no desenvolvimento de uma doença genética, como qualquer traço hereditário, importa não apenas o genótipo, mas também o ambiente externo. Há muitas evidências para essa posição na prática clínica. Por exemplo, os sintomas da fenilcetonúria em uma criança são mais graves se durante o desenvolvimento pré-natal a dieta da mãe incluísse muitos alimentos ricos em fenilalanina.

Existe um conceito heterogeneidade genética disfarçando-se de polimorfismo clínico.

Heterogeneidade genética significa que a forma clínica de uma doença genética pode ser causada por:

mutações em genes diferentes, codificando enzimas de uma via metabólica;

diferentes mutações no mesmo gene, levando ao surgimento de diferentes alelos (alelos múltiplos).

Na verdade, nestes casos estamos falando de diferentes formas nosológicas, do ponto de vista etiológico, combinados em uma forma devido à semelhança clínica do fenótipo. O fenômeno da heterogeneidade genética é geral; pode ser chamado de regra, pois se aplica a todas as proteínas do corpo, incluindo não apenas as variantes patológicas, mas também as normais.

A decifração da heterogeneidade das doenças genéticas continua intensamente em duas direções:

clínico- quanto mais precisamente estudado fenótipo(análise do quadro clínico da doença), mais oportunidades existem na descoberta de novas formas de doenças, na divisão da forma estudada em várias unidades nosológicas;

genético- fornece as informações mais completas sobre a heterogeneidade da forma clínica da doença Método de sonda de DNA(um método moderno para analisar genes humanos). A atribuição de um gene a um ou diferentes grupos de ligação, a localização do gene, sua estrutura, a essência da mutação - tudo isso permite identificar formas nosológicas.

Conceito heterogeneidade genética de doenças genéticas abre muitas oportunidades para a compreensão da essência das formas e causas individuais do polimorfismo clínico, o que é extremamente importante para a medicina prática e oferece as seguintes oportunidades: diagnóstico correto; escolha do método de tratamento; aconselhamento médico e genético.

Entendimento epidemiologia de doenças genéticas necessário ao médico de qualquer especialidade, pois em seu consultório pode encontrar manifestações de doença hereditária rara na área ou população que atende. O conhecimento dos padrões e mecanismos de propagação de doenças genéticas ajudará o médico a desenvolver medidas preventivas em tempo hábil: exame de heterogeneidade; aconselhamento genético.

Epidemiologia de doenças genéticas inclui as seguintes informações:

Sobre a prevalência destas doenças;

Sobre as frequências de transporte heterozigoto e os fatores que as determinam.

Prevalência da doença(ou número de pacientes) na população determinado pelos padrões populacionais: a intensidade do processo de mutação; pressão de seleção, que determina a fertilidade de mutantes e heterozigotos sob condições ambientais específicas; migração populacional; isolamento; deriva genética. Os dados sobre a prevalência de doenças hereditárias ainda são fragmentados pelos seguintes motivos: grande número de formas nosológicas de doenças genéticas; sua raridade; diagnóstico clínico e patológico incompleto de patologia hereditária. A avaliação mais objetiva da prevalência dessas doenças em diferentes populações é determinar seu número entre os recém-nascidos, incluindo os natimortos. A frequência global de recém-nascidos com doenças genéticas nas populações como um todo é de aproximadamente 1%, das quais:

Com tipo de herança autossômica dominante - 0,5%;

Com autossômico recessivo - 0,25%;

Ligado ao X - 0,25%;

As doenças ligadas ao Y e mitocondriais são extremamente raras.

A prevalência de formas individuais da doença varia de 1:500 (hemocromatose primária) até 1:100000 e abaixo (degeneração hepatolenticular, fenilcetonúria).

A prevalência de uma doença genética é considerada:

Alta – se ocorrer 1 paciente por 10.000 recém-nascidos ou mais frequentemente;

Média – de 10 mil a 40 mil;

Baixo – casos muito raros.

Para o grupo comum inclui não mais que 15 doenças genéticas, mas representam quase 50% da frequência total de pacientes com patologia hereditária.

Prevalência de muitos doenças dominantes determinado principalmente por novas mutações. A função reprodutiva nesses pacientes é reduzida por razões biológicas e sociais. Quase todas as doenças dominantes levam à diminuição da fertilidade. As exceções são as doenças de início tardio (doença de Alzheimer, coreia de Huntington); no momento da manifestação clínica (35-40 anos), a procriação já terminou.

Prevalência doenças recessivas determinado pela frequência de heterozigotos na população, que é muitas vezes maior que a frequência de homozigotos para o alelo mutante. O acúmulo de heterozigotos nas populações se deve à sua vantagem reprodutiva em comparação aos homozigotos para alelos normais e patológicos. As populações de todos os seres vivos, não apenas dos humanos, estão sobrecarregadas de mutações recessivas. Este padrão biológico geral foi descoberto pelo geneticista russo S.S. Chetverikov.

A seleção em qualquer população é determinada pela mortalidade e fertilidade diferencial de indivíduos com genótipos diferentes, o que leva, após um certo número de gerações, a diferentes concentrações de alelos nas populações. Como a seleção está intimamente relacionada às condições ambientais, surgem nesta base diferentes concentrações de alelos em diferentes populações. A eliminação ou reprodução preferencial pode ser observada dependendo da adaptabilidade dos heterozigotos, homozigotos normais ou mutantes às condições ambientais. Ao mesmo tempo, é necessário estar atento redução da pressão de seleção em populações humanas, que funciona de duas maneiras:

· melhoria da assistência médica e social aos pacientes(especialmente o tratamento de doenças hereditárias) - leva ao fato de que os homozigotos (por exemplo, pacientes com fenilcetonúria), que antes não sobreviviam ao período reprodutivo, agora não apenas vivem até 30-50 anos ou mais, mas também obtêm casado e tem filhos. Consequentemente, as populações são reabastecidas com heterozigotos para genes patológicos;

· planejamento familiar(reduzindo a taxa de natalidade a valores arbitrários, na maioria das vezes 1-2 filhos) - altera o efeito da seleção em relação à compensação reprodutiva. A essência deste fenômeno é que os casais com sobrecarga hereditária, nos quais a taxa de mortalidade de filhos por doenças hereditárias aumenta, devido ao maior número de gestações em comparação com os casais sem sobrecarga hereditária, têm o mesmo número de filhos. Alelos patológicos nesses casos terão maior probabilidade de persistir e aumentar em frequência do que na implementação natural das habilidades reprodutivas de indivíduos com genótipos diferentes.

A epidemiologia das doenças genéticas também se reflete migração populacional- um companheiro inevitável de muitos processos sociais. Reduz ou aumenta a frequência de portadores de genes patológicos em populações “doadoras” e “receptoras”.

Casamentos consanguíneos são especialmente importantes na prevalência de doenças genéticas recessivas. Esses casamentos em vários grupos étnicos podem variar de 1 a 20 e até 30% (ao nível de primos de primeiro e segundo grau). O significado biológico das consequências dos casamentos consanguíneos é que eles aumentam significativamente a probabilidade de ter descendentes homozigotos para genes patológicos recessivos. Doenças genéticas recessivas raras ocorrem principalmente em filhos desses casamentos.

EXEMPLOS DE DOENÇAS GÉNICAS

A.Herança monogênica. Uma característica codificada por um gene é herdada de acordo com as leis de Mendel e é chamada de Mendeliana. A totalidade de todos os genes de um organismo é chamada de genótipo. Um fenótipo é a realização de um genótipo (em termos morfológicos e bioquímicos) sob condições ambientais específicas.

1. Um dos possíveis estados estruturais de um gene é chamado de alelo. Alelos surgem como resultado de mutações. O número potencial de alelos para cada gene é praticamente ilimitado. Em organismos diplóides, um gene pode ser representado por apenas dois alelos localizados em seções idênticas de cromossomos homólogos. A condição em que cromossomos homólogos carregam diferentes alelos do mesmo gene é chamada de heterozigoto.

2. A herança de doenças monogênicas - autossômicas ou ligadas ao X - pode ser determinada pelo estudo do pedigree. De acordo com a natureza da manifestação do traço em um organismo heterozigoto, a herança é dividida em dominante e recessiva. Com herança dominante, a doença se manifesta se pelo menos um dos cromossomos homólogos carregar um alelo patológico, com herança recessiva - somente se ambos os cromossomos homólogos carregarem o alelo patológico.

A.Herança autossômica dominante. Doenças com padrão de herança autossômico dominante incluem doença de Huntington, acondroplasia (condrodistrofia) e neurofibromatose tipo I (doença de Recklinghausen).

1) Hoje, são conhecidas cerca de 5.000 doenças monogênicas. Mais da metade deles são herdados de forma autossômica dominante.

2) As doenças autossômicas dominantes são transmitidas de geração em geração. Uma criança doente deve ter um dos pais doente.

3) Se um dos pais estiver doente, a proporção de crianças afetadas é de aproximadamente 50%. Membros saudáveis ​​da família dão à luz crianças saudáveis.

4) As doenças autossômicas dominantes são sempre herdadas, independentemente do sexo da criança e do sexo do pai afetado. Exceções ocorrem em casos de novas mutações e penetrância gênica incompleta.

b.Herança autossômica recessiva. As doenças com padrão de herança autossômico recessivo incluem doença de Tay-Sachs, fibrose cística e a maioria dos distúrbios metabólicos hereditários. As doenças autossômicas recessivas são geralmente mais graves que as doenças autossômicas dominantes.

1) Se ambos os pais forem saudáveis, mas forem portadores de um gene patológico, o risco de ter um filho afetado é de 25%.

2) Uma criança saudável em 2/3 dos casos é portadora heterozigota do gene patológico.

3) Em uma criança com doença autossômica recessiva, especialmente uma doença rara, os pais geralmente são parentes consangüíneos.

4) Homens e mulheres adoecem com a mesma frequência.

V.Herança ligada ao X. As doenças com esse tipo de herança incluem hemofilia A e B, bem como miopatia de Duchenne. A herança dominante ligada ao X é rara. As doenças herdadas nesse padrão incluem raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X (raquitismo resistente à vitamina D) e deficiência de ornitina carbamoiltransferase.

1) Principalmente os homens são afetados.

2) Com herança recessiva, todos os filhos do paciente são saudáveis. Nas filhas a doença não se manifesta (transporte heterozigoto), mas o risco da doença nos filhos é de 50%.

3) Com um tipo de herança dominante, todos os filhos do paciente são saudáveis, todas as filhas estão doentes. O risco da doença em crianças filhas de um paciente é de 50%, independentemente do sexo.

G.Manifestação genética. As características quantitativas da manifestação fenotípica do gene são as seguintes.

1) Penetração— frequência de manifestação de um gene no fenótipo de seus portadores. Se alguns indivíduos portadores de um determinado gene não o manifestam fenotipicamente, falam de penetrância incompleta.

2) Expressividade- o grau de manifestação fenotípica do mesmo gene em indivíduos diferentes. As diferenças na mesma característica entre parentes consangüíneos são explicadas pela diferente expressividade do gene que controla essa característica. Expressividade diferente ocorre na maioria das doenças monogênicas.

3) Início das manifestações clínicas. Nem todas as doenças hereditárias aparecem imediatamente após o nascimento. Por exemplo, a doença de Huntington geralmente aparece após os 30 a 40 anos. A fenilcetonúria não se manifesta no útero; os primeiros sinais da doença só aparecem depois que o bebê começa a ser alimentado.

4) Pleiotropia. Uma mutação de um gene leva a distúrbios estruturais e funcionais de apenas uma proteína. Porém, se esta proteína estiver envolvida em diversos processos fisiológicos, então seu dano se manifestará de diversas formas simultaneamente. Um exemplo é a síndrome de Marfan, uma doença com padrão de herança autossômico dominante. A mutação do gene que codifica a síntese da proteína fibrilina é acompanhada por inúmeras manifestações clínicas: subluxação do cristalino, aneurisma da aorta ascendente, prolapso da válvula mitral, etc.

B.Herança poligênica não obedece às leis de Mendel e não corresponde aos tipos clássicos de herança autossômica dominante, autossômica recessiva e herança ligada ao X.

1. Uma característica (doença) é controlada por vários genes ao mesmo tempo. A manifestação do traço depende em grande parte de fatores exógenos.

2. As doenças poligênicas incluem fenda labial (isolada ou com fenda palatina), fenda palatina isolada, luxação congênita do quadril, estenose pilórica, defeitos do tubo neural (anencefalia, espinha bífida) e defeitos cardíacos congênitos.

3. O risco genético de doenças poligênicas depende em grande parte da predisposição familiar e da gravidade da doença nos pais.

4. O risco genético diminui significativamente com a diminuição do grau de consanguinidade.

5. O risco genético de doenças poligênicas é avaliado por meio de tabelas de risco empírico. Determinar o prognóstico é muitas vezes difícil.

EM. Recentemente, graças aos avanços na genética molecular, outros tipos de herança além da monogênica e poligênica foram estudados.

1. Mosaicismo- a presença no corpo de dois ou mais clones de células com diferentes conjuntos de cromossomos. Essas células são formadas como resultado de mutações cromossômicas. O mosaicismo é observado em muitas doenças cromossômicas. Acredita-se que as mutações somáticas e o mosaicismo desempenhem um papel importante na etiologia de muitos tipos de neoplasias malignas. O mosaicismo também ocorre entre as células germinativas. Durante a ovogênese, ocorrem 28-30 divisões mitóticas e, durante a espermatogênese, até várias centenas. Nesse sentido, com o mosaicismo não somático, aumenta a frequência de manifestação da mutação e o risco de sua transmissão às próximas gerações. O mosaicismo não-somático é observado na osteogênese imperfeita e em algumas doenças hereditárias ligadas ao cromossomo X.

2. Doenças mitocondriais. As mitocôndrias têm seu próprio DNA; O mtDNA está localizado na matriz da organela e é representado por um cromossomo circular. Acredita-se que durante a divisão celular as mitocôndrias sejam distribuídas aleatoriamente entre as células-filhas. As doenças mitocondriais são caracterizadas por diferentes expressividades, uma vez que a manifestação fenotípica do gene patológico depende da proporção de mitocôndrias normais e mutantes. Dentre as doenças mitocondriais, a síndrome de Leber é a mais bem estudada. A doença se manifesta pelo rápido desenvolvimento de atrofia do nervo óptico, que leva à cegueira. As doenças mitocondriais são herdadas apenas pela linha materna.

3. Impressão genômica. Segundo Mendel, a manifestação de um traço não deve depender de o gene ser recebido da mãe ou do pai. Existem exceções a esta regra, como o imprinting genômico.

A. Os exemplos mais famosos de impressão genômica são a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de Angelman. Ambas as doenças são causadas por uma deleção do braço longo do cromossomo 15. No entanto, se uma criança herda um cromossomo mutante de seu pai, desenvolve-se a síndrome de Prader-Willi. As manifestações clínicas incluem obesidade, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e retardo mental. Se o cromossomo mutante for recebido da mãe, desenvolve-se a síndrome de Angelman. As manifestações clínicas da síndrome de Angelman são uma marcha característica (com pernas afastadas e braços dobrados na altura dos cotovelos) e características faciais características (progenia, macrostomia, amplos espaços interdentais, estrabismo divergente).

b. As razões para a impressão genômica ainda não foram estabelecidas, talvez esteja associada a diferentes tipos de dobramento de DNA em gametas masculinos e femininos;

4. Dissomia uniparental- transição para descendente de um par de cromossomos homólogos de um dos pais. A transmissão da hemofilia A de pai para filho pode estar associada à dissomia uniparental. Ainda não está claro se a dissomia uniparental deve ser considerada um caso especial de mosaicismo ou se é uma anomalia cromossômica separada.

As doenças poligênicas incluem fenda labial (isolada ou com fenda palatina), fenda palatina isolada, luxação congênita do quadril, estenose pilórica, defeitos do tubo neural (anencefalia, espinha bífida) e defeitos cardíacos congênitos. 3. O risco genético de doenças poligênicas depende em grande parte da predisposição familiar e da gravidade da doença nos pais. 4. O risco genético diminui significativamente com a diminuição do grau de consanguinidade. 5. O risco genético das doenças poligénicas é avaliado através de tabelas empíricas de risco. Determinar o prognóstico é muitas vezes difícil. P. Recentemente, graças aos avanços na genética molecular, outros tipos de herança além da monogênica e poligênica foram estudados. 1. Mosaicismo - presença no corpo de dois ou mais clones de células com diferentes conjuntos de cromossomos. Essas células são formadas como resultado de mutações cromossômicas.

O tipo de herança é autossômica dominante. tipos de herança de características em humanos

Doenças recessivas ligadas ao X Uma das formas mais comuns e graves de doenças hereditárias com herança ligada ao X é a distrofia muscular pseudo-hipertrófica de Duchenne, que pertence ao grupo das doenças neuromusculares. Foi descrita pela primeira vez em 1868. Sua frequência é de 1:3.000 a 5.000 meninos. A doença é causada por uma violação da síntese da proteína distrofina, cujo gene está localizado no braço curto do cromossomo X.
A principal sintomatologia da doença é o aumento progressivo das alterações distróficas nos músculos com imobilização gradual do paciente. Em crianças menores de três anos, o diagnóstico da doença é bastante difícil. Sabe-se que essas crianças apresentam um certo atraso no desenvolvimento motor no primeiro ano de vida e começam a sentar e andar mais tarde do que o normal.

O quadro clássico da doença se manifesta em crianças de 3 a 5 anos.

Tipo de herança autossômica dominante

IX. 1). Um exemplo é a acondroplasia - uma lesão esquelética grave com encurtamento pronunciado dos membros e aumento do tamanho da cabeça (pseudohidrocefalia). Além disso, em 80% dos pacientes, a doença é registrada como um caso esporádico, resultante de uma mutação que surgiu nas células germinativas de um dos pais. É muito importante identificar esses casos (de uma nova mutação), pois o risco de ter o próximo filho doente numa determinada família não ultrapassa o da população.
Em geral, os principais sinais que permitem suspeitar de um tipo de herança autossômica dominante da doença são os seguintes: 1) a doença se manifesta a cada geração sem lacunas.

Modo de herança autossômico recessivo

Atenção

Na maioria das vezes, a patologia é transmitida por um tipo de herança autossômica dominante. Esta é a herança monogênica de uma das características. Além disso, as doenças podem ser transmitidas às crianças por herança autossômica recessiva e autossômica dominante, bem como por herança mitocondrial. Tipos de herança A herança monogênica de um gene pode ser recessiva ou dominante, mitocondrial, autossômica ou ligada a cromossomos sexuais.

• autossômica recessiva;
• autossômico dominante;
• mitocondrial;
• ligação X-dominante;
• ligação X-recessiva;
• Embreagem em Y.

Diferentes tipos de herança de características - autossômica dominante, autossômica recessiva e outras - são capazes de transmitir genes mutantes para diferentes gerações.

Tipo autossômico recessivo de herança da doença

Informações

Assim, novas mutações causam 80-90% de todos os casos de acondroplasia, 30-50% dos casos de neurofibromatose-1. Uma exceção a esta regra são as doenças de início tardio, quando a procriação já terminou no início da doença. Para os pais de uma criança com uma nova mutação que surgiu na célula reprodutiva de um deles, o risco de voltar a ter um filho doente não ultrapassa o da população, e para a própria criança é igual a 50%.

No entanto, se apenas um dos pais da família estiver doente e o outro tiver genes saudáveis, os filhos poderão não herdar o gene mutante. Um exemplo de herança autossômica dominante O tipo de herança autossômica dominante pode transmitir mais de 500 patologias diferentes, entre elas: síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia, doença de Recklinghuisen, doença de Huntington. Ao estudar o pedigree, pode-se traçar o tipo de herança autossômica dominante.

Podem existir diferentes exemplos disto, mas o mais impressionante é a doença de Huntington. É caracterizada por alterações patológicas nas células nervosas das estruturas do prosencéfalo.

Modo de herança autossômico dominante e autossômico recessivo

Todos os traços característicos do nosso corpo se manifestam sob a influência dos genes. Às vezes, apenas um gene é responsável por isso, mas mais frequentemente acontece que várias unidades de hereditariedade são responsáveis ​​pela manifestação de uma determinada característica. Já está comprovado cientificamente que, para uma pessoa, a manifestação de características como cor da pele, cabelos, olhos e grau de desenvolvimento mental depende da atividade de muitos genes ao mesmo tempo.
Esta herança não obedece exatamente às leis de Mendel, mas vai muito além delas. O estudo da genética humana não é apenas interessante, mas também importante do ponto de vista da compreensão da herança de diversas doenças hereditárias. Hoje em dia, torna-se bastante relevante que os casais jovens procurem aconselhamento genético para que, após analisar o pedigree de cada cônjuge, possam afirmar com segurança que o filho nascerá saudável.

Introdução

Importante

Uma doença com herança autossômica recessiva é clinicamente expressa apenas quando ambos os autossomos são defeituosos para um determinado gene. A prevalência de doenças herdadas de forma autossômica recessiva depende da frequência de ocorrência do alelo recessivo na população. Na maioria das vezes, as doenças hereditárias recessivas ocorrem em grupos étnicos isolados, bem como entre populações com uma elevada percentagem de casamentos consanguíneos.

• Genética médica

1. Tarântula V.Z.

Tipos de herança de doenças

A grande maioria das doenças metabólicas hereditárias (enzimopatias) são herdadas de forma autossômica recessiva. As doenças mais comuns e clinicamente significativas são doenças com herança autossômica recessiva, como fibrose cística (fibrose cística do pâncreas), fenilcetonúria, síndrome adrenogenital, muitas formas de deficiência auditiva ou visual e doenças de armazenamento. Até o momento, são conhecidas mais de 1.600 doenças autossômicas recessivas. Os principais métodos de sua prevenção são o aconselhamento médico e genético das famílias e o diagnóstico pré-natal (no caso de doenças para as quais foram desenvolvidos métodos de diagnóstico intrauterino). As doenças autossômicas recessivas constituem parte significativa da carga genética de segregação devido à alta frequência do alelo patológico na população.

Modo de herança autossômico dominante e autossômico recessivo

As mais comuns na prática clínica são as seguintes doenças monogênicas com tipo de herança autossômica dominante: hipercolesterolemia familiar, hemocromatose, síndrome de Marfan, neurofibromatose tipo 1 (doença de Recklinghausen), síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia miotônica, acondroplasia, osteogênese imperfeita e outras. Na Fig. IX.6 mostra um pedigree característico de um tipo de herança autossômica dominante. p Um exemplo típico de doença autossômica dominante é a síndrome de Marfan, uma doença generalizada do tecido conjuntivo. Os pacientes com síndrome de Marfan são altos, têm membros e dedos longos e alterações esqueléticas características na forma de escoliose, cifose e curvatura dos membros. O coração é freqüentemente afetado; um sinal característico é a subluxação do cristalino. A inteligência desses pacientes geralmente é preservada.

A principal característica de um gene recessivo é que ele manifesta seu efeito apenas em homozigotos

Arroz. 6. Linhagem de uma família com doença autossômica recessiva. Veja o texto para explicação.

nenhuma condição. Portanto, no estado heterozigoto, pode existir por muitas gerações sem se manifestar fenotipicamente. Como resultado, o primeiro paciente com doença recessiva aparece muitas gerações após a ocorrência da mutação (Fig. 6), uma vez que o nascimento de uma criança afetada só é possível se ambos os pais forem portadores do gene recessivo da doença. Existem três opções para tais casamentos:
\)aa X aa - todas as crianças estão doentes;

1. AaX aa - 50% das crianças estarão doentes (genótipo aa), 50% serão fenotipicamente saudáveis ​​(genótipo Aa), mas serão portadoras do gene mutante;
2. Aa X Aa - 25% das crianças estarão doentes (genótipo aa), 75% serão fenotipicamente saudáveis ​​(genótipos AA e La), mas 50% delas (genótipo Aa) serão portadoras do gene patológico.

Arroz. 7. Linhagem de família com casamentos consanguíneos.
Veja o texto para explicação.

mas alguns deles têm um gene mutante, então a probabilidade de ter um filho com uma patologia será de 1/3200 ("/oo frequência do gene em populações '/ em genes comuns 'D probabilidade de ter um filho doente com doença autossômica tipo recessivo de herança).
Com base no fato de que a comunalidade de genes entre pais e filhos, irmãos e irmãs (exceto gêmeos monozigóticos), ou seja, entre parentes de primeiro grau de parentesco, é igual a 50% (V2), é possível calcular o indicadores de semelhança genética entre parentes de diferentes graus de parentesco (Tabela 1).
Tabela 1. Indicadores de comunalidade genética entre parentes de diferentes graus de parentesco

Assim, a probabilidade de ter um filho homozigoto doente em famílias com casamentos consanguíneos que possuem gene recessivo é muito maior do que em casamentos não aparentados, uma vez que a “concentração” de portadores heterozigotos neles é maior do que na população em geral. Quanto menor a prevalência de um gene recessivo, mais comum é a doença recessiva correspondente
ocorre entre filhos de casamentos consanguíneos. O impacto negativo de tais casamentos sobre os descendentes também é evidenciado pelo facto de o atraso mental entre os filhos destes casamentos ser 4 vezes superior ao das famílias com casamentos não aparentados, e ascender a 16%.
Portanto, a herança autossômica recessiva possui as seguintes características distintivas. 1. Crianças doentes nascem de pais saudáveis. O tipo mais comum de casamento é o casamento entre portadores heterozigotos (Aa X Aa), quando ambos os pais são fenotipicamente saudáveis, mas podem ter filhos com genótipo homozigoto. 2. Crianças saudáveis ​​nascem de pais doentes. Quando um paciente com doença recessiva se casa com uma pessoa saudável (o tipo de casamento geralmente é AA X aa), todos os filhos serão saudáveis. 3. Principalmente irmãos (irmãos, irmãs) adoecem, e não pais - filhos, como acontece com o tipo de herança dominante.

1. O pedigree mostra maior percentual de casamentos consanguíneos. 5. Todos os pais de crianças doentes são portadores heterozigotos do gene patológico. 6. Homens e mulheres adoecem com a mesma frequência. 7. Em portadores heterozigotos, a proporção de crianças doentes e saudáveis ​​é de 1:3. A probabilidade de ter um doente é de 25% para cada filho subsequente. Tal como acontece com o modo de herança dominante, esta relação aplica-se a famílias com um grande número de filhos ou à soma de filhos de muitas famílias com a mesma doença recessiva. Teoricamente, num casamento entre dois portadores heterozigóticos, 75% das famílias com um filho terão esse filho saudável, 56% das famílias com dois filhos terão ambos os filhos saudáveis, mas apenas 32% das famílias com 4 filhos terão todos os filhos saudáveis. .

Arroz. 8. Linhagem de uma família com alcaptonúria. Veja o texto para explicação.

Arroz. 9. Linhagem de uma família com albinismo. Veja o texto para explicação.

apenas crianças saudáveis ​​e não entra no campo de visão do médico. Se isso não for levado em consideração, a incidência de pacientes excederá significativamente os 25% esperados (Tabela 2).
Como já observado, o tipo mais comum de casamento com herança autossômica recessiva é o casamento entre portadores heterozigotos. Então todas as características especificadas serão observadas nos pedigrees. Porém, em alguns casos, se houver uma doença autossômica recessiva na família, o pedigree pode “assumir a aparência” de um tipo de herança pseudodominante. Isso pode acontecer em dois casos: 1) a doença é frequentemente causada
um gene recessivo ocorrendo; 2) a doença é causada por um gene recessivo raro, mas a família apresenta alto percentual de casamentos consanguíneos (fig. 8).
Se a patologia causada pelo gene recessivo não afeta a viabilidade do organismo e é bastante comum na população, são possíveis casamentos entre dois indivíduos com doença autossômica recessiva. A partir de um casamento deste tipo (aa X aa), todos os filhos terão este fenótipo patológico. Por exemplo, do casamento de dois albinos, todos os filhos serão albinos (Fig. 9). No pedigree fig. A Figura 8 mostra a herança da alcaptonúria, uma doença autossômica recessiva. Devido à alta frequência de casamentos consanguíneos na família, o tipo de pedigree se assemelha ao do tipo de herança dominante (tipo pseudo-dominante).
Com um tipo de herança autossômica recessiva, assim como com uma herança autossômica dominante, são possíveis diferentes graus de expressividade do traço e frequência de penetrância.
Na maioria das vezes, as doenças recessivas ocorrem esporadicamente nas famílias. Nesse caso, o aparecimento de um filho doente pode ser resultado do primeiro casamento na família entre pais heterozigotos, ou pode ocorrer no casamento de um portador heterozigoto com um saudável, em cuja célula germinativa a mutação primária tem ocorreu. Para avaliar corretamente um caso esporádico de doença recessiva e estabelecer o grau de risco de ter outros filhos doentes, é necessário determinar o portador heterozigoto. Foram desenvolvidos testes que podem detectar diferenças fenotípicas sutis entre portadores heterozigotos e indivíduos saudáveis.