Stamtavleoversikten viser arven til fenylketonuri. Genetiske arvelige sykdommer
Spaltningsloven forklarer også arven til fenylketonuri (PKU), en sykdom som utvikler seg som følge av et overskudd av den viktige aminosyren fenylalanin (Phe) i menneskekroppen. Overskudd av fenylalanin fører til utvikling av mental retardasjon. Forekomsten av PKU er relativt lav (omtrent 1 av 10 000 fødsler), men ca. 1 % av psykisk utviklingshemmede individer lider av PKU, og utgjør dermed en relativt stor gruppe pasienter hvis mental retardasjon forklares av en homogen genetisk mekanisme.
Som i tilfellet med CG, studerte forskere forekomsten av PKU i familiene til probands. Det viste seg at pasienter som lider av PKU vanligvis har friske foreldre. I tillegg er det observert at FKU er mer vanlig i familier der foreldrene er i slekt. Et eksempel på en familie av en proband som lider av PKU er vist i fig. 2.3: et sykt barn ble født av fenotypisk friske foreldre som er blodslektninger (kusiner), men søsteren til barnets far lider av PKU.
Ris. 2.3. Et eksempel på en stamtavle til en familie der PKU er arvet (probandens tante lider av denne sykdommen).
En dobbel linje mellom ektefeller angir et slektskap.
De resterende symbolene er de samme som i fig. 2.1.
PKU overføres ved en recessiv arvemåte, dvs. Pasientens genotype inneholder to PKU-alleler mottatt fra begge foreldrene. Etterkommere som kun har ett slikt allel, lider ikke av sykdommen, men er bærere av PKU-allelen» kan gi det videre til barna sine. I fig. Figur 2.4 viser måtene å arve PKU-alleler fra to fenotypisk normale foreldre. Hver forelder har en PKU-allel og en normal allel. Sannsynligheten for at hvert barn kan arve PKU-allelen fra hver forelder er 50 %. Sannsynligheten for at et barn vil arve PKU-alleler fra begge foreldrene samtidig er 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; sannsynlighetene multipliseres fordi hendelsene med å arve alleler fra hver av foreldrene er uavhengige av hverandre).
PKU-genet og dets strukturelle varianter, funnet i forskjellige populasjoner, har blitt godt studert. Den kunnskapen vi har til rådighet lar oss utføre rettidig prenatal diagnose for å avgjøre om det utviklende fosteret har arvet to kopier av PKU-allelen fra begge foreldrene (faktumet av en slik arv øker sannsynligheten for sykdommen kraftig). I noen land, for eksempel i Italia, hvor forekomsten av PKU er ganske høy, er en slik diagnose obligatorisk for hver gravid kvinne.
Ris. 2.4. Kryssskjema: allelisk mekanisme for arv av PKU.
0 dominant allel ("sunn"); [f] recessiv allel som forårsaker utviklingen av sykdommen. FF, FF er fenotypisk normale barn (75 % av dem): bare 25 % har en normal genotype (FF); ytterligere 50 % er fenotypisk friske, men er bærere av PKU (Pf)-allelen. De resterende 25 % av etterkommere er syke ([f][f])
Som nevnt er PKU mer vanlig blant de som gifter seg med slektninger. Selv om forekomsten av PKU er relativt lav, er omtrent 1 av 50 personer bærere av PKU-allelen. Sannsynligheten for at en bærer av PKU-allelen vil gifte seg med en annen bærer av et slikt allel er omtrent 2\%. Men når et ekteskap oppstår mellom slektninger (dvs. hvis ektefellene tilhører samme stamtavle som PKU-allelen er arvet i), er sannsynligheten for at begge ektefellene vil være bærere av PKU-allelen og samtidig overføre to alleler til den ufødte. barnet vil bli betydelig høyere 2\ %.
Spaltningsloven forklarer også arven til fenylketonuri
(PKU) - en sykdom som utvikler seg som et resultat av et overskudd av en viktig
aminosyrer - fenylalanin (Phe) i menneskekroppen. Overskudd
fenylalanin fører til utvikling av mental retardasjon. Frekvens
Forekomsten av PKU er relativt lav (omtrent 1 av 10 000 nye
født), men omtrent 1 % av psykisk utviklingshemmede individer
mov lider av PKU, og utgjør dermed en relativt mer
største pasientgruppen hvis psykisk utviklingshemming er forklart
homogen genetisk mekanisme.
Som i tilfellet med CG, studerte forskere hyppigheten av forekomst
PKU i familier av probander. Det viste seg at pasienter som lider av PKU
har vanligvis friske foreldre. I tillegg ble det lagt merke til at
PKU er mer vanlig i familier der foreldre er blod
andre slektninger. Eksempel på en familie av en proband som lider av PKU
ris. 2.3: syk
fenotypisk
sunn
foreldre-
slektninger
lider
overført
arv,
syk
inneholder
mottatt
foreldre.
Ris. 2.3. Et eksempel på en familiestamtavle, i
lide
overført
sykdom,
er
arv (probandens tante lider
allelholdere PKU og kan
denne sykdommen).
overlevere
En dobbel linje mellom ektefeller betyr
ris. 2.4 vist
slektninger
Hvile
dannelse av PKU-alleler fra to
betegnelsene er de samme som i fig. 2.1.
fenotypisk
normal
foreldre.
leu har en PKU-allel og en normal allel. Sannsynlighet
at hvert barn kan arve PKU-allelen fra hver
av foreldrene er 50 %. Sannsynligheten for at barnet er
følger PKU-allelen fra begge foreldrene samtidig, er 25 %
(0,5 x 0,5 = 0,25; sannsynligheter multipliseres når hendelser arves
allelene fra hver av foreldrene er uavhengige av hverandre).
PKU-genet og dets strukturelle varianter finnes i forskjellige
populasjoner er godt studert. Kunnskapen vi har til rådighet er
Ris. 2.4. Kryssskjema: allelisk mekanisme for arv av PKU.
F - dominant allel ("sunn"); [f] - recessiv allel som forårsaker
utvikling av sykdommen. FF, FF - fenotypisk normale barn (75% av dem); bare
ca. 25 % har en normal genotype (FF); ytterligere 50 % er fenotypisk sunne,
men er bærere av PKU (FF) allelen. De resterende 25 % av etterkommere er syke
([f][f]).
ekteskap, tillate rettidig prenatal diagnose
tics for å avgjøre om det utviklende embryoet har arvet
pust inn to kopier av PKU-allelen fra begge foreldrene (faktumet om slik arv
vaniya øker sannsynligheten for sykdom kraftig). I noen land,
for eksempel i Italia, hvor forekomsten av PKU er ganske høy
juice, slik diagnostikk er obligatorisk for hver
melke en gravid kvinne.
Som allerede nevnt er PKU mer vanlig blant de som kommer inn
gifter seg med slektninger. Til tross for at møtet
Forekomsten av PKU er relativt lav, omtrent 1 av 50 personer er det
bærer av PKU-allelen. Sannsynligheten for at en bærer av allelet
PKU vil gifte seg med en annen bærer av en slik allel, er
ca. 2 %. Men når man gifter seg mellom slektninger
slektninger (dvs. hvis ektefellene tilhører samme stamtavle, i
hvilken PKU-allel som er arvet) sannsynligheten for at
begge ektefellene vil være bærere av PKU-allelen og samtidig overføres
vil gi to alleler til det ufødte barnet, vil det bli betydelig høyere enn 2%.
Den genealogiske metoden for å studere arvelighet er en av de eldste og mest brukte metodene for genetikk. Essensen av metoden er å kompilere stamtavler som lar en spore egenskapene til arven av egenskaper. Metoden er anvendelig hvis de direkte slektningene til eieren av den studerte egenskapen på mors- og farslinjene i en rekke generasjoner er kjent.
Innhold 1. 2. 3. 4. 5. Symboler Regler for å utarbeide en stamtavle Stadier av problemløsning Typer arv av egenskaper Problemløsning
Regler for sammenstilling av stamtavler Personen de begynner å sette sammen en stamtavle fra kalles en proband. Probandens brødre og søstre kalles søsken. 1. Stamtavlen er avbildet slik at hver generasjon står på hver sin horisontale linje. Generasjoner er nummerert med romertall, og medlemmer av slektstreet er nummerert med arabiske tall. 2. Å tegne en stamtavle starter fra probandet (avhengig av kjønn - en firkant eller sirkel, indikert med en pil) slik at fra ham er det mulig å tegne en stamtavle både ned og opp. 3. Ved siden av probandet, plasser symbolene til søsknene hans i rekkefølge etter fødsel (fra venstre til høyre), og koble dem med en grafisk vippe.
4. Over probandlinjen, angi foreldrene, koble dem til hverandre med en ekteskapslinje. 5. På foreldrenes linje tegner du symbolene til de nærmeste slektningene og deres ektefeller, og kobler deres grad av forhold tilsvarende. 6. På probandens linje, angi hans kusiner, etc., brødre og søstre, koble dem tilsvarende med foreldrenes linje. 7. Over linjen med foreldre, tegn linjen til besteforeldre. 8. Hvis probandet har barn eller nevøer, plasser dem på en linje under probandets linje.
9. Etter å ha avbildet stamtavlen (eller samtidig med den), vis på passende måte eierne eller heterozygote bærere av egenskapen (oftest bestemmes heterozygote bærere etter kompilering og analyse av stamtavlen). 10. Angi (hvis mulig) genotypene til alle medlemmer av stamtavlen. 11. Hvis det er flere arvelige sykdommer i familien som ikke er relatert til hverandre, opprett en stamtavle for hver sykdom separat.
Stadier av problemløsning 1. Bestem hvilken type arv egenskapen har - dominant eller recessiv. For å gjøre dette, finn ut: 1) om egenskapen som studeres er vanlig (i alle generasjoner eller ikke); 2) hvor mange medlemmer av stamtavlen har egenskapen; 3) om det er tilfeller av fødsel av barn som har egenskapen, hvis foreldrene ikke viser denne egenskapen; 4) om det er tilfeller av fødsel av barn uten den studerte egenskapen, hvis begge foreldrene har det; 5) hvilken del av avkommet bærer egenskapen i familier hvis en av foreldrene er dens eier.
Stadier av problemløsning 2. Bestem om egenskapen er arvet på en kjønnsbundet måte. For å gjøre dette, finn ut: 1) hvor ofte symptomet oppstår hos personer av begge kjønn; hvis det er sjeldent, hvilket kjønn bærer det oftere; 2) personer av hvilket kjønn arver egenskapen fra far og mor som bærer egenskapen.
Stadier av problemløsning 3. Basert på resultatene av analysen, prøv å bestemme genotypene til alle medlemmer av stamtavlen. For å bestemme genotyper, finn først og fremst formelen for deling av etterkommere i en generasjon.
Typer av arv av en egenskap. 1. Autosomal dominant arv: 1) egenskapen forekommer hyppig i stamtavlen, i nesten alle generasjoner, like ofte hos både gutter og jenter; 2) hvis en av foreldrene er bærer av en egenskap, vil denne egenskapen vises enten i alle avkommet eller i halvparten.
Glaukom er en øyesykdom preget av økt intraokulært trykk og redusert synsskarphet. Risikofaktorer for utvikling av glaukom er: arvelighet, diabetes mellitus, aterosklerose, øyetraumer, inflammatoriske og degenerative øyesykdommer. Med konstant forhøyet intraokulært trykk utvikler atrofi av synsnerven gradvis, og personen mister synet. Brachydactyly (brachydactylia; brachy- + gresk daktylos finger; synonym kortfingret) er en utviklingsavvik: forkortelse av fingrene eller tærne. arves på en autosomal dominant måte.
Typer av arv av en egenskap. 2. Autosomal recessiv arv: 1) egenskapen er sjelden, ikke i alle generasjoner, like vanlig hos både gutter og jenter; 2) egenskapen kan vises hos barn, selv om foreldrene ikke har denne egenskapen; 3) hvis en av foreldrene er bærer av egenskapen, vil den ikke vises hos barn eller vises hos halvparten av avkommet.
Hva er fenylketonuri? Fenylketonuri (PKU) er en arvelig lidelse som øker mengden av aminosyren fenylalanin i blodet til skadelige nivåer. (Aminosyrer er byggesteinene til proteiner). Hvis PKU ikke behandles, kan overflødig fenylalanin forårsake mental retardasjon og andre alvorlige helseproblemer. Hvordan arver folk PKU? PKU arves på en autosomal recessiv måte, noe som betyr at to kopier av genet må endres for at en person skal bli påvirket av sykdommen. Oftest er foreldrene til et barn med en autosomal recessiv lidelse ikke berørt, men er bærere av en kopi av det endrede genet.
Typer av arv av en egenskap. 3. Kjønnsbundet arv: 1) X - dominant arv: ü egenskapen er mer vanlig hos kvinner; ü hvis moren er syk og faren er frisk, overføres egenskapen til avkommet uavhengig av kjønn det kan manifestere seg hos både jenter og gutter; ü hvis moren er frisk og faren er syk, vil alle døtre vise symptomet, men sønner vil ikke.
3. Kjønnsbundet arv: 2) X - recessiv arv: egenskapen finnes oftere hos menn; Oftere manifesterer symptomet seg etter en generasjon; Hvis begge foreldrene er friske, men moren er heterozygot, så vises egenskapen ofte hos 50 % av sønnene; Hvis faren er syk og moren er heterozygot, kan også kvinnelige personer ha egenskapen.
3. Kjønnsbundet arv: 3) Y-bundet arv: ütrait forekommer kun hos menn; Hvis faren har en egenskap, har som regel alle sønner også denne egenskapen.
Et eksempel på å løse problemet Probanden er en høyrehendt kvinne. Hennes to søstre er høyrehendte, hennes to brødre er venstrehendte. Mor er høyrehendt. Hun har to brødre og en søster, alle høyrehendte. Bestemor og bestefar er høyrehendte. Probandens far er venstrehendt, hans søster og bror er venstrehendte, de to andre brødrene og søsteren er høyrehendte. Løsning: 1. Tegn symbolet til probandet. Vi viser tilstedeværelsen av tegnet i probandet.
2. Vi plasserer symbolene til søsknene hennes ved siden av probandsymbolet. Vi kobler dem sammen med en grafisk rocker.
7. Bestem genotypene til stamtavlemedlemmene. Tegnet på høyrehendthet vises i hver generasjon hos både kvinner og menn. Dette indikerer en autosomal dominant type arv av egenskapen. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Oppgave 2. Basert på stamtavlen vist i figuren, bestemme arten av manifestasjonen av egenskapen angitt i svart (dominant, recessiv, kjønnsbundet eller ikke). Bestem genotypen til foreldre og barn i første generasjon.
Opplegg for å løse problemet: 1) Den recessive egenskapen er ikke kjønnsbundet; 2) Genotyper av foreldrene: mor - aa, far - AA eller Aa 3) Genotyper av barna: heterozygot sønn og datter - Aa.
Oppgave 3 Ved å bruke stamtavlen vist i diagrammet, fastslå type og art av manifestasjon av egenskapen fremhevet i svart (dominant, recessiv, kjønnsbundet eller ikke). Bestem genotypene til barn i første generasjon.
Opplegg for å løse problemet: 1) Egenskapen er recessiv, knyttet til X-kromosomet; 2) Genotyper av foreldrene: mor – XHA, far – XAU; 3) Genotyper av barn i F 1: sønn - Ha. Uh, datter - HAHA datter - HAHA
Oppgave 4 Ved å bruke personens stamtavle vist i figuren, fastslå arten av arven til egenskapen "små øyne", uthevet i svart (dominant eller recessiv, kjønnsbundet eller ikke). Bestem genotypene til foreldre og avkom F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Opplegg for å løse problemet: 1) Egenskapen er recessiv, ikke kjønnsbundet; 2) Genotyper av foreldrene: mor – Aa, far – Aa; 3) Genotyper av etterkommere i F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA eller Aa; 4 – aa.
Kodifiserer av innholdselementer i biologi 3. 4 Genetikk, dens oppgaver. Arvelighet og variasjon er egenskaper ved organismer. Genetikkmetoder. Grunnleggende genetiske begreper og symbolikk. Kromosomal teori om arvelighet. Moderne ideer om genet og genomet. 3. 5 Mønstre for arv, deres cytologiske grunnlag. Mønstre for arv etablert av G. Mendel, deres cytologiske grunnlag (mono- og dihybrid kryssing). Morgans lover: koblet arv av egenskaper, forstyrrelse av genkobling. Genetikk av sex. Arv av kjønnsbundne egenskaper. Geninteraksjon. Genotype som et integrert system. Menneskelig genetikk. Metoder for å studere menneskelig genetikk. Løse genetiske problemer. Utarbeide kryssingsordninger.
SPESIFIKASJON av eksamensoppgave i biologi A 7. Genetikk, dens oppgaver, grunnleggende genetiske begreper. A 8. Mønstre for arv. Menneskelig genetikk. A 9. Variabilitetsmønstre. A 30. Genetiske mønstre. Påvirkningen av mutagener på det genetiske apparatet til celler og organismer. C 6. Løse problemer i genetikk for å anvende kunnskap i en ny situasjon.
Del A 1. Genetikk er av stor betydning for medisinen, siden den 1) bekjemper epidemier 2) skaper medisiner for å behandle pasienter 3) fastslår årsakene til arvelige sykdommer 4) beskytter miljøet mot forurensning fra mutagener
2. Metoden som brukes for å studere arten av manifestasjonen av egenskaper hos søstre eller brødre som utviklet seg fra ett befruktet egg, kalles 1. 2. 3. 4. Hybridologisk genealogisk cytogenetisk tvilling
3. Den genealogiske metoden brukes til 1) Innhenting av gen- og genomiske mutasjoner 2) Studere utdanningens innflytelse på menneskelig ontogenese 3) Forske på arvelige menneskelige sykdommer 4) Studere utviklingsstadiene i den organiske verden
4. Hva er funksjonen til medisinsk genetiske konsultasjoner for foreldrepar? 1. Identifiserer foreldrenes disposisjon for smittsomme sykdommer 2. Bestemmer muligheten for å få tvillinger 3. Bestemmer sannsynligheten for arvelige sykdommer hos barn 4. Identifiserer foreldrenes disposisjon for metabolske forstyrrelser
Bestem genotype etter fenotype Øyefarge hos en person bestemmes av et autosomalt gen; fargeblindhet er et recessivt gen knyttet til sex. Bestem genotypen til en brunøyd kvinne med normalt fargesyn, hvis far er fargeblind (brunøydhet dominerer blåøydhet) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Del C Løsning av genetiske problemer om anvendelse av kunnskap i en ny situasjon: dihybrid kryssing, nedarving av kjønnsbundne egenskaper, koblet nedarving av egenskaper (med kryssing, uten kryssing), bestemmelse av blodgrupper, stamtavleanalyse
Del C Hos mennesker er arven av albinisme ikke kjønnsbundet (A - tilstedeværelsen av melanin i hudceller, og - fraværet av melanin i hudceller - albinisme), og hemofili er kjønnsbundet (XH - normal blodpropp , Xh - hemofili). Bestem genotypene til foreldrene, samt mulige genotyper, kjønn og fenotyper til barn fra ekteskapet til en dihomozygot kvinne, normal for begge alleler, og en albinomann med hemofili. Lag et diagram for å løse problemet.
Ordningen for å løse problemet inkluderer: 1) genotyper av foreldrene: ♀AAXHXH (AXH gameter); ♂aa. Xh. Y (gameter a. Xh, a. Y); 2) genotyper og kjønn på barn: ♀Aa. XHXh; ♂ Aa. XHY; 3) fenotyper av barn: en jente som er ytre normal for begge alleler, men er bærer av genene for albinisme og hemofili; En gutt som er ytre normal for begge alleler, men er bærer av albinisme-genet.
Anomalier som fører til økte nivåer fenylalanin blod, oftest fenylalaninhydroksylase (PAH) mangel eller fenylketonuri (PKU), illustrerer nesten alle prinsippene for biokjemisk genetikk relatert til enzymdefekter. Alle genetiske abnormiteter ved fenylalaninmetabolisme er et resultat av tap av funksjonsmutasjoner i genet som koder for PAH eller i genene som kreves for syntese eller restaurering av dets kofaktor, BH4.
Klassisk fenylketonuri(PKU) regnes med rette som en eksemplarisk representant for medfødte metabolismefeil. Det er en autosomal recessiv fenylalanin-nedbrytningsforstyrrelse forårsaket av mutasjoner i genet som koder for PAH, enzymet som omdanner fenylalanin til tyrosin. Fehlings oppdagelse av fenylketonuri (PKU) i 1934 var den første som påviste en genetisk defekt som årsak til mental retardasjon.
På grunn av manglende evne til å resirkulere fenylalanin pasienter med fenylketonuri (PKU) akkumulerer denne aminosyren i kroppsvæsker. Hyperfenylalaninemi skader det utviklende sentralnervesystemet i tidlig barndom og forstyrrer funksjonen til den modne hjernen. En liten del av fenylalanin metaboliseres via alternative veier, og produserer økte mengder fenylpyrodruesyre (ketoasyren som sykdommen er oppkalt etter) og andre metabolitter som skilles ut i urinen.
Det er interessant at selv om enzymdefekt har vært kjent i flere tiår, er den eksakte patogenetiske mekanismen for hvordan økt fenylalanin skader hjernen fortsatt ukjent. Viktigere er at utviklingen av nevrologiske skader forårsaket av den metabolske blokken i klassisk PKU i stor grad kan forhindres ved kostholdsendringer som forhindrer akkumulering av fenylalanin. Behandling av fenylketonuri (PKU) har blitt en modell for behandling av mange metabolske sykdommer, hvis utfall kan forbedres ved å forhindre akkumulering av enzymsubstrat og dets derivater.
Nyfødtscreening for fenylketonuri (PKU)
Befolkning er mye brukt screening nyfødte for fenylketonuri (PKU). Fenylketonuri (PKU) er et eksempel på genetiske sykdommer som det er nødvendig med massescreening av nyfødte; sykdommen er relativt vanlig i en rekke populasjoner (opptil 1 av 2900 levende nyfødte). Behandling som startes tidlig i livet er svært effektiv; uten behandling utvikler det seg uunngåelig alvorlig mental retardasjon. Screening-tester utføres noen dager etter fødselen.
En dråpe blod hentet fra en punktering hæler, påført på filterpapir, tørket og sendt til et sentralisert laboratorium for å vurdere fenylalaninnivået i blodet og forholdet fenylalanin/tyrosin. Tidligere ble det tatt prøver før babyen ble skrevet ut fra sykehuset. Trenden mot tidlig utskrivning av mor og nyfødt etter fødsel har endret denne praksisen. Det er å foretrekke å ikke teste før 24 timers alder fordi fenylalaninnivået ved fenylketonuri (PKU) ikke stiger før etter fødselen. Positive testresultater bør bekreftes raskt, siden utsettelse av behandlingsstart mer enn 4 uker etter fødsel ikke unngår innvirkningen på den intellektuelle statusen til pasienter med fenylketonuri (PKU).
Ulike former for fenylketonuri og hyperfenylalaninemi
Siden (PKU) er assosiert med en alvorlig mangel på fenylalaninhydroksylase (PAH) aktivitet (mindre enn 1 % sammenlignet med kontroller), forårsaker mutant PAH med restaktivitet mindre alvorlige fenotypiske manifestasjoner, såkalt hyperfenylalaninemi og atypisk fenylketonuri (PKU).
Hyperfenylalaninemi fenylketonuri (PKU), annet enn fenylketonuri (PKU), diagnostiseres hvis plasmakonsentrasjonen av fenylalanin er under 1 mmol/L i nærvær av et normalt kosthold. Denne graden av hyperfenylalaninemi er bare 10 ganger høyere enn normalt og betydelig lavere enn konsentrasjonene funnet ved klassisk fenylketonuri (PKU) (>1 mmol/L). En moderat økning i fenylalanin ved hyperfenylalaninemi vil sannsynligvis ikke skade hjernefunksjonen og kan til og med være fordelaktig hvis økningen er liten (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Atypisk(PKU) - en kategori som inkluderer pasienter med fenylalaninnivåer mellom klassisk PKU og hyperfenylalaninemi; slike pasienter krever en viss begrensning av fenylalanin i kosten, men mindre enn for pasienter med klassisk fenylketonuri (PKU). Komplekset av disse tre kliniske fenotypene med mutasjoner i PAH-genet er et eksempel på klinisk heterogenitet.
Hyperfenylalaninemi: allelisk og locus heterogenitet i fenylketonuri (PKU)
Molekylær defekter i fenylalaninhydroksylase-genet. Pasienter med hyperfenylalaninemi, inkludert klassisk fenylketonuri (PKU), atypisk fenylketonuri (PKU) og godartet hyperfenylalaninemi, viser en slående grad av allelisk heterogenitet ved fenylalaninhydroksylase (PAH) locus (mer enn 400 forskjellige mutasjoner over hele verden).
De aller fleste alleler fenylalaninhydroksylase(PAH) er ganske sjeldne mutasjoner som forstyrrer de enzymatiske egenskapene til fenylalaninhydroksylase (PAH) og fører til hyperfenylalaninemi, selv om det også er funnet godartede polymorfismer eller mindre vanlige godartede varianter.
I populasjoner Europeisk avstamning om lag to tredjedeler av kjente mutante kromosomer er representert av seks mutasjoner. Seks andre mutasjoner er ansvarlige for litt over 80 % av fenylalaninhydroksylase (PAH) mutasjoner i asiatiske populasjoner. Andre patogene mutasjoner er mindre vanlige. For å gjøre denne informasjonen allment tilgjengelig, har et internasjonalt konsortium utviklet en database med mutasjoner i fenylalaninhydroksylase (PAH) genet.
I alt populasjoner Det er markert genetisk heterogenitet av fenylalaninhydroksylase (PAH). På grunn av den høye graden av allel heterogenitet på stedet, er flertallet av pasienter med fenylketonuri (PKU) i mange populasjoner sammensatte heterozygoter (dvs. de har to forskjellige patogene alleler), noe som er helt i samsvar med den observerte enzymatiske og fenotypiske heterogeniteten i fenylalaninhydroksylase (PAH) lidelser.
Først virket det som kunnskap om genotypen fenylalaninhydroksylase(FA) forutsier pålitelig fenotypedetaljer; denne forventningen var ikke fullt ut berettiget, selv om det ble funnet en viss korrelasjon mellom PAH-genotypen og den biokjemiske fenotypen.
Generelt sett, mutasjoner som fullstendig undertrykker eller dramatisk reduserer aktivitet fenylalaninhydroksylase(PAH) forårsaker klassisk fenylketonuri (PKU), mens mutasjoner som resulterer i tilstrekkelig stor gjenværende enzymaktivitet er assosiert med milde fenotyper.
Imidlertid noen mutasjoner fenylalaninhydroksylase(FA) hos homozygote pasienter bestemmer hele spekteret av fenotyper, fra klassisk fenylketonuri (PKU) til benign hyperfenylalaninemi.
Dermed ble det åpenbart at i formasjonen fenotype observert i en spesifikk genotype, er andre uidentifiserte biologiske faktorer involvert, utvilsomt inkludert modifiseringsgener. Denne observasjonen, som nå er anerkjent som et vanlig kjennetegn ved mange monogene sykdommer, indikerer at selv monogene sykdommer som fenylketonuri (PKU) ikke er genetisk enkle sykdommer.
Defekter i tetrahydrobiopterinmetabolismen ved fenylketonuri (PKU)
Opprinnelig ble det antatt at alle barn med arvelig hyperfenylalaninemi har primær fenylalaninhydroksylase (PAH) mangel. Det er nå klart at omtrent 1-3 % av pasientene har et normalt PAH-gen og deres hyperfenylalaninemi er et resultat av en genetisk defekt i ett av flere andre gener involvert i syntesen eller regenereringen av PAH-kofaktoren, BH4. Assosiasjonen av en fenotype, for eksempel hyperfenylalaninemi, med mutasjoner i forskjellige gener er et eksempel på locus heterogenitet.
Som vist ved mutasjoner i proteinkodende gener fenylalaninhydroksylase(PAH) og metabolismen av dets kofaktor biopterin, proteiner kodet av gener som viser locus heterogenitet, deltar vanligvis i den samme kjeden av biokjemiske reaksjoner. Pasienter med BH4-mangel ble først identifisert fordi de, til tross for vellykket opprettholdelse av lave fenylalaninkonsentrasjoner i kostholdet, utviklet tidlige dype nevrologiske problemer.
De dårlige resultatene er delvis forklart behovet for kofaktor BH4 for aktiviteten til to andre enzymer, tyrosinhydroksylase og tryptofanhydroksylase. Begge disse hydroksylasene er kritiske for syntesen av monoaminnevrotransmittere som dehydroksyfenylalanin, noradrenalin, adrenalin og serotonin. Pasienter med BH4-mangel har en svekkelse i enten biosyntesen fra GTP eller regenereringen av BH4. Som klassisk fenylketonuri (PKU), arves lidelsen på en autosomal recessiv måte.
Det er viktig å skille pasienter med defekter i BH4-metabolismen fra pasienter med mutasjoner i fenylalaninhydroksylase(FA), siden behandlingen deres er markant forskjellig. For det første, siden proteinstrukturen til fenylalaninhydroksylase (PAH) er normal hos pasienter med BH4-lidelser, kan aktiviteten gjenopprettes dersom disse pasientene gis store doser BH4, noe som fører til en reduksjon i plasmafenylalaninnivåer. Derfor kan graden av fenylalaninrestriksjon i kostholdet til pasienter med defekter i BH4-metabolismen reduseres betydelig, og noen pasienter kan byttes til vanlig diett (dvs. uten fenylalaninbegrensning).
For det andre må du også prøve normalisere nevrotransmitternivåer i hjernen til disse pasientene ved å administrere tyrosinhydroksylase og tryptofanhydroksylaseprodukter: henholdsvis L-dopa og 5-hydroksytryptofan. Av disse grunner bør alle nyfødte med hyperfenylalaninemi evalueres for abnormiteter i BH4-metabolismen.
Reaksjon på tetrahydrobiopterin med mutasjoner i PAH-genet ved fenylketonuri (PKU)
Hos de fleste pasienter med mutasjoner i genet fenylalaninhydroksylase(PAH), og ikke i metabolismen av BH4, var det en klar reduksjon i nivået av fenylalanin i blodet ved oral administrering av store doser av kofaktoren fenylalaninhydroksylase (PAH) BH4. Pasienter med betydelig gjenværende fenylalaninhydroksylase (PAH) aktivitet (dvs. pasienter med atypisk fenylketonuri (PKU) og hyperfenylalaninemi) responderer best på slik behandling, men et lite antall pasienter selv med klassisk fenylketonuri (PKU) responderer også på denne behandlingen. Samtidig garanterer ikke tilstedeværelsen av gjenværende PAH-aktivitet en effekt på plasma fenylalaninnivåer når BH4 er foreskrevet.
Det er mest sannsynlig at graden av respons reaksjoner på BH4 avhenger av de spesifikke egenskapene til hvert fenylalaninhydroksylase (PAH) mutantprotein, noe som gjenspeiler den underliggende alleliske heterogeniteten til PAH-mutasjoner. Det har vist seg at innføring av BH4 i kostholdet har en terapeutisk effekt gjennom flere mekanismer forårsaket av en økning i mengden normal kofaktor som kommer i kontakt med den mutante.
Disse mekanismene inkluderer stabilisering av mutanten enzym, beskyttelse av enzymet mot celledegradering, økt tilførsel av en kofaktor til enzymet som har lav affinitet for BH4, og andre gunstige effekter i enzymets kinetiske og katalytiske egenskaper. Å gi økte mengder kofaktor er en vanlig strategi som brukes i behandlingen av mange medfødte metabolismefeil.
En rekke genmutasjoner, der strukturen til kun ett gen endres, fører til utvikling av mental retardasjon. I følge noen estimater er det hos 7-10% av pasientene med oligofreni forårsaket av mutasjoner av denne typen.
Settet med biokjemiske reaksjoner som forekommer i kroppen kalles metabolisme. Mange gener koder for proteiner som deltar som enzymer i visse metabolske reaksjoner. En mutasjon i et slikt gen kan føre til at kroppen produserer et mindre aktivt eller fullstendig inaktivt enzym, og noen ganger til fullstendig opphør av enzymsyntese. I dette tilfellet bremses reaksjonen, som vanligvis utføres av dette enzymet, enten ned eller oppstår ikke i det hele tatt, noe som forårsaker den tilsvarende arvelige lidelsen - en av de såkalte medfødte metabolismens feil. De vanligste genetiske arvelige sykdommene inkluderer fenylketonuri, sigdcelleanemi, Tay-Sachs sykdom, hemofili og diabetes mellitus. I hvilken grad de påvirker fenotypen avhenger av hvor viktig det berørte enzymet er for organismen. Vi så ovenfor at Tay-Sachs sykdom og cystisk fibrose fører til døden. Noen andre genetiske abnormiteter forårsaker ulike alvorlige problemer i kroppen, men er ikke dødelige.
Fenylketonuri og albinisme påvirker den samme metabolske veien.
Fenylketonuri er en sykdom der strukturen til enzymet som er involvert i metabolismen av aminosyren fenylalanin (fenylalaninhydroksylase) blir forstyrret som følge av en mutasjon. Dette enzymet er nødvendig for omdannelsen av fenylalanin til tyrosin. Sykdommer av denne typen kalles enzymopatier, dvs. forårsaket av en enzymdefekt. Med denne sykdommen akkumuleres fenylalanin og produkter av dens feil metabolisme (fenyleddiksyre) i blodet, noe som fører til skade på nervesystemet i utvikling. Dette er hovedsakelig ødeleggelse av myelin og degenerasjon av det spongiforme nervesystemet. Mental retardasjon, mikrocefali, psykose, skjelving, krampaktig aktivitet og spastisitet forekommer.
Fenylketonuri påvirker individer som er homozygote for et recessivt gen som fratar dem evnen til å syntetisere et av enzymene som er nødvendige for å omdanne aminosyren fenylalanin til en annen aminosyre, tyrosin. I stedet for å bli omdannet til tyrosin, omdannes fenylalanin til fenylpyrodruesyre, som akkumuleres i giftige mengder i blodet, påvirker hjernen og (hvis den ikke behandles raskt) forårsaker mental retardasjon. Pasientens urin inneholder også fenylpyrodruesyre, som gir den en karakteristisk lukt. For tiden behandles fenylketonuri med en spesiell diett. For å gjøre dette, i de første årene av et barns liv, er fenylalanin nesten helt utelukket fra kostholdet hans. Når hjerneutviklingen er fullført, settes en pasient med fenylketonuri på et normalt kosthold, men en kvinne med denne genetiske lidelsen bør følge en diett med lavt innhold av fenylalanin under svangerskapet for å forhindre unormal utvikling av fosterhjernen. I USA, i mange stater, er alle nyfødte pålagt å gjennomgå spesielle tester for PKU og noen andre medfødte metabolismefeil.
Individer som er homozygote for albinismegenet mangler enzymet som normalt katalyserer omdannelsen av tyrosin til melanin, dvs. pigment som bestemmer den brune eller svarte fargen på øyne, hår og hud. Albinoer har hvitt hår og veldig lys hud og øyne. Naturligvis kan spørsmålet oppstå om pasienter med fenylketonuri også er albinoer, siden kroppen deres ikke produserer tyrosin, som melanin til slutt produseres fra. Imidlertid er slike pasienter ikke albinoer, fordi tyrosin ikke bare dannes i kroppen selv fra fenylalanin, men kommer også inn i kroppen med mat. Riktignok er pasienter med fenylketonuri vanligvis lyse øyne, lys i huden og lyshårede. Det kan selvfølgelig være albinoer blant dem, men bare hvis individet er homozygot for begge recessive gener.
Arv av fenylketonuri (PKU) forklarer loven om splitting. Denne mutasjonen er recessiv, dvs. kan motstå i fenotype bare i homozygot tilstand. Den høyeste forekomsten av fenylketonuri ble observert i Irland (16,4 tilfeller per 100 tusen nyfødte); til sammenligning: i USA - 5 tilfeller per 100 tusen nyfødte.
PKU-genet og dets strukturelle varianter, funnet i forskjellige populasjoner, har blitt godt studert. Den kunnskapen vi har til rådighet lar oss utføre rettidig prenatal diagnose for å avgjøre om det utviklende embryoet har arvet to kopier av PKU-allelen fra begge foreldrene (faktumet av en slik arv øker sannsynligheten for sykdommen kraftig). I noen land, for eksempel i Italia, hvor forekomsten av PKU er ganske høy, er en slik diagnose obligatorisk for hver gravid kvinne.
PKU er mer vanlig blant de som gifter seg med slektninger. Selv om forekomsten av PKU er relativt lav, er omtrent 1 av 50 personer bærere av PKU-allelen. Sannsynligheten for at en bærer av PKU-allelen vil gifte seg med en annen bærer av et slikt allel er omtrent 2 %. Men når et ekteskap oppstår mellom blodslektninger (dvs. hvis ektefellene tilhører samme stamtavle som PKU-allelen er arvet i), er sannsynligheten for at begge ektefellene vil være bærere av PKU-allelen og samtidig overføre to alleler til fremtiden barnet vil bli betydelig høyere 2 %.
Når det gjelder fenylketonuri, har vi et slående eksempel på hvordan utviklingen av en sykdom som har genetisk karakter kan forebygges ved å velge miljøpåvirkninger. For tiden oppdages fenylketonuri lett ved rutineundersøkelser av nyfødte ved 2-3 dagers alder (normalt bør konsentrasjonen av fenylalanin i blodplasmaet ikke overstige 4 mg/dL). Pasienter settes på en diett med lavt innhold av fenylalanin, som bidrar til å unngå utviklingsskader på nervesystemet. I dette tilfellet blir tyrosin en essensiell aminosyre, og det er nødvendig å sikre dens tilstedeværelse i kostholdet. Den mest kritiske perioden er de tidlige stadiene av ontogenese, derfor i voksen alder følger mange ikke lenger kostholdsbegrensninger, selv om dette fortsatt er ønskelig. Kvinner med fenylketonuri, uavhengig av egen tilstand, må følge en spesiell diett under svangerskapet, ellers vil de høye nivåene av fenylalanin i blodet ha en skadelig effekt på fosteret i utvikling.
Fenylketonuri er et godt eksempel på en genotype-miljøinteraksjon. Essensen av denne sykdommen er den forskjellige følsomheten til individer med forskjellige genotyper for miljøpåvirkninger. Det samme miljøet (i dette tilfellet er miljøet ernæringens natur) forårsaker en alvorlig sykdom (fenylketonuri) i noen genotyper, mens det i andre genotyper absolutt ikke observeres noen patologiske endringer. Under andre miljøforhold (med forbehold om en spesiell diett), forsvinner forskjellene mellom genotyper for denne egenskapen (fenylketonuri).
