De arves på en autosomal recessiv måte. Typer av arv av sykdommer

Oftest overføres patologien av den autosomale dominerende arvetypen. Dette er monogen arv av en av egenskapene. I tillegg kan sykdommer overføres til barn ved autosomal recessiv og autosomal dominant arv, samt mitokondriell arv.

Typer av arv

Monogen arv av et gen kan være recessiv eller dominant, mitokondriell, autosomal eller knyttet til kjønnskromosomer. Når krysset, kan avkom oppnås med en rekke typer egenskaper:

• autosomal recessiv;
• autosomal dominant;
• mitokondrie;
• X-dominant kobling;
• X-recessiv kobling;
• Y-clutch.

Ulike typer arv av egenskaper - autosomal dominant, autosomal recessiv og andre - er i stand til å overføre mutante gener til forskjellige generasjoner.

Funksjoner ved autosomal dominant arv

Den autosomalt dominerende typen arv av sykdommen er preget av overføring av mutantgenet i en heterozygot tilstand. Avkommet som mottar den mutante allelen kan utvikle en gensykdom. Samtidig er sannsynligheten for manifestasjon av det endrede genet hos menn og kvinner den samme.

Når den manifesteres i heterozygoter, har ikke arveegenskapen en alvorlig innvirkning på helse og reproduktiv funksjon. Homozygoter med et mutant gen som formidler en autosomal dominant type arv er som regel ikke levedyktige.

Hos foreldre er mutantgenet lokalisert i den reproduktive gameten sammen med friske celler, og sannsynligheten for å motta det hos barn vil være 50%. Hvis den dominerende allelen ikke er fullstendig endret, vil barna til slike foreldre være helt friske på gennivå. Ved et lavt nivå av penentrance kan det hende at mutantgenet ikke vises i hver generasjon.

Oftest er arvetypen autosomal dominant, noe som overfører sykdommer fra generasjon til generasjon. Med denne typen arv hos et sykt barn, lider en av foreldrene av samme sykdom. Men hvis bare én forelder i en familie er syk, og den andre har friske gener, kan det hende at barna ikke arver mutantgenet.

Et eksempel på autosomal dominant arv

Den autosomalt dominerende arvetypen kan overføre mer enn 500 forskjellige patologier, blant dem: Marfans syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, dystrofi, Recklinghuysens sykdom, Huntingtons sykdom.

Når man studerer stamtavlen, kan man spore den autosomalt dominerende arvetypen. Det kan være forskjellige eksempler på dette, men det mest slående er Huntingtons sykdom. Det er preget av patologiske endringer i nerveceller i strukturene i forhjernen. Sykdommen viser seg som glemsel, demens og ufrivillige kroppsbevegelser. Oftest manifesterer denne sykdommen seg etter 50 år.

Når du sporer stamtavlen, kan du finne ut at minst en av foreldrene led av samme patologi og ga den videre på en autosomal dominant måte. Hvis pasienten har en halvbror eller søster, men de ikke viser noen manifestasjon av sykdommen, betyr det at foreldrene overførte patologien for den heterozygote egenskapen Aa, der genforstyrrelser forekommer hos 50% av barna. Følgelig kan pasientens avkom også føde 50 % av barna med det modifiserte Aa-genet.

Autosomal recessiv type

Ved autosomal recessiv arv er far og mor bærere av patogenet. For slike foreldre er 50 % av barna født bærere, 25 % er født friske og like mange er født syke. Sannsynligheten for å overføre en patologisk egenskap til jenter og gutter er den samme. Imidlertid kan sykdommer av autosomal recessiv natur ikke overføres til hver generasjon, men kan oppstå etter en eller to generasjoner med avkom.

Et eksempel på sykdommer som overføres av en autosomal recessiv type kan være:

• Toy-Sachs sykdom;
• metabolske forstyrrelser;
• cystisk fibrose, etc.

Når barn med en autosomal recessiv type genpatologi oppdages, viser det seg at foreldrene er i slekt. Dette er ofte observert i inngjerdede samfunn, så vel som på steder der slektninger er tillatt.

X-kromosomarv

Den X-kromosomale arvetypen manifesterer seg forskjellig hos jenter og gutter. Dette skyldes tilstedeværelsen av to X-kromosomer hos en kvinne og ett hos en mann. Kvinner får kromosomene sine én om gangen fra hver forelder, mens gutter kun får sine kromosomer fra sin mor.

Ifølge denne typen arv overføres patogent materiale oftest til kvinner, siden de er mer sannsynlig å motta patogener fra faren eller moren. Hvis faren er bærer av det dominerende genet i familien, vil alle gutter være friske, men jenter vil vise patologi.

Med den recessive typen X-kobling av kromosomer, oppstår sykdommer hos gutter med hemizygot type. Kvinner vil alltid være bærere av det syke genet, siden de er heterozygote (i de fleste tilfeller), men hvis en kvinne har en homozygot egenskap, kan hun få sykdommen.

Eksempler på patologier med et recessivt X-kromosom kan være: fargeblindhet, dystrofi, Hunters sykdom, hemofili.

Mitokondriell type

Denne typen arv er relativt ny. Mitokondrier overføres med cytoplasmaet til egget, som inneholder mer enn 20 000 mitokondrier. Hver av dem inneholder et kromosom. Med denne typen arv overføres patologier bare gjennom morslinjen. Fra slike mødre blir alle barn født syke.

Når mitokondriell arvelighet manifesterer seg, blir friske barn født av menn, siden dette genet ikke kan overføres fra far til barn, siden det ikke er mitokondrier i sædceller.

AUTOSOMAL DOMINANT ARVTYPE

Eksempler på sykdommer: Marfans syndrom, hemoglobinopati M, Huntingtons chorea, kolonpolypose, familiær hyperkolesterolemi, nevrofibromatose, polydaktyli.

Autosomal dominant type arv preget av følgende tegn:

· Like hyppighet av patologi hos menn og kvinner.

· Tilstedeværelsen av pasienter i hver generasjon av stamtavlen, dvs. regelmessig overføring av sykdommen fra generasjon til generasjon (den såkalte vertikale fordelingen av sykdommen).

· Sannsynligheten for å få et sykt barn er 50 % (uavhengig av barnets kjønn og antall fødsler).

· Upåvirkede familiemedlemmer har som regel friske avkom (siden de ikke har mutantgenet).

De oppførte egenskapene realiseres under betingelsen fullstendig dominans(tilstedeværelsen av ett dominerende gen er tilstrekkelig for utvikling av et spesifikt klinisk bilde av sykdommen). Det er slik fregner, krøllete hår, brun øyenfarge osv. arves hos mennesker.Med ufullstendig dominans vil hybrider utvise en mellomform for arv. Hvis genet har ufullstendig penetrans, er det kanskje ikke pasienter i hver generasjon.

AUTOSOMAL RESESSIV ARVTYPE

Eksempler på sykdommer: fenylketonuri, okulær-kutan albinisme, sigdcelleanemi, adrenogenital syndrom, galaktosemi, glykogenose, hyperlipoproteinemi, cystisk fibrose.

Autosomal recessiv arvemåte preget av følgende tegn:

· Like hyppighet av patologi hos menn og kvinner.

· Manifestasjon av patologi i stamtavlen "horisontalt", ofte hos søsken.

· Fravær av sykdommen hos halvblods (barn av samme far fra forskjellige mødre) og halvbrødre (barn av samme mor fra forskjellige fedre).

· Pasientens foreldre er vanligvis friske. Den samme sykdommen kan oppdages hos andre slektninger, for eksempel hos kusiner eller søskenbarn til pasienten.

Utseendet til autosomal recessiv patologi er mer sannsynlig i ekteskap med slektninger på grunn av større sannsynlighet for å møte to ektefeller som er heterozygote for den samme patologiske allelen mottatt fra deres felles stamfar. Jo større grad av relasjon mellom ektefellene, jo høyere er denne sannsynligheten. Oftest er sannsynligheten for å arve en sykdom av en autosomal recessiv type 25%, siden på grunn av alvorlighetsgraden av sykdommen, lever slike pasienter enten ikke i fertil alder eller gifter seg ikke.

KROMOSOMKNYTTET X-DOMINANT ARV

Eksempler på sykdommer: en form for hypofosfatemi er vitamin D-resistent rakitt; Charcot-Marie-Tooth sykdom - knyttet dominant; Orofacial-digitalt syndrom type I.

Tegn på sykdommen:

· Menn og kvinner er berørt, men kvinner er 2 ganger mer sannsynlige.

· Overføring av en patologisk allel av en syk mann til alle døtre og bare til døtre, men ikke til sønner. Sønner mottar Y-kromosomet fra sin far.

· Overføring av sykdommen fra en syk kvinne til både sønner og døtre er like sannsynlig.

· Sykdommen er mer alvorlig hos menn enn hos kvinner.

KROMOSOMKNYTTET X-RESESSIV ARV

Eksempler på sykdommer: hemofili A, hemofili B; X-koblet recessiv Charcot-Marie-Tooth sykdom; fargeblindhet; Duchenne-Becker muskeldystrofi; Kallmanns syndrom; Hunters sykdom (mukopolysakkaridose type II); hypogammaglobulinemi av Brutonsk type.

Tegn på sykdommen:

· Pasienter er født av fenotypisk friske foreldre.

· Sykdommen forekommer nesten utelukkende hos menn. Mødre til pasienter er obligatoriske bærere av det patologiske genet.

· En sønn arver aldri en sykdom fra sin far.

· En bærer av et mutant gen har 25 % sjanse for å få et sykt barn (uavhengig av det nyfødtes kjønn); sannsynligheten for å få en syk gutt er 50 %.

HOLANDRIC, ELLER KNYTTET TIL KROMOSOM Y,

ARVTYPE

Eksempler på tegn: iktyose i huden, hypertrikose i ørene, overflødig hårvekst på fingrenes midterste falanger, azoospermi.

Tegn:

· Overføring av en egenskap fra faren til alle sønner og eneste sønner.

· Døtre arver aldri en egenskap fra sin far.

· "Vertikal" karakter av arv av en egenskap.

· Sannsynligheten for arv for menn er 100 %.

MITOKONDRIELL ARV

Eksempler på sykdommer(mitokondrielle sykdommer): Leber optisk atrofi, Leigh syndrom (mitokondriell myoencefalopati), MERRF (myoklonisk epilepsi), familiær dilatert kardiomyopati.

Tegn på sykdommen:

· Tilstedeværelsen av patologi hos alle barn av en syk mor.

· Fødsel av friske barn fra en syk far og en frisk mor.

Disse funksjonene forklares av det faktum at mitokondrier er arvet fra moren. Delen av det paternale mitokondrielle genomet i zygoten er DNA fra 0 til 4 mitokondrier, og mors genom er DNA fra omtrent 2500 mitokondrier. I tillegg ser det ut til at etter befruktning blokkeres paternal DNA-replikasjon.

Med alt mangfoldet av gensykdommer i deres patogenese er det generelt mønster: begynnelsen av patogenesen av enhver gensykdom er assosiert med primær effekt av mutantallelen- et patologisk primærprodukt (kvalitativt eller kvantitativt), som er inkludert i kjeden av biokjemiske prosesser og fører til dannelse av defekter i cellulær, organ Og organismenivåer.

Patogenese av sykdommen på molekylært nivå utfolder seg avhengig av arten av det mutante genproduktet i form av følgende lidelser:

unormal proteinsyntese;

Mangel på primærproduktproduksjon (mest vanlig);

Produksjon av en redusert mengde normalt primærprodukt (i dette tilfellet er patogenesen svært variabel);

Produksjon av en overflødig mengde produkt (dette alternativet er bare antatt, men har ennå ikke blitt oppdaget i spesifikke former for arvelige sykdommer).

Alternativer for å implementere handlingen til et unormalt gen:

1) unormalt gen → opphør av mRNA-syntese → opphør av proteinsyntese → arvelig sykdom;

2) unormalt gen → opphør av mRNA-syntese → arvelig sykdom;

3) et unormalt gen med en patologisk kode → syntese av patologisk mRNA → syntese av patologisk protein → arvelig sykdom;

4) forstyrrelse av å slå gener på og av (undertrykkelse og depresjon av gener);

5) unormalt gen → mangel på hormonreseptorsyntese → arvelig hormonpatologi.

Eksempler på den første varianten av genpatologi: hypoalbuminemi, afibrinogenemi, hemofili A (faktor VIII), hemofili B (IX - julefaktor), hemofili C (XI faktor - Rosenthal), agammaglobulinemi.

Eksempler på det andre alternativet: albinisme (enzymmangel - tyrosinase → depigmentering); fenylketonuri (fenylalaninhydroksylase-mangel → fenylalanin akkumuleres → dets metabolske produkt, fenylpyruvat, er giftig for sentralnervesystemet → mental retardasjon utvikles); alkaptonuri (mangel på homogentisinsyreoksidase → homogentisinsyre akkumuleres i blod, urin, vev → farging av vev, brusk); enzymopatisk methemoglobinemi (methemoglobinreduktasemangel → methemoglobin akkumuleres → hypoksi utvikles); adrenogenitalt syndrom (en av de vanligste arvelige menneskelige sykdommene: frekvens i Europa 1:5000, blant eskimoer i Alaska 1:400 - 1:150; 21-hydroksylasedefekt → kortisolmangel, akkumulering av androgener → hos menn - akselerert seksuell utvikling, hos kvinner - virilisering).

Eksempel på den tredje varianten av genpatologi: M - hemoglobinose (unormalt M-hemoglobin syntetiseres, som skiller seg fra normalt A-hemoglobin ved at i posisjon 58 i α-kjeden (eller i posisjon 63 i β-kjeden) erstattes histidin med tyrosin → M-hemoglobin kommer inn i en sterk binding med oksygen, ikke gir det til vevet, det danner methemoglobin → hypoksi utvikler seg).

Eksempel på alternativ 4: Thalassemi. Det er kjent at føtale røde blodlegemer inneholder spesielt føtalt hemoglobin, hvis syntese styres av to gener. Etter fødselen hemmes virkningen av ett av disse genene og et annet gen slås på, noe som gir syntese av Hb A (95-98% av hemoglobin hos friske mennesker). I patologi kan utholdenhet av føtal hemoglobinsyntese observeres (mengden hos friske mennesker er 1-2%). Hb S er mindre stabilt enn Hb A - derfor utvikles hemolytisk anemi.

Eksempel på alternativ 5: testikkelfeminisering. Det har blitt avslørt at personer med denne sykdommen ikke har testosteronreseptorer. Derfor får det mannlige embryoet egenskaper som er karakteristiske for kvinnekroppen.

Patogenese av enhver arvelig sykdom hos forskjellige individer, selv om de er like i primære mekanismer og stadier, dannes strengt individuelt- den patologiske prosessen, lansert av den primære effekten av mutantallelen, oppnår integritet med naturlige individuelle variasjoner avhengig av organismens genotype og miljøforhold.

Kjennetegn klinisk bilde gensykdommer er forårsaket av prinsippene uttrykk, undertrykkelse og geninteraksjon.

Følgende skilles ut: hovedtrekk ved gensykdommer:funksjoner i det kliniske bildet; klinisk polymorfisme; genetisk heterogenitet. Samtidig er det umulig å fullt ut observere alle de vanlige funksjonene i en sykdom. Kunnskap om de generelle egenskapene til gensykdommer vil tillate legen å mistenke en arvelig sykdom selv i et sporadisk tilfelle.

Funksjoner av det kliniske bildet:

rekke manifestasjoner- den patologiske prosessen påvirker flere organer allerede i de innledende stadiene av dannelsen av sykdommen;

forskjellig alder når sykdommen debuterer;

progresjon av det kliniske bildet og kronisk forløp;

Betinget funksjonshemming siden barndommen og forkortet levealder.

Variasjonen av manifestasjoner og involvering av mange organer og vev i den patologiske prosessen for denne gruppen av sykdommer skyldes det faktum at den primære defekten er lokalisert i de cellulære og intercellulære strukturene til mange organer. For eksempel, ved arvelige bindevevssykdommer, forstyrres syntesen av et protein av en eller annen fibrøs struktur som er spesifikk for hver sykdom. Siden bindevev er tilstede i alle organer og vev, er mangfoldet av kliniske symptomer ved disse sykdommene en konsekvens av bindevevsavvik i ulike organer.

Debutalder for denne gruppen sykdommer praktisk talt ubegrenset: fra tidlige stadier av embryonal utvikling (medfødte defekter) – til alderdom ( Alzheimers sykdom). Det biologiske grunnlaget for ulike aldre for utbruddet av gensykdommer ligger i de strengt tidsmessige mønstrene for ontogenetisk regulering av genuttrykk. Årsakene til ulik alder for debut av samme sykdom kan være de individuelle egenskapene til pasientens genom. Effekten av andre gener på manifestasjonen av effekten av mutantgenet kan endre tidspunktet for utviklingen av sykdommen. Tidspunktet for utbruddet av virkningen av patologiske gener og miljøforhold er også viktig, spesielt i den prenatale perioden. Generaliserte data om tidspunktet for klinisk manifestasjon av gensykdommer indikerer at 25 % av alle gensykdommer utvikler seg i utero, og nesten 50 % av gensykdommene manifesterer seg i de tre første leveårene.

De fleste gensykdommer er preget av progresjon av det kliniske bildet Og kronisk langvarig forløp med tilbakefall. Alvorlighetsgraden av sykdommen "øker" ettersom den patologiske prosessen utvikler seg. Primær biologisk grunnlag Denne egenskapen er kontinuiteten i funksjonen til det patologiske genet (eller fraværet av dets produkt). Dette er ledsaget av å forbedre den patologiske prosessen sekundære prosesser: betennelse; dystrofi; metabolske forstyrrelser; hyperplasi.

De fleste gensykdommer er alvorlige og fører til funksjonshemming i barndommen Og forkorter forventet levealder. Jo viktigere en monogent bestemt prosess er for å sikre livsaktivitet, desto mer klinisk alvorlig er manifestasjonen av mutasjonen.

Konsept "klinisk polymorfisme" forene:

Variabilitet: tidspunkt for utbruddet av sykdommen; alvorlighetsgraden av symptomene; varigheten av samme sykdom;

Toleranse for terapi.

De genetiske årsakene til klinisk polymorfisme kan bestemmes ikke bare av det patologiske genet, men også av genotypen som helhet, det vil si det genotypiske miljøet i form av modifiseringsgener. Genomet som helhet fungerer som et høyt koordinert system. Sammen med det patologiske genet arver individet fra sine foreldre kombinasjoner av andre gener som kan forsterke eller svekke effekten av det patologiske genet. I tillegg, i utviklingen av en gensykdom, som enhver arvelig egenskap, betyr ikke bare genotypen, men også det ytre miljøet. Det er mye bevis for denne posisjonen fra klinisk praksis. For eksempel er symptomene på fenylketonuri hos et barn mer alvorlige hvis morens kosthold i løpet av dets prenatale utvikling inkluderte mye mat rik på fenylalanin.

Det er et konsept genetisk heterogenitet maskert som klinisk polymorfisme.

Genetisk heterogenitet betyr at den kliniske formen av en gensykdom kan være forårsaket av:

mutasjoner i ulike gener, koder for enzymer i en metabolsk vei;

forskjellige mutasjoner i samme gen, som fører til fremveksten av forskjellige alleler (flere alleler).

Faktisk, i disse tilfellene snakker vi om forskjellige nosologiske former, fra et etiologisk synspunkt, kombinert til en form på grunn av den kliniske likheten til fenotypen. Fenomenet genetisk heterogenitet er generelt; det kan kalles en regel, siden det gjelder alle proteiner i kroppen, inkludert ikke bare patologiske, men også normale varianter.

Å dechiffrere heterogeniteten til gensykdommer fortsetter intensivt i to retninger:

klinisk- jo mer nøyaktig studert fenotype(analyse av det kliniske bildet av sykdommen), jo flere muligheter er det i oppdagelsen av nye former for sykdommer, i oppdelingen av den studerte formen i flere nosologiske enheter;

genetisk- gir den mest komplette informasjonen om heterogeniteten til den kliniske formen av sykdommen DNA-sondemetode(en moderne metode for å analysere menneskelige gener). Tildelingen av et gen til en eller forskjellige koblingsgrupper, lokaliseringen av genet, dets struktur, essensen av mutasjonen - alt dette gjør det mulig å identifisere nosologiske former.

Konsept genetisk heterogenitet av gensykdommeråpner opp for mange muligheter for å forstå essensen av individuelle former og årsaker til klinisk polymorfisme, som er ekstremt viktig for praktisk medisin og gir følgende muligheter: korrekt diagnose; valg av behandlingsmetode; medisinsk og genetisk rådgivning.

Forståelse epidemiologi av gensykdommer nødvendig for en lege av enhver spesialitet, siden han i sin praksis kan møte manifestasjoner av en sjelden arvelig sykdom innenfor området eller befolkningen han betjener. Kunnskap om mønstrene og mekanismen for spredning av gensykdommer vil hjelpe legen rettidig å utvikle forebyggende tiltak: undersøkelse for heterogenitet; genetisk veiledning.

Epidemiologi av gensykdommer inkluderer følgende informasjon:

Om utbredelsen av disse sykdommene;

Om frekvensene av heterozygot transport og faktorene som bestemmer dem.

Utbredelse av sykdommen(eller antall pasienter) i befolkningen bestemt av populasjonsmønstre: intensiteten av mutasjonsprosessen; seleksjonstrykk, som bestemmer fruktbarheten til mutanter og heterozygoter under spesifikke miljøforhold; befolkningsmigrasjon; isolering; Genetisk drift. Data om forekomsten av arvelige sykdommer er fortsatt fragmentariske på grunn av følgende årsaker: et stort antall nosologiske former for genetiske sykdommer; deres sjeldenhet; ufullstendig klinisk og patologisk diagnose av arvelig patologi. Den mest objektive vurderingen av forekomsten av disse sykdommene i ulike populasjoner er å bestemme antallet blant nyfødte, inkludert dødfødte. Den totale frekvensen av nyfødte med genetiske sykdommer i populasjoner som helhet er omtrent 1 %, hvorav:

Med en autosomal dominerende type arv - 0,5%;

Med autosomal recessiv - 0,25%;

X-bundet - 0,25%;

Y-koblede og mitokondrielle sykdommer er ekstremt sjeldne.

Prevalensen av individuelle sykdomsformer varierer fra 1:500 (primær hemokromatose) opptil 1:100000 og lavere (hepatolentikulær degenerasjon, fenylketonuri).

Prevalensen av en gensykdom vurderes:

Høy – hvis 1 pasient forekommer per 10 000 nyfødte eller oftere;

Gjennomsnittlig – fra 10 000 til 40 000;

Lav – svært sjeldne tilfeller.

Til gruppen felles omfatter ikke mer enn 15 gensykdommer, men de utgjør nesten 50 % av den totale frekvensen av pasienter med arvelig patologi.

Utbredelse av mange dominerende sykdommer bestemmes hovedsakelig av nye mutasjoner. Reproduktiv funksjon hos slike pasienter er redusert av biologiske og sosiale årsaker. Nesten alle dominerende sykdommer fører til nedsatt fruktbarhet. Unntak er sent debuterende sykdommer (Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea); på tidspunktet for deres kliniske manifestasjon (35-40 år), er fødselen allerede over.

Utbredelse recessive sykdommer bestemt av frekvensen av heterozygoter i populasjonen, som er mange ganger høyere enn frekvensen av homozygoter for den mutante allelen. Akkumuleringen av heterozygoter i populasjoner skyldes deres reproduktive fordel sammenlignet med homozygoter for normale og patologiske alleler. Populasjoner av alle levende vesener, ikke bare mennesker, er belastet med recessive mutasjoner. Dette generelle biologiske mønsteret ble oppdaget av den russiske genetikeren S.S. Chetverikov.

Seleksjon i enhver populasjon bestemmes av differensiell dødelighet og fruktbarhet hos individer med forskjellige genotyper, noe som etter et visst antall generasjoner fører til forskjellige konsentrasjoner av alleler i populasjoner. Siden seleksjon er nært knyttet til miljøforhold, oppstår det på denne bakgrunn ulike konsentrasjoner av alleler i ulike populasjoner. Eliminering eller foretrukket reproduksjon kan observeres avhengig av tilpasningsevnen til heterozygoter, normale eller mutante homozygoter til miljøforhold. Samtidig er det nødvendig å ta hensyn til reduksjon av seleksjonspress i menneskelige populasjoner, som går to veier:

· forbedring av medisinsk og sosial omsorg for pasienter(spesielt behandling av arvelige sykdommer) - fører til at homozygoter (for eksempel pasienter med fenylketonuri), som tidligere ikke overlevde til reproduksjonsperioden, nå ikke bare lever opp til 30-50 år eller mer, men også får gift og har barn. Følgelig fylles populasjoner på med heterozygoter for patologiske gener;

· familieplanlegging(redusere fødselsraten til vilkårlige verdier, oftest 1-2 barn) - endrer effekten av seleksjon i forbindelse med reproduktiv kompensasjon. Essensen av dette fenomenet er at arvelig belastede par, hvor dødeligheten av barn på grunn av arvelige sykdommer øker, på grunn av et større antall svangerskap sammenlignet med arvelig ubebyrdede par, har samme antall barn. Patologiske alleler i disse tilfellene vil ha større sannsynlighet for å vedvare og øke i frekvens enn i den naturlige implementeringen av reproduksjonsevnene til individer med forskjellige genotyper.

Epidemiologien til gensykdommer gjenspeiles også folkevandring- en uunngåelig følgesvenn av mange sosiale prosesser. Det reduserer eller øker frekvensen av bærere av patologiske gener i "donor" og "mottaker" populasjoner.

Ekteskap med slektninger er spesielt viktige i forekomsten av recessive gensykdommer. Slike ekteskap i forskjellige etniske grupper kan variere fra 1 til 20 og til og med 30% (på nivå med første og andre fettere). Den biologiske betydningen av konsekvensene av ekteskap med slektninger er at de i betydelig grad øker sannsynligheten for å få avkom homozygote for recessive patologiske gener. Sjeldne recessive gensykdommer forekommer hovedsakelig hos barn fra slike ekteskap.

EKSEMPLER PÅ GENSYKDOMMER

EN.Monogen arv. En egenskap som er kodet av ett gen, arves i samsvar med Mendels lover og kalles Mendelsk. Helheten av alle genene til en organisme kalles genotypen. En fenotype er realiseringen av en genotype (i morfologiske og biokjemiske termer) under spesifikke miljøforhold.

1. En av de mulige strukturelle tilstandene til et gen kalles en allel. Alleler oppstår som et resultat av mutasjoner. Det potensielle antallet alleler for hvert gen er praktisk talt ubegrenset. I diploide organismer kan et gen representeres av bare to alleler, lokalisert på identiske deler av homologe kromosomer. Tilstanden når homologe kromosomer bærer forskjellige alleler av samme gen kalles heterozygot.

2. Arv av monogene sykdommer - autosomale eller X-koblede - kan bestemmes ved å studere stamtavlen. I henhold til arten av manifestasjonen av egenskapen i en heterozygot organisme, er arv delt inn i dominant og recessiv. Ved dominant arv manifesterer sykdommen seg hvis minst ett av de homologe kromosomene bærer en patologisk allel, med recessiv arv - bare hvis begge homologe kromosomer bærer det patologiske allelet.

EN.Autosomal dominant arv. Sykdommer med et autosomalt dominant arvemønster inkluderer Huntingtons sykdom, akondroplasi (kondrodystrofi) og nevrofibromatose type I (Recklinghausens sykdom).

1) I dag er rundt 5000 monogene sykdommer kjent. Mer enn halvparten av dem er arvet på en autosomal dominant måte.

2) Autosomalt dominante sykdommer overføres fra generasjon til generasjon. Et sykt barn må ha en av foreldrene sine som er syke.

3) Hvis en av foreldrene er syke, er andelen barn som rammes omtrent 50 %. Friske familiemedlemmer føder friske barn.

4) Autosomalt dominante sykdommer er alltid arvelige, uavhengig av kjønn på barnet og kjønn på den berørte forelderen. Unntak forekommer i tilfeller av nye mutasjoner og ufullstendig genpenetrans.

b.Autosomal recessiv arv. Sykdommer med et autosomalt recessivt arvemønster inkluderer Tay-Sachs sykdom, cystisk fibrose og de fleste arvelige metabolske lidelser. Autosomale recessive sykdommer er vanligvis mer alvorlige enn autosomale dominante sykdommer.

1) Hvis begge foreldrene er friske, men er bærere av et patologisk gen, er risikoen for å få et berørt barn 25 %.

2) Et friskt barn i 2/3 av tilfellene viser seg å være en heterozygot bærer av det patologiske genet.

3) Hos et barn med en autosomal recessiv sykdom, spesielt en sjelden, viser foreldrene seg ofte å være blodslektninger.

4) Hanner og kvinner blir syke like ofte.

V.X-bundet arv. Sykdommer med denne typen arv inkluderer hemofili A og B, samt Duchenne myopati. X-bundet dominant arv er sjelden. Sykdommer som er arvet i dette mønsteret inkluderer X-bundet hypofosfatemisk rakitt (vitamin D-resistent rakitt) og ornitinkarbamoyltransferase-mangel.

1) For det meste er menn berørt.

2) Med en recessiv type arv er alle sønnene til pasienten friske. Hos døtre manifesterer ikke sykdommen seg (heterozygot transport), men risikoen for sykdommen hos sønnene deres er 50 %.

3) Med en dominerende arvetype er alle sønnene til pasienten friske, alle døtrene er syke. Risikoen for sykdommen hos barn født av døtre til en pasient er 50 %, uavhengig av kjønn.

G.Genmanifestasjon. De kvantitative egenskapene til den fenotypiske manifestasjonen av genet er som følger.

1) Penetrans— hyppigheten av manifestasjon av et gen i fenotypen til dets bærere. Hvis noen individer som bærer et gitt gen ikke manifesterer det fenotypisk, snakker de om ufullstendig penetrans.

2) Uttrykksevne- graden av fenotypisk manifestasjon av samme gen hos forskjellige individer. Forskjeller i samme egenskap blant blodslektninger forklares av ulik ekspressivitet til genet som kontrollerer denne egenskapen. Ulik uttrykksevne forekommer i de fleste monogene sykdommer.

3) Begynnelsen av kliniske manifestasjoner. Ikke alle arvelige sykdommer oppstår umiddelbart etter fødselen. For eksempel vises Huntingtons sykdom vanligvis etter 30 til 40 år. Fenylketonuri manifesterer seg ikke i livmoren; de første tegnene på sykdommen vises først etter at babyen begynner å bli matet.

4) Pleiotropi. En mutasjon av ett gen fører til strukturelle og funksjonelle forstyrrelser av bare ett protein. Imidlertid, hvis dette proteinet er involvert i flere fysiologiske prosesser, vil skaden manifestere seg i flere former samtidig. Et eksempel er Marfans syndrom, en sykdom med et autosomalt dominant arvemønster. Mutasjonen av genet som koder for syntesen av fibrillinproteinet er ledsaget av en rekke kliniske manifestasjoner: linsesubluksasjon, aneurisme i den stigende aorta, mitralklaffprolaps, etc.

B.Polygen arv adlyder ikke Mendels lover og samsvarer ikke med de klassiske typene autosomal dominant, autosomal recessiv arv og X-bundet arv.

1. En egenskap (sykdom) styres av flere gener samtidig. Manifestasjonen av egenskapen avhenger i stor grad av eksogene faktorer.

2. Polygene sykdommer inkluderer leppespalte (isolert eller med ganespalte), isolert ganespalte, medfødt hofteluksasjon, pylorusstenose, nevralrørsdefekter (anencefali, spina bifida) og medfødte hjertefeil.

3. Den genetiske risikoen for polygene sykdommer avhenger i stor grad av familiedisponering og alvorlighetsgraden av sykdommen hos foreldrene.

4. Genetisk risiko reduseres betydelig med synkende grad av slektskap.

5. Den genetiske risikoen for polygene sykdommer vurderes ved hjelp av empiriske risikotabeller. Å bestemme prognosen er ofte vanskelig.

I. Nylig, takket være fremskritt innen molekylær genetikk, har andre typer arv enn monogen og polygen blitt studert.

1. Mosaisme- tilstedeværelsen i kroppen av to eller flere kloner av celler med forskjellige kromosomsett. Slike celler dannes som et resultat av kromosomale mutasjoner. Mosaikk er observert i mange kromosomsykdommer. Det antas at somatiske mutasjoner og mosaikk spiller en viktig rolle i etiologien til mange typer ondartede neoplasmer. Mosaikk forekommer også blant kjønnsceller. Under oogenese oppstår 28-30 mitotiske divisjoner, og under spermatogenese - opptil flere hundre. I denne forbindelse, med ikke-somatisk mosaikk, øker hyppigheten av manifestasjonen av mutasjonen og risikoen for overføring til neste generasjoner. Ikke-somatisk mosaikk er observert i osteogenesis imperfecta og noen sykdommer som er arvet knyttet til X-kromosomet.

2. Mitokondrielle sykdommer. Mitokondrier har sitt eget DNA; mtDNA er lokalisert i matrisen til organellen og er representert av et sirkulært kromosom. Det antas at under celledeling er mitokondrier tilfeldig fordelt mellom datterceller. Mitokondrielle sykdommer er preget av forskjellig ekspressivitet, siden den fenotypiske manifestasjonen av det patologiske genet avhenger av forholdet mellom normale og mutante mitokondrier. Blant mitokondrielle sykdommer er Leber syndrom den best studerte. Sykdommen manifesteres av den raske utviklingen av optisk nerveatrofi, noe som fører til blindhet. Mitokondrielle sykdommer arves bare gjennom morslinjen.

3. Genomisk preging. I følge Mendel skal ikke manifestasjonen av en egenskap avhenge av om genet mottas fra mor eller fra far. Det finnes unntak fra denne regelen, for eksempel genomisk avtrykk.

EN. De mest kjente eksemplene på genomisk imprinting er Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom. Begge sykdommene er forårsaket av en sletting av den lange armen til kromosom 15. Men hvis et barn arver et mutant kromosom fra sin far, utvikler Prader-Willi syndrom. Kliniske manifestasjoner inkluderer fedme, hypogonadisme, små hender og føtter og mental retardasjon. Hvis det mutante kromosomet mottas fra moren, utvikler Angelmans syndrom. Kliniske manifestasjoner av Angelman syndrom er en karakteristisk gangart (på bena bredt fra hverandre med armene bøyd i albuene) og karakteristiske ansiktstrekk (avslekt, makrostomi, brede mellomrom mellom tann, divergerende skjeling).

b.Årsakene til genomisk avtrykk er ennå ikke fastslått; kanskje er det assosiert med forskjellige typer DNA-folding i mannlige og kvinnelige kjønnsceller.

4. Uniparental disomi- overgang til etterkommer av et par homologe kromosomer fra en av foreldrene. Overføring av hemofili A fra far til sønn kan være assosiert med uniparental disomi. Det er ennå ikke klart om uniparental disomi skal betraktes som et spesielt tilfelle av mosaikk eller om det er en separat kromosomavvik.

Polygene sykdommer inkluderer leppespalte (isolert eller med ganespalte), isolert ganespalte, medfødt hofteluksasjon, pylorusstenose, nevralrørsdefekter (anencefali, spina bifida) og medfødte hjertefeil. 3. Den genetiske risikoen for polygene sykdommer avhenger i stor grad av familiens disposisjon og alvorlighetsgraden av sykdommen hos foreldrene. 4. Genetisk risiko reduseres betydelig med synkende grad av slektskap. 5. Den genetiske risikoen for polygene sykdommer vurderes ved hjelp av empiriske risikotabeller. Å bestemme prognosen er ofte vanskelig. Q. Nylig, takket være fremskritt innen molekylær genetikk, har andre typer arv enn monogen og polygen blitt studert. 1. Mosaisme - tilstedeværelsen i kroppen av to eller flere kloner av celler med forskjellige kromosomsett. Slike celler dannes som et resultat av kromosomale mutasjoner.

Arvetypen er autosomal dominant. typer arv av egenskaper hos mennesker

X-koblede recessive sykdommer En av de vanligste og alvorligste formene for arvelige sykdommer med X-bundet arv er pseudohypertrofisk Duchenne muskeldystrofi, som tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer. Den ble først beskrevet i 1868. Frekvensen er 1:3000 -5000 gutter. Sykdommen er forårsaket av et brudd på syntesen av proteinet dystrofin, hvis gen er lokalisert i den korte armen til X-kromosomet.
Hovedsymptomatologien til sykdommen er en progressiv økning i dystrofiske endringer i musklene med gradvis immobilisering av pasienten. Hos barn under tre år er det ganske vanskelig å diagnostisere sykdommen. Det er kjent at disse barna ligger noe etter i motorisk utvikling det første leveåret og begynner å sitte og gå senere enn normalt.

Det klassiske bildet av sykdommen manifesterer seg hos barn 3 til 5 år.

Autosomal dominant type arv

IX. 1). Et eksempel er achondroplasia - en alvorlig skjelettlesjon med uttalt forkortning av lemmer og økt hodestørrelse (pseudohydrocephalus). Dessuten er sykdommen hos 80 % av pasientene registrert som et sporadisk tilfelle, som følge av en mutasjon som oppsto i kjønnscellene til en av foreldrene. Det er svært viktig å identifisere slike tilfeller (av en ny mutasjon), siden risikoen for å få neste syke barn i en gitt familie ikke overstiger populasjonen en.
Generelt er de viktigste tegnene som lar en mistenke en autosomal dominerende type arv av sykdommen følgende: 1) sykdommen manifesterer seg i hver generasjon uten hull.

Autosomal recessiv arvemåte

Merk følgende

Oftest overføres patologien av den autosomale dominerende arvetypen. Dette er monogen arv av en av egenskapene. I tillegg kan sykdommer overføres til barn ved autosomal recessiv og autosomal dominant arv, samt mitokondriell arv. Arvetyper Monogen arv av et gen kan være recessiv eller dominant, mitokondriell, autosomal eller knyttet til kjønnskromosomer.

• autosomal recessiv;
• autosomal dominant;
• mitokondrie;
• X-dominant kobling;
• X-recessiv kobling;
• Y-clutch.

Ulike typer arv av egenskaper - autosomal dominant, autosomal recessiv og andre - er i stand til å overføre mutante gener til forskjellige generasjoner.

Autosomal recessiv type arv av sykdommen

Info

Dermed forårsaker nye mutasjoner 80-90% av alle tilfeller av achondroplasia, 30-50% av tilfellene av neurofibromatosis-1. Et unntak fra denne regelen er sent debuterende sykdommer, når fødselen allerede er avsluttet ved sykdomsdebut. For foreldre til et barn med en ny mutasjon som har oppstått i reproduksjonscellen til en av dem, overstiger ikke risikoen for å få et sykt barn igjen populasjonen en, og for barnet selv er den lik 50%.

Men hvis bare én forelder i en familie er syk, og den andre har friske gener, kan det hende at barna ikke arver mutantgenet. Et eksempel på arv etter en autosomal dominant type Typen autosomal dominant arv kan overføre mer enn 500 forskjellige patologier, blant dem: Marfan syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, dystrofi, Recklinghuisen sykdom, Huntington sykdom. Når man studerer stamtavlen, kan man spore den autosomalt dominerende arvetypen.

Det kan være forskjellige eksempler på dette, men det mest slående er Huntingtons sykdom. Det er preget av patologiske endringer i nerveceller i strukturene i forhjernen.

Autosomal dominant og autosomal recessiv arvemåte

Alle de karakteristiske egenskapene til kroppen vår manifesteres under påvirkning av gener. Noen ganger er bare ett gen ansvarlig for dette, men oftere skjer det at flere arveenheter er ansvarlige for manifestasjonen av en bestemt egenskap. Det er allerede vitenskapelig bevist at for en person avhenger manifestasjonen av slike egenskaper som hudfarge, hår, øyne og graden av mental utvikling av aktiviteten til mange gener samtidig.
Denne arven følger ikke akkurat Mendels lover, men går langt utover den. Studiet av menneskelig genetikk er ikke bare interessant, men også viktig fra synspunktet om å forstå arven til ulike arvelige sykdommer. I dag begynner det å bli ganske aktuelt for unge par å søke genetisk rådgivning, slik at man, etter å ha analysert stamtavlen til hver ektefelle, trygt kan si at barnet vil bli født sunt.

Introduksjon

Viktig

En sykdom med en autosomal recessiv type arv er klinisk uttrykt bare når begge autosomene er defekte for et gitt gen. Forekomsten av sykdommer arvet på en autosomal recessiv måte avhenger av hyppigheten av forekomsten av det recessive allelet i befolkningen. Oftest forekommer recessive arvelige sykdommer i isolerte etniske grupper, så vel som blant befolkninger med en høy prosentandel av slektninger.

• Medisinsk genetikk

1. Tarantula V.Z.

Typer av arv av sykdommer

De aller fleste arvelige stoffskiftesykdommer (enzymopatier) arves på en autosomal recessiv måte. De vanligste og klinisk signifikante sykdommene er sykdommer med en autosomal recessiv type arv, som cystisk fibrose (cystisk fibrose i bukspyttkjertelen), fenylketonuri, adrenogenital syndrom, mange former for nedsatt hørsel eller syn og lagringssykdommer. Til dags dato er mer enn 1600 autosomale recessive sykdommer kjent. De viktigste metodene for forebygging er medisinsk og genetisk rådgivning av familier og prenatal diagnostikk (når det gjelder sykdommer som intrauterine diagnostiske metoder er utviklet for). Autosomale recessive sykdommer utgjør en betydelig del av segregeringens genetiske belastning på grunn av den høye frekvensen av det patologiske allelet i befolkningen.

Autosomal dominant og autosomal recessiv arvemåte

De vanligste i klinisk praksis er følgende monogene sykdommer med en autosomal dominerende arvetype: familiær hyperkolesterolemi, hemokromatose, Marfans syndrom, nevrofibromatose type 1 (Recklinghausens sykdom), Ehlers-Danlos syndrom, myotonisk dystrofi, akondroplasi, osteogene og andre. I fig. IX.6 viser en stamtavle som er karakteristisk for en autosomal dominant arvetype. p Et typisk eksempel på en autosomal dominant sykdom er Marfans syndrom, en generalisert bindevevsforstyrrelse. Pasienter med Marfans syndrom er høye, har lange lemmer og fingre, og karakteristiske skjelettforandringer i form av skoliose, kyfose og krumning av lemmene. Hjertet er ofte påvirket; et karakteristisk tegn er subluksasjon av øyelinsen. Intelligensen til slike pasienter er vanligvis bevart.

Hovedtrekket til et recessivt gen er at det manifesterer sin effekt bare hos homozygote

Ris. 6. Stamtavle til en familie med en autosomal recessiv sykdom. Se tekst for forklaring.

nom tilstand. Derfor, i en heterozygot tilstand, kan den eksistere i mange generasjoner uten å manifestere seg fenotypisk. Som et resultat dukker den første pasienten med en recessiv sykdom opp mange generasjoner etter at mutasjonen oppstår (fig. 6), siden fødselen av et berørt barn bare er mulig hvis begge foreldrene bærer det recessive genet for sykdommen. Det er tre alternativer for slike ekteskap:
\)aa X aa - alle barn er syke;

1. AaX aa - 50 % av barna vil være syke (genotype aa), 50 % vil være fenotypisk friske (genotype Aa), men vil være bærere av mutantgenet;
2. Aa X Aa - 25 % av barna vil være syke (genotype aa), 75 % vil være fenotypisk friske (genotypene AA og La), men 50 % av dem (genotype Aa) vil være bærere av det patologiske genet.

Ris. 7. Stamtavle til en familie med slektskap.
Se tekst for forklaring.

men noen av dem har et mutant gen, da vil sannsynligheten for å få et barn med en patologi være 1/3200 ("/oo frekvens av genet i populasjoner '/i vanlige gener 'D sannsynlighet for å få et sykt barn med en autosomal recessiv type arv).
Basert på det faktum at fellesskapet av gener blant foreldre og barn, brødre og søstre (bortsett fra monozygotiske tvillinger), dvs. blant slektninger av første grad av slektskap, er lik 50% (V2), er det mulig å beregne indikatorer på genfellesskap blant slektninger av ulik grad av slektskap (tabell 1).
Tabell 1. Indikatorer på genfellesskap blant slektninger med ulik grad av slektskap

Dermed er sannsynligheten for å få et sykt homozygot barn i familier med slektninger som har et recessivt gen mye høyere enn i ikke-relaterte ekteskap, siden "konsentrasjonen" av heterozygot transport i dem er høyere enn i befolkningen generelt. Jo lavere forekomsten av et recessivt gen er, desto vanligere er den tilsvarende recessive sykdommen
forekommer blant barn fra slektninger. Den negative effekten av slike ekteskap på avkom er også bevist av det faktum at psykisk utviklingshemming blant barn fra disse ekteskapene er 4 ganger høyere enn i familier med ikke-relaterte ekteskap, og utgjør 16%.
Så, autosomal recessiv arv har følgende karakteristiske trekk. 1. Syke barn blir født fra friske foreldre. Den vanligste typen ekteskap er et ekteskap mellom heterozygote bærere (Aa X Aa), når begge foreldrene er fenotypisk friske, men de kan ha barn med en homozygot genotype. 2. Friske barn blir født fra en syk forelder. Når en pasient med en recessiv sykdom gifter seg med en frisk person (type ekteskap er vanligvis AA X aa), vil alle barn være friske. 3. For det meste søsken (brødre, søstre) blir syke, og ikke foreldre - barn, som med den dominerende arvetypen.

1. Stamtavlen viser en høyere prosentandel av slektninger. 5. Alle foreldre til syke barn er heterozygote bærere av det patologiske genet. 6. Menn og kvinner blir syke like ofte. 7. Hos heterozygote bærere er forholdet mellom syke og friske barn 1:3. Sannsynligheten for å ha en syk person er 25 % for hvert påfølgende barn. Som med den dominerende arvemåten, gjelder dette forholdet for familier med et stort antall barn eller for summen av barn fra mange familier med samme recessive sykdom. Teoretisk sett, i et ekteskap mellom to heterozygote bærere, vil 75 % av familier med ett barn ha barnet friskt, 56 % av familier med to barn vil ha begge barna friske, men bare 32 % av familier med 4 barn vil ha alle friske barn .

Ris. 8. Stamtavle til en familie med alkaptonuria. Se tekst for forklaring.

Ris. 9. Stamtavle til en familie med albinisme. Se tekst for forklaring.

bare friske barn og kommer ikke inn i legens synsfelt. Dersom dette ikke tas i betraktning, vil forekomsten av pasienter betydelig overstige de forventede 25 % (tabell 2).
Som allerede nevnt, er den vanligste typen ekteskap med en autosomal recessiv type arv et ekteskap mellom heterozygote bærere. Da vil alle spesifiserte funksjoner bli observert i stamtavlene. Imidlertid, i noen tilfeller, hvis det er en autosomal recessiv sykdom i familien, kan stamtavlen "ta på utseendet" av en pseudodominant type arv. Dette kan skje i to tilfeller: 1) sykdommen er ofte forårsaket
et forekommende recessivt gen; 2) sykdommen er forårsaket av et sjeldent recessivt gen, men familien har en høy prosentandel av slektninger (fig. 8).
Hvis patologien forårsaket av det recessive genet ikke påvirker levedyktigheten til organismen og er ganske vanlig i befolkningen, er ekteskap mellom to individer med en autosomal recessiv sykdom mulig. Fra et ekteskap av denne typen (aa X aa) vil alle barn ha denne patologiske fenotypen. For eksempel, fra ekteskapet mellom to albinoer, vil alle barn være albinoer (fig. 9). På stamtavlen fig. Figur 8 viser arven til alkaptonuri, en autosomal recessiv sykdom. På grunn av den høye frekvensen av slektninger i familien, ligner stamtavletypen på den dominerende arvetypen (pseudodominant type).
Med en autosomal recessiv type arv, som med en autosomal dominant, er forskjellige grader av uttrykksevne for egenskapen og frekvensen av penetrans mulig.
Oftest forekommer recessive sykdommer sporadisk i familier. I dette tilfellet kan utseendet til et sykt barn enten være et resultat av det første ekteskapet i familien mellom heterozygote foreldre, eller det kan forekomme i ekteskapet til en heterozygot bærer med en frisk, i hvis kjønnscelle den primære mutasjonen har skjedde. For å korrekt vurdere et sporadisk tilfelle av en recessiv sykdom for å fastslå graden av risiko for å få andre syke barn, er det nødvendig å bestemme heterozygot transport. Det er nå utviklet tester som kan oppdage subtile fenotypiske forskjeller mellom heterozygote bærere og friske individer.