Ciltsrakstu diagramma parāda fenilketonūrijas pārmantošanu. Ģenētiski iedzimtas slimības
Šķelšanās likums izskaidro arī fenilketonūrijas (PKU) pārmantošanu – slimību, kas attīstās svarīgās aminoskābes fenilalanīna (Phe) pārpalikuma rezultātā cilvēka organismā. Fenilalanīna pārpalikums izraisa garīgās atpalicības attīstību. Saslimstība ar PKU ir salīdzinoši zema (apmēram 1 no 10 000 dzemdībām), tomēr aptuveni 1% garīgi atpalikušo indivīdu cieš no PKU, tādējādi veidojot salīdzinoši lielu pacientu grupu, kuru garīgā atpalicība ir izskaidrojama ar viendabīgu ģenētisku mehānismu.
Tāpat kā CG gadījumā, pētnieki pētīja PKU sastopamību probandu ģimenēs. Izrādījās, ka pacientiem, kas cieš no PKU, parasti ir veseli vecāki. Turklāt ir novērots, ka FKU biežāk sastopams ģimenēs, kurās vecāki ir asinsradinieki. Probanda ģimenes piemērs, kas cieš no PKU, ir parādīts attēlā. 2.3: slims bērns piedzima fenotipiski veseliem vecākiem, kuri ir asinsradinieki (brālnieces), bet bērna tēva māsa cieš no PKU.
Rīsi. 2.3. Piemērs ģimenes ciltsrakstam, kurā PKU ir iedzimts (ar šo slimību slimo probanda tante).
Divkāršā līnija starp laulātajiem apzīmē radniecīgu laulību.
Pārējie simboli ir tādi paši kā attēlā. 2.1.
PKU tiek pārraidīts recesīvā mantojuma veidā, t.i. Pacienta genotips satur divas PKU alēles, kas saņemtas no abiem vecākiem. Pēcnācēji, kuriem ir tikai viena šāda alēle, neslimo ar šo slimību, bet ir PKU alēles nēsātāji" var nodot to saviem bērniem. Attēlā 2.4. attēlā parādīti PKU alēļu pārmantošanas veidi no diviem fenotipiski normāliem vecākiem. Katram vecākam ir viena PKU alēle un viena normāla alēle. Varbūtība, ka katrs bērns var mantot PKU alēli no katra vecāka, ir 50%. Varbūtība, ka bērns PKU alēles pārmantos no abiem vecākiem vienlaikus, ir 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; varbūtības tiek reizinātas, jo alēļu pārmantošanas notikumi no katra vecāka ir neatkarīgi viens no otra).
PKU gēns un tā strukturālie varianti, kas atrodami dažādās populācijās, ir labi pētīti. Mūsu rīcībā esošās zināšanas ļauj veikt savlaicīgu pirmsdzemdību diagnostiku, lai noteiktu, vai auglis, kas attīstās, ir mantojis divus PKU alēles eksemplārus no abiem vecākiem (šādas mantojuma fakts krasi palielina slimības iespējamību). Dažās valstīs, piemēram, Itālijā, kur saslimstība ar PKU ir diezgan augsta, šāda diagnostika ir obligāta katrai grūtniecei.
Rīsi. 2.4. Krustošanas shēma: PKU pārmantošanas alēliskais mehānisms.
0 dominējošā alēle (“veselīga”); [f] recesīvā alēle, kas izraisa slimības attīstību. FF, FF ir fenotipiski normāli bērni (75% no tiem): tikai 25% ir normāls genotips (FF); vēl 50% ir fenotipiski veseli, bet ir PKU (Pf) alēles nesēji. Atlikušie 25\% pēcnācēju ir slimi ([f][f])
Kā minēts, PKU ir biežāk sastopams starp tiem, kas apprecas ar asinsradiniekiem. Lai gan PKU sastopamība ir salīdzinoši zema, aptuveni 1 no 50 cilvēkiem ir PKU alēle. Varbūtība, ka viens PKU alēles nesējs apprecēsies ar citu šādas alēles nesēju, ir aptuveni 2 %. Tomēr, ja laulība notiek starp asinsradiniekiem (t.i., ja laulātie pieder pie viena un tā paša ciltsraksta, kurā PKU alēle ir mantota), pastāv iespēja, ka abi laulātie būs PKU alēles nesēji un vienlaikus nodos divas alēles nedzimušajam. bērns kļūs ievērojami augstāks par 2\ %.
Šķelšanās likums izskaidro arī fenilketonūrijas pārmantošanu
(PKU) - slimība, kas attīstās kā rezultātā pārmērīga svarīga
aminoskābes - fenilalanīns (Phe) cilvēka organismā. Pārmērīgs
fenilalanīns izraisa garīgās atpalicības attīstību. Biežums
PKU sastopamība ir salīdzinoši zema (apmēram 1 no 10 000 jaunajiem
dzimuši), tomēr aptuveni 1% garīgi atpalikušu personu
mov cieš no PKU, tādējādi veidojot salīdzinoši vairāk
lielākā pacientu grupa, kuru garīgā atpalicība ir izskaidrota
viendabīgs ģenētiskais mehānisms.
Tāpat kā CG gadījumā, pētnieki pētīja sastopamības biežumu
PKU probandu ģimenēs. Izrādījās, ka pacienti, kas cieš no PKU
parasti ir veseli vecāki. Turklāt tika pamanīts, ka
PKU ir biežāk sastopams ģimenēs, kurās vecāki ir asinis
citi radinieki. Probanda ģimenes piemērs, kas cieš no PKU
rīsi. 2.3: slims
fenotipisks
vesels
vecāki -
radiniekiem
cieš
pārraidīts
mantojums,
slims
satur
saņemts
vecākiem.
Rīsi. 2.3.Ģimenes ciltsraksta piemērs, in
ciest
pārraidīts
slimība,
ir
mantojums (cieš probanda tante
alēļu turētāji PKU un var
šī slimība).
nodot
Divkāršā līnija starp laulātajiem nozīmē
rīsi. 2.4 parādīts
radniecīgs
Atpūta
PKU alēļu veidošanās no diviem
apzīmējumi ir tādi paši kā attēlā. 2.1.
fenotipiski
normāli
vecākiem.
leu ir viena PKU alēle un viena normāla alēle. Varbūtība
ka katrs bērns var mantot PKU alēli no katra
vecāku ir 50%. Varbūtība, ka bērns ir
seko PKU alēlei no abiem vecākiem vienlaikus, ir 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; varbūtības tiek reizinātas, kad notikumi tiek mantoti
alēles no katra vecāka ir neatkarīgas viena no otras).
PKU gēns un tā strukturālie varianti atrodami dažādos
populācijas ir labi pētītas. Mūsu rīcībā esošās zināšanas ir
Rīsi. 2.4. Krustošanas shēma: PKU pārmantošanas alēliskais mehānisms.
F - dominējošā alēle (“veselīga”); [f] - recesīvās alēles izraisītājs
slimības attīstība. FF, FF - fenotipiski normāli bērni (75% no tiem); tikai
apmēram 25% ir normāls genotips (FF); vēl 50% ir fenotipiski veseli,
bet ir PKU (FF) alēles nesēji. Atlikušie 25% pēcnācēju ir slimi
([f][f]).
laulības, ļauj veikt savlaicīgu pirmsdzemdību diagnostiku
tics, lai noteiktu, vai embrijs, kas attīstās, ir mantojis
izelpojiet divas PKU alēles kopijas no abiem vecākiem (šāda mantojuma fakts
vaniya krasi palielina slimības iespējamību). Dažās valstīs
piemēram, Itālijā, kur saslimstība ar PKU ir diezgan augsta
sula, šāda diagnostika ir obligāta katram
slaucīt grūtnieci.
Kā jau minēts, PKU ir biežāk sastopams starp tiem, kas ienāk
apprecas ar asinsradiniekiem. Neskatoties uz to, ka tikšanās
PKU sastopamība ir salīdzinoši zema, aptuveni 1 no 50 cilvēkiem
PKU alēles nesējs. Varbūtība, ka viens alēles nesējs
PKU apprecēsies ar citu šādas alēles nesēju, ir
aptuveni 2%. Tomēr, apprecoties starp radniecīgiem
radinieki (t.i., ja laulātie pieder pie viena ciltsraksta, in
kura PKU alēle ir iedzimta) varbūtība, ka
abi laulātie būs PKU alēles nesēji un tajā pašā laikā pārnēsās
dos divas alēles nedzimušam bērnam, tas kļūs ievērojami augstāks par 2%.
Ģenealoģiskā iedzimtības izpētes metode ir viena no vecākajām un visplašāk izmantotajām ģenētikas metodēm. Metodes būtība ir sastādīt ciltsrakstus, kas ļauj izsekot pazīmju pārmantojamības pazīmēm. Metode ir piemērojama, ja ir zināmi pētāmās pazīmes īpašnieka tiešie radinieki pēc mātes un tēva līnijas vairākās paaudzēs.
Saturs 1. 2. 3. 4. 5. Simboli Ciltsraksta sastādīšanas noteikumi Problēmu risināšanas posmi Pazīmju pārmantošanas veidi Problēmu risināšana
Ciltsrakstu sastādīšanas noteikumi Personu, no kuras viņi sāk sastādīt ciltsrakstus, sauc par probandu. Probanda brāļus un māsas sauc par brāļiem un māsām. 1. Ciltsraksti ir attēloti tā, lai katra paaudze atrastos uz savas horizontālās līnijas. Paaudzes tiek numurētas ar romiešu cipariem, un ciltskoka locekļi ir numurēti ar arābu cipariem. 2. Ciltsraksta sastādīšana sākas no probanda (atkarībā no dzimuma - kvadrāts vai aplis, kas norādīts ar bultiņu), lai no viņa varētu novilkt ciltsrakstu gan uz leju, gan uz augšu. 3. Blakus probandam novietojiet viņa brāļu un māsu simbolus dzimšanas secībā (no kreisās uz labo), savienojot tos ar grafisko sviru.
4. Virs proband līnijas norādiet vecākus, savienojot tos savā starpā ar laulības līniju. 5. Uz vecāku līnijas uzzīmējiet tuvāko radinieku un viņu laulāto simbolus, attiecīgi savienojot viņu attiecību pakāpes. 6. Uz probanda līnijas norādiet viņa brālēnus utt., brāļus un māsas, attiecīgi savienojot tos ar vecāku līniju. 7. Virs vecāku līnijas uzzīmē vecvecāku līniju. 8. Ja probandam ir bērni vai brāļadēli, novietojiet tos uz līnijas zem probanda līnijas.
9. Pēc ciltsraksta attēlošanas (vai vienlaikus ar to) atbilstoši uzrāda pazīmes īpašniekus vai heterozigotos nesējus (visbiežāk heterozigotos nesējus nosaka pēc ciltsraksta sastādīšanas un analīzes). 10. Norādiet (ja iespējams) visu ciltsraksta pārstāvju genotipus. 11. Ja ģimenē ir vairākas iedzimtas slimības, kas nav savstarpēji saistītas, izveidojiet ciltsrakstu katrai slimībai atsevišķi.
Problēmu risināšanas posmi 1. Nosakiet pazīmes mantojuma veidu – dominējošo vai recesīvo. Lai to izdarītu, noskaidro: 1) vai pētāmā pazīme ir izplatīta (visās paaudzēs vai nē); 2) cik ciltsraksta pārstāvjiem ir pazīme; 3) vai ir gadījumi, kad piedzimst bērni ar pazīmi, ja vecākiem šī pazīme nav izpausta; 4) vai ir gadījumi, kad dzimuši bērni bez pētītās pazīmes, ja tā ir abiem vecākiem; 5) kāda daļa pēcnācēju nēsā pazīmi ģimenēs, ja tās īpašnieks ir viens no vecākiem.
Problēmu risināšanas posmi 2. Nosakiet, vai īpašība ir iedzimta ar dzimumu saistītā veidā. Lai to izdarītu, noskaidro: 1) cik bieži simptoms rodas abu dzimumu cilvēkiem; ja tas ir reti, tad kurš dzimums to nēsā biežāk; 2) personas, kuru dzimums manto pazīmi no tēva un mātes, kas nesēj pazīmi.
Problēmu risināšanas posmi 3. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, mēģiniet noteikt visu ciltsraksta pārstāvju genotipus. Lai noteiktu genotipus, vispirms noskaidro formulu pēcnācēju sadalīšanai vienā paaudzē.
Pazīmes pārmantošanas veidi. 1. Autosomāli dominējošā pārmantošana: 1) pazīme sastopama bieži ciltsrakstos, gandrīz visās paaudzēs, vienlīdz bieži gan zēniem, gan meitenēm; 2) ja viens no vecākiem ir kādas pazīmes nesējs, tad šī pazīme parādīsies vai nu visos pēcnācējos, vai uz pusēm.
Glaukoma ir acu slimība, kurai raksturīgs paaugstināts acs iekšējais spiediens un samazināts redzes asums. Glaukomas attīstības riska faktori ir: iedzimtība, cukura diabēts, ateroskleroze, acu traumas, iekaisīgas un deģeneratīvas acu slimības. Ar pastāvīgi paaugstinātu acs iekšējo spiedienu pakāpeniski attīstās redzes nerva atrofija, un cilvēks zaudē redzi. Brahidaktilija (brachydactylia; brachy- + grieķu daktylos pirksts; sinonīms īspirksts) ir attīstības anomālija: roku vai kāju pirkstu saīsināšana. iedzimta autosomāli dominējošā veidā.
Pazīmes pārmantošanas veidi. 2. Autosomāli recesīvā pārmantošana: 1) pazīme ir reta, ne visās paaudzēs, vienlīdz izplatīta gan zēniem, gan meitenēm; 2) pazīme var parādīties bērniem, pat ja vecākiem šīs pazīmes nav; 3) ja viens no vecākiem ir pazīmes nēsātājs, tad bērniem tā neparādīsies vai parādīsies pusei pēcnācēju.
Kas ir fenilketonūrija? Fenilketonūrija (PKU) ir iedzimta slimība, kas palielina aminoskābes fenilalanīna daudzumu asinīs līdz kaitīgam līmenim. (Aminoskābes ir proteīnu celtniecības bloki). Ja PKU neārstē, fenilalanīna pārpalikums var izraisīt garīgu atpalicību un citas nopietnas veselības problēmas. Kā cilvēki manto PKU? PKU tiek mantots autosomāli recesīvā veidā, kas nozīmē, ka ir jāmaina divas gēna kopijas, lai cilvēku varētu ietekmēt slimība. Visbiežāk bērna ar autosomāli recesīviem traucējumiem vecāki netiek skarti, bet ir viena izmainītā gēna kopijas nēsātāji.
Pazīmes pārmantošanas veidi. 3. Ar dzimumu saistīta iedzimtība: 1) X - dominējošais pārmantojums: ü pazīme biežāk sastopama sievietēm; ü ja māte ir slima un tēvs ir vesels, tad īpašība tiek nodota pēcnācējiem neatkarīgi no dzimuma tā var izpausties gan meitenēm, gan zēniem; ü ja māte ir vesela un tēvs ir slims, tad visām meitām būs simptoms, bet dēliem nē.
3. Ar dzimumu saistīta mantojums: 2) X - recesīvs pārmantojums: pazīme biežāk sastopama vīriešiem; Biežāk simptoms izpaužas pēc paaudzes; Ja abi vecāki ir veseli, bet māte heterozigota, tad pazīme bieži parādās 50% dēlu; Ja tēvs ir slims un māte ir heterozigota, tad šī pazīme var būt arī sievietēm.
3. Ar dzimumu saistīta mantošana: 3) Y-saistīta mantojums: ütrait sastopams tikai vīriešiem; Ja tēvam ir kāda īpašība, tad šī īpašība parasti piemīt arī visiem dēliem.
Problēmas risināšanas piemērs Proband ir sieviete ar labo roku. Viņas divas māsas ir labroces, viņas divi brāļi ir kreiļi. Māte ir labā roka. Viņai ir divi brāļi un māsa, visi labās rokas. Vecmāmiņa un vectēvs ir labroči. Probanda tēvs ir kreilis, māsa un brālis ir kreilis, pārējie divi brāļi un māsa ir labroči. Risinājums: 1. Uzzīmējiet probandas simbolu. Mēs parādām zīmes klātbūtni probandā.
2. Mēs novietojam viņas brāļu un māsu simbolus blakus probanda simbolam. Savienojam tos ar grafisko rokeri.
7. Noteikt ciltslietu pārstāvju genotipus. Labroču zīme parādās katrā paaudzē gan sievietēm, gan vīriešiem. Tas norāda uz autosomāli dominējošo pazīmes mantojuma veidu. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
2. uzdevums. Pamatojoties uz attēlā redzamo ciltsrakstu, nosakiet melnā krāsā norādītās pazīmes izpausmes raksturu (dominējošs, recesīvs, ar dzimumu saistīts vai ne). Nosakiet vecāku un bērnu genotipu pirmajā paaudzē.
Problēmas risināšanas shēma: 1) recesīvā iezīme nav saistīta ar dzimumu; 2) Vecāku genotipi: māte - aa, tēvs - AA vai Aa 3) Bērnu genotipi: heterozigoti dēls un meita - Aa.
3. uzdevums Izmantojot diagrammā parādīto ciltsrakstu, nosakiet melnā krāsā iezīmētās pazīmes izpausmes veidu un raksturu (dominējoša, recesīva, ar dzimumu saistīta vai nesaistīta). Nosakiet pirmās paaudzes bērnu genotipus.
Problēmas risināšanas shēma: 1) Pazīme ir recesīva, saistīta ar X hromosomu; 2) Vecāku genotipi: māte – XHA, tēvs – XAU; 3) Bērnu genotipi F 1: dēls - Ha. Ak, meita - HAHA meita - HAHA
4. uzdevums Izmantojot attēlā redzamo personas ciltsrakstu, nosakiet melnā krāsā iezīmētās “mazo acu” pazīmes mantojuma raksturu (dominējoša vai recesīva, ar dzimumu saistīta vai ne). Noteikt vecāku un pēcnācēju genotipus F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Problēmas risināšanas shēma: 1) Pazīme ir recesīva, nav saistīta ar dzimumu; 2) Vecāku genotipi: māte – Aa, tēvs – Aa; 3) F 1 pēcnācēju genotipi: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA vai Aa; 4 – aa.
Satura elementu kodifikators bioloģijā 3. 4 Ģenētika, tās uzdevumi. Iedzimtība un mainīgums ir organismu īpašības. Ģenētikas metodes. Ģenētiskie pamatjēdzieni un simbolika. Hromosomu iedzimtības teorija. Mūsdienu idejas par gēnu un genomu. 3. 5 Iedzimtības modeļi, to citoloģiskie pamati. G. Mendela noteiktie mantojuma modeļi, to citoloģiskais pamats (mono- un dihibrīda krustošanās). Morgana likumi: saistīta īpašību pārmantošana, gēnu saiknes pārtraukšana. Seksa ģenētika. Ar dzimumu saistītu iezīmju pārmantošana. Gēnu mijiedarbība. Genotips kā neatņemama sistēma. Cilvēka ģenētika. Cilvēka ģenētikas izpētes metodes. Ģenētisku problēmu risināšana. Šķērsošanas shēmu sastādīšana.
Eksāmena darba specifikācija bioloģijā A 7. Ģenētika, tās uzdevumi, ģenētiskās pamatjēdzieni. A 8. Iedzimtības modeļi. Cilvēka ģenētika. A 9. Mainīguma modeļi. A 30. Ģenētiskie modeļi. Mutagēnu ietekme uz šūnu un organismu ģenētisko aparātu. C 6. Problēmu risināšana ģenētikā zināšanu pielietošanai jaunā situācijā.
A daļa 1. Ģenētikai ir liela nozīme medicīnā, jo tā 1) cīnās ar epidēmijām 2) rada medikamentus pacientu ārstēšanai 3) nosaka iedzimtu slimību cēloņus 4) aizsargā vidi no mutagēnu piesārņojuma.
2. Metode, ko izmanto, lai pētītu pazīmju izpausmes raksturu māsām vai brāļiem, kuri attīstījušies no vienas apaugļotas olšūnas, sauc par 1. 2. 3. 4. Hibridoloģisko ģenealoģisko citoģenētisko dvīņu.
3. Ģenealoģiskā metode tiek izmantota 1) gēnu un genoma mutāciju iegūšanai 2) izglītības ietekmes uz cilvēka ontoģenēzi izpētei 3) cilvēka iedzimto slimību izpētei 4) organiskās pasaules evolūcijas posmu izpētei.
4. Kāda ir medicīniskās ģenētiskās konsultācijas funkcija vecāku pāriem? 1. Identificē vecāku noslieci uz infekcijas slimībām 2. Nosaka iespēju iegūt dvīņus 3. Nosaka iedzimtu slimību iespējamību bērniem 4. Identificē vecāku noslieci uz vielmaiņas traucējumiem
Noteikt genotipu pēc fenotipa Acu krāsu cilvēkam nosaka autosomāls gēns; krāsu aklums ir recesīvs gēns, kas saistīts ar seksu. Noteikt genotipu brūnacaina sievietei ar normālu krāsu redzi, kuras tēvs ir daltoniķis (brūna acis dominē zilacībā) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
C daļa Ģenētisku problēmu risināšana par zināšanu pielietošanu jaunā situācijā: dihibrīda krustošana, ar dzimumu saistītu pazīmju pārmantošana, saistīta pazīmju pārmantošana (ar krustošanu, bez krustošanas), asins grupu noteikšana, ciltsrakstu analīze
C daļa Cilvēkiem albīnisma pārmantošana nav saistīta ar dzimumu (A - melanīna klātbūtne ādas šūnās un - melanīna trūkums ādas šūnās - albīnisms), un hemofilija ir saistīta ar dzimumu (XH - normāla asins recēšana , Xh - hemofilija). Noteikt vecāku genotipus, kā arī iespējamos genotipus, dzimumu un fenotipus bērniem no laulības ar dihomozigotu sievieti, kas ir normāla abām alēlēm, un albīna vīrieša ar hemofiliju. Izveidojiet diagrammu problēmas risināšanai.
Problēmas risināšanas shēma ietver: 1) vecāku genotipus: ♀AAXHXH (AXH gametas); ♂aa. Xh. Y (gametas a. Xh, a. Y); 2) bērnu genotipi un dzimums: ♀Aa. XHXh; ♂ Aa. XHY; 3) bērnu fenotipi: meitene, kas ārēji ir normāla abām alēlēm, bet ir albīnisma un hemofilijas gēnu nesēja; Zēns, kurš ārēji ir normāls abām alēlēm, bet ir albīnisma gēna nesējs.
Anomālijas, kas izraisa paaugstinātu līmeni fenilalanīns asinis, visbiežāk fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) deficīts vai fenilketonūrija (PKU), ilustrē gandrīz visus bioķīmiskās ģenētikas principus, kas saistīti ar enzīmu defektiem. Visas fenilalanīna metabolisma ģenētiskās novirzes rodas funkciju zuduma mutāciju rezultātā gēnā, kas kodē PAH, vai gēnos, kas nepieciešami tā kofaktora BH4 sintēzei vai atjaunošanai.
Klasiskā fenilketonūrija(PKU) pamatoti tiek uzskatīts par iedzimtu metabolisma kļūdu priekšzīmi. Tas ir autosomāli recesīvs fenilalanīna sadalīšanās traucējums, ko izraisa mutācijas gēnā, kas kodē PAH, enzīmu, kas pārvērš fenilalanīnu par tirozīnu. Fēlinga atklājums par fenilketonūriju (PKU) 1934. gadā bija pirmais, kas pierādīja ģenētisku defektu kā garīgās atpalicības cēloni.
Sakarā ar nespēju pārstrādāt fenilalanīns pacienti ar fenilketonūriju (PKU) uzkrāj šo aminoskābi ķermeņa šķidrumos. Hiperfenilalaninēmija bojā centrālo nervu sistēmu, kas attīstās agrā bērnībā un traucē nobriedušu smadzeņu darbību. Neliela daļa fenilalanīna tiek metabolizēta pa alternatīviem ceļiem, radot palielinātu fenilpirovīnskābes (ketoskābes, kuras dēļ slimība ir nosaukta) un citu metabolītu daudzumu, kas izdalās ar urīnu.
Interesanti, ka lai gan fermentu defekts ir zināms gadu desmitiem, precīzs patoģenētiskais mehānisms, kā palielināts fenilalanīns bojā smadzenes, joprojām nav zināms. Svarīgi, ka neiroloģisko bojājumu attīstību, ko izraisa vielmaiņas bloks klasiskajā PKU, lielā mērā var novērst ar uztura izmaiņām, kas novērš fenilalanīna uzkrāšanos. Fenilketonūrijas (PKU) ārstēšana ir kļuvusi par paraugu daudzu vielmaiņas slimību ārstēšanā, kuru iznākumu var uzlabot, novēršot enzīmu substrāta un tā atvasinājumu uzkrāšanos.
Jaundzimušo skrīnings fenilketonūrijas (PKU) noteikšanai
Iedzīvotāji tiek plaši izmantoti skrīnings jaundzimušie fenilketonūrijas (PKU) ārstēšanai. Fenilketonūrija (PKU) ir ģenētisku slimību piemērs, attiecībā uz kurām ir pamatota jaundzimušo masveida skrīnings; slimība ir samērā izplatīta vairākās populācijās (līdz 1 no 2900 dzīviem jaundzimušajiem). Ārstēšana, kas uzsākta agrīnā vecumā, ir ļoti efektīva; bez ārstēšanas neizbēgami attīstās smaga garīga atpalicība. Skrīninga testi tiek veikti dažas dienas pēc dzimšanas.
Asins piliens, kas iegūts no punkcijas papēži, uzklāts uz filtrpapīra, žāvēts un nosūtīts uz centralizētu laboratoriju, lai novērtētu fenilalanīna līmeni asinīs un fenilalanīna/tirozīna attiecību. Agrāk paraugus savāca pirms mazuļa izrakstīšanas no slimnīcas. Mātes un jaundzimušā agrīnas izrakstīšanas tendence pēc dzemdībām ir mainījusi šo praksi. Ieteicams neveikt testu pirms 24 stundu vecuma, jo fenilketonūrijas (PKU) fenilalanīna līmenis nepaaugstinās tikai pēc dzimšanas. Pozitīvie testa rezultāti ir ātri jāapstiprina, jo ārstēšanas uzsākšanas atlikšana vairāk nekā 4 nedēļas pēc dzemdībām neizvairās no ietekmes uz fenilketonūrijas (PKU) pacientu intelektuālo stāvokli.
Dažādas fenilketonūrijas un hiperfenilalaninēmijas formas
Tā kā (PKU) ir saistīts ar smagu fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) aktivitātes deficītu (mazāk nekā 1%, salīdzinot ar kontrolēm), mutants PAH ar atlikušo aktivitāti izraisa mazāk smagas fenotipiskas izpausmes, tā saukto hiperfenilalaninēmiju un netipisku fenilketonūriju (PKU).
Hiperfenilalaninēmija Fenilketonūrija (PKU), izņemot fenilketonūriju (PKU), tiek diagnosticēta, ja fenilalanīna koncentrācija plazmā ir mazāka par 1 mmol/l, ja tiek ievērota parasta diēta. Šī hiperfenilalaninēmijas pakāpe ir tikai 10 reizes augstāka par normālu un ievērojami zemāka par klasiskās fenilketonūrijas (PKU) koncentrāciju (> 1 mmol/L). Mērens fenilalanīna līmeņa paaugstināšanās hiperfenilalaninēmijas gadījumā, visticamāk, nekaitēs smadzeņu funkcijai un var būt pat labvēlīga, ja pieaugums ir neliels (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Netipiski(PKU) - kategorija, kurā ietilpst pacienti ar fenilalanīna līmeni starp klasisko PKU un hiperfenilalaninēmiju; šādiem pacientiem ir nepieciešams zināms fenilalanīna ierobežojums uzturā, bet mazāk nekā pacientiem ar klasisko fenilketonūriju (PKU). Šo trīs klīnisko fenotipu komplekss ar mutācijām PAH gēnā ir klīniskas neviendabīguma piemērs.
Hiperfenilalaninēmija: alēlija un lokusa neviendabīgums fenilketonūrijā (PKU)
Molekulārā defektiem fenilalanīna hidroksilāzes gēnā. Pacienti ar hiperfenilalaninēmiju, tostarp klasisko fenilketonūriju (PKU), netipisku fenilketonūriju (PKU) un labdabīgu hiperfenilalaninēmiju, uzrāda pārsteidzošu alēļu neviendabīgumu fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) lokusā (vairāk nekā 400 dažādu mutāciju visā pasaulē).
Lielākā daļa alēļu fenilalanīna hidroksilāze(PAH) ir diezgan retas mutācijas, kas izjauc fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) fermentatīvās īpašības un izraisa hiperfenilalaninēmiju, lai gan ir konstatēti arī labdabīgi polimorfismi vai retāk sastopami labdabīgi varianti.
Populācijās Eiropas izcelsme apmēram divas trešdaļas zināmo mutantu hromosomu ir pārstāvētas ar sešām mutācijām. Sešas citas mutācijas ir atbildīgas par nedaudz vairāk nekā 80% fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) mutāciju Āzijas populācijās. Citas patogēnas mutācijas ir retāk sastopamas. Lai šī informācija būtu plaši pieejama, starptautisks konsorcijs ir izstrādājis fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) gēna mutāciju datubāzi.
Visā populācijas Pastāv izteikta fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) ģenētiskā neviendabība. Sakarā ar augsto alēļu neviendabīgumu lokusā, lielākā daļa pacientu ar fenilketonūriju (PKU) daudzās populācijās ir salikti heterozigoti (t.i., tiem ir divas dažādas patogēnas alēles), kas pilnībā atbilst novērotajai fermentatīvajai un fenotipiskajai neviendabībai fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) traucējumi.
Sākumā šķita, ka zināšanas par genotipu fenilalanīna hidroksilāze(FA) ticami prognozē fenotipa detaļas; šī cerība nebija pilnībā pamatota, lai gan tika konstatēta zināma korelācija starp PAH genotipu un bioķīmisko fenotipu.
Vispārīgi runājot, mutācijas, kas pilnībā nomāc vai dramatiski samazina aktivitāti fenilalanīna hidroksilāze(PAH) izraisa klasisko fenilketonūriju (PKU), savukārt mutācijas, kas izraisa pietiekami lielu atlikušo enzīmu aktivitāti, ir saistītas ar viegliem fenotipiem.
Tomēr dažas mutācijas fenilalanīna hidroksilāze(FA) homozigotiem pacientiem nosaka visu fenotipu spektru, sākot no klasiskās fenilketonūrijas (PKU) līdz labdabīgai hiperfenilalaninēmijai.
Tādējādi kļuva skaidrs, ka veidojumā fenotips Novērots konkrētā genotipā, ir iesaistīti citi neidentificēti bioloģiskie faktori, neapšaubāmi, tostarp modifikācijas gēni. Šis novērojums, kas tagad atzīts par daudzu monogēnu slimību kopīgu pazīmi, norāda, ka pat monogēnas slimības, piemēram, fenilketonūrija (PKU), nav ģenētiski vienkāršas slimības.
Tetrahidrobiopterīna metabolisma defekti fenilketonūrijā (PKU)
Sākotnēji tika uzskatīts, ka visi bērni ar iedzimtu hiperfenilalaninēmija ir primārs fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) deficīts. Tagad ir skaidrs, ka aptuveni 1–3% pacientu ir normāls PAH gēns un viņu hiperfenilalaninēmija ir ģenētiska defekta rezultāts vienā no vairākiem citiem gēniem, kas iesaistīti PAH kofaktora BH4 sintēzē vai reģenerācijā. Viena fenotipa, piemēram, hiperfenilalaninēmijas, saistība ar dažādu gēnu mutācijām ir lokusa neviendabīguma piemērs.
Kā liecina mutācijas proteīnus kodējošajos gēnos fenilalanīna hidroksilāze(PAH) un tā kofaktora biopterīna metabolisms, olbaltumvielas, ko kodē gēni, kuriem piemīt lokusa neviendabīgums, parasti piedalās tajā pašā bioķīmisko reakciju ķēdē. Vispirms tika identificēti pacienti ar BH4 deficītu, jo, neskatoties uz to, ka uzturā tika veiksmīgi uzturēta zema fenilalanīna koncentrācija, viņiem agrīnā stadijā radās dziļas neiroloģiskas problēmas.
Slikti rezultāti ir daļēji izskaidroti nepieciešamība pēc kofaktora BH4 divu citu enzīmu, tirozīna hidroksilāzes un triptofāna hidroksilāzes, aktivitātei. Abas šīs hidroksilāzes ir būtiskas monoamīna neirotransmiteru, piemēram, dehidroksifenilalanīna, norepinefrīna, epinefrīna un serotonīna, sintēzei. Pacientiem ar BH4 deficītu ir traucēta tā biosintēze no GTP vai BH4 reģenerācija. Tāpat kā klasiskā fenilketonūrija (PKU), slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā.
Ir svarīgi atšķirt pacientus ar BH4 metabolisma defektiem no pacientiem ar mutācijām fenilalanīna hidroksilāze(FA), jo to ārstēšana ievērojami atšķiras. Pirmkārt, tā kā fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) proteīna struktūra pacientiem ar BH4 traucējumiem ir normāla, tās aktivitāte var tikt atjaunota, ja šiem pacientiem tiek ievadītas lielas BH4 devas, kas izraisa fenilalanīna līmeņa pazemināšanos plazmā. Tādēļ pacientiem ar BH4 metabolisma defektiem var ievērojami samazināt fenilalanīna ierobežojuma pakāpi uzturā, un dažus pacientus var pāriet uz normālu uzturu (t.i., bez fenilalanīna ierobežojuma).
Otrkārt, jums arī jāmēģina normalizēt neirotransmiteru līmeni šo pacientu smadzenēs, ievadot tirozīna hidroksilāzes un triptofāna hidroksilāzes produktus: attiecīgi L-dopu un 5-hidroksitriptofānu. Šo iemeslu dēļ visiem jaundzimušajiem ar hiperfenilalaninēmiju jānovērtē BH4 metabolisma novirzes.
Reakcija uz tetrahidrobiopterīnu ar PAH gēna mutācijām fenilketonūrijā (PKU)
Lielākajai daļai pacientu ar mutācijām gēnā fenilalanīna hidroksilāze(PAH), nevis BH4 metabolismā, tika konstatēta skaidra fenilalanīna līmeņa pazemināšanās asinīs, lietojot perorāli lielas kofaktora fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) BH4 devas. Pacienti ar ievērojamu atlikušo fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) aktivitāti (t.i., pacienti ar netipisku fenilketonūriju (PKU) un hiperfenilalaninēmiju) vislabāk reaģē uz šādu ārstēšanu, bet neliels skaits pacientu pat ar klasisko fenilketonūriju (PKU) arī reaģē uz šo ārstēšanu. Tajā pašā laikā atlikušās PAH aktivitātes klātbūtne negarantē ietekmi uz fenilalanīna līmeni plazmā, ja tiek ordinēts BH4.
Visticamāk, ka reakcijas pakāpe reakcijas uz BH4 ir atkarīgs no katra fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) mutanta proteīna specifiskajām īpašībām, atspoguļojot PAH mutāciju pamatā esošo alēļu neviendabīgumu. Ir pierādīts, ka BH4 ievadīšanai uzturā ir terapeitiska iedarbība, izmantojot vairākus mehānismus, ko izraisa normālā kofaktora daudzuma palielināšanās, kas nonāk saskarē ar mutantu.
Šie mehānismi ietver mutanta stabilizāciju enzīms, fermenta aizsardzība pret šūnu degradāciju, palielināta kofaktora piegāde fermentam, kam ir zema afinitāte pret BH4, un citi labvēlīgi efekti uz fermenta kinētiskajām un katalītiskajām īpašībām. Palielināta kofaktora daudzuma nodrošināšana ir izplatīta stratēģija, ko izmanto daudzu iedzimtu metabolisma kļūdu ārstēšanā.
Vairākas gēnu mutācijas, kurās tiek mainīta tikai viena gēna struktūra, izraisa garīgās atpalicības attīstību. Saskaņā ar dažiem aprēķiniem, 7-10% pacientu ar oligofrēniju to izraisa šāda veida mutācijas.
Organismā notiekošo bioķīmisko reakciju kopumu sauc par vielmaiņu. Daudzi gēni kodē proteīnus, kas piedalās kā fermenti noteiktās vielmaiņas reakcijās. Šāda gēna mutācija var novest pie tā, ka organisms ražo mazāk aktīvu vai pilnīgi neaktīvu enzīmu, kā arī dažkārt var pilnībā pārtraukt enzīmu sintēzi. Šajā gadījumā reakcija, ko parasti veic šis enzīms, vai nu palēninās, vai nenotiek vispār, kas izraisa atbilstošu iedzimtu traucējumu - vienu no tā sauktajām iedzimtajām vielmaiņas kļūdām. Visbiežāk sastopamās ģenētiskās iedzimtās slimības ir fenilketonūrija, sirpjveida šūnu anēmija, Tay-Sachs slimība, hemofilija un cukura diabēts. Tas, cik lielā mērā tie ietekmē fenotipu, ir atkarīgs no tā, cik svarīgs ir ietekmētais enzīms organismam. Iepriekš mēs redzējām, ka Tay-Sachs slimība un cistiskā fibroze izraisa nāvi. Dažas citas ģenētiskas anomālijas izraisa dažādas nopietnas problēmas organismā, bet nav letālas.
Fenilketonūrija un albīnisms ietekmē vienu un to pašu vielmaiņas ceļu.
Fenilketonūrija ir slimība, kurā mutācijas rezultātā tiek izjaukta aminoskābes fenilalanīna (fenilalanīna hidroksilāzes) metabolismā iesaistītā enzīma struktūra. Šis enzīms ir nepieciešams fenilalanīna pārvēršanai par tirozīnu. Šāda veida slimības sauc par enzimopātijām, t.i. ko izraisa enzīmu defekts. Ar šo slimību asinīs uzkrājas fenilalanīns un tā nepareizās vielmaiņas produkti (feniletiķskābe), kas izraisa attīstošās nervu sistēmas bojājumus. Tas galvenokārt ir mielīna iznīcināšana un sūkļveida nervu sistēmas deģenerācija. Parādās garīga atpalicība, mikrocefālija, psihoze, trīce, konvulsīvā aktivitāte un spasticitāte.
Fenilketonūrija skar indivīdus, kuri ir homozigoti attiecībā uz recesīvu gēnu, kas liedz viņiem spēju sintezēt vienu no fermentiem, kas nepieciešami, lai aminoskābi fenilalanīnu pārvērstu citā aminoskābē, tirozīnā. Tā vietā, lai pārvērstos par tirozīnu, fenilalanīns tiek pārveidots par fenilpirovīnskābi, kas toksiskos daudzumos uzkrājas asinīs, ietekmē smadzenes un (ja netiek nekavējoties ārstēta) izraisa garīgu atpalicību. Pacientu urīnā ir arī fenilpirovīnskābe, kas piešķir tam raksturīgu smaržu. Pašlaik fenilketonūriju ārstē ar īpašu diētu. Lai to izdarītu, pirmajos bērna dzīves gados fenilalanīns ir gandrīz pilnībā izslēgts no viņa uztura. Kad smadzeņu attīstība ir pabeigta, pacientam ar fenilketonūriju tiek noteikts normāls uzturs, bet sievietei ar šo ģenētisko traucējumu grūtniecības laikā jāievēro diēta ar zemu fenilalanīna saturu, lai novērstu augļa smadzeņu patoloģisku attīstību. Amerikas Savienotajās Valstīs daudzos štatos visiem jaundzimušajiem ir jāveic īpaši PKU testi un dažas citas iedzimtas metabolisma kļūdas.
Indivīdiem, kas ir homozigoti pret albīnisma gēnu, trūkst enzīma, kas parasti katalizē tirozīna pārvēršanos par melanīnu, t.i. pigments, kas nosaka acu, matu un ādas brūno vai melno krāsu. Albīniem ir balti mati un ļoti gaiša āda un acis. Protams, var rasties jautājums, vai pacienti ar fenilketonūriju arī ir albīni, jo viņu organisms neražo tirozīnu, no kura galu galā tiek ražots melanīns. Taču šādi pacienti nav albīni, jo tirozīns ne tikai veidojas pašā organismā no fenilalanīna, bet arī nonāk organismā ar pārtiku. Tiesa, pacienti ar fenilketonūriju parasti ir gaišacaini, gaiši un gaišmataini. Protams, starp tiem var būt arī albīni, bet tikai tad, ja indivīds ir homozigots abiem recesīviem gēniem.
Fenilketonūrijas (PKU) pārmantošana izskaidro šķelšanās likumu. Šī mutācija ir recesīva, t.i. var pretoties fenotipam tikai homozigotā stāvoklī. Visaugstākā saslimstība ar fenilketonūriju novērota Īrijā (16,4 gadījumi uz 100 tūkstošiem jaundzimušo); salīdzinājumam: ASV - 5 gadījumi uz 100 tūkstošiem jaundzimušo.
PKU gēns un tā strukturālie varianti, kas atrodami dažādās populācijās, ir labi pētīti. Mūsu rīcībā esošās zināšanas ļauj veikt savlaicīgu pirmsdzemdību diagnostiku, lai noteiktu, vai augošais embrijs ir mantojis divus PKU alēles eksemplārus no abiem vecākiem (šādas mantojuma fakts krasi palielina saslimšanas iespējamību). Dažās valstīs, piemēram, Itālijā, kur saslimstība ar PKU ir diezgan augsta, šāda diagnostika ir obligāta katrai grūtniecei.
PKU ir biežāk sastopams starp tiem, kas apprecas ar asinsradiniekiem. Lai gan PKU sastopamība ir salīdzinoši zema, aptuveni 1 no 50 cilvēkiem ir PKU alēles nesēji. Varbūtība, ka viens PKU alēles nesējs apprecēsies ar citu šādas alēles nesēju, ir aptuveni 2%. Tomēr, ja laulība notiek starp asinsradiniekiem (t.i., ja laulātie pieder pie viena un tā paša ciltsraksta, kurā PKU alēle ir mantota), pastāv iespēja, ka abi laulātie būs PKU alēles nesēji un vienlaikus nodos divas alēles nākotnei. bērns kļūs ievērojami augstāks par 2%.
Fenilketonūrijas gadījumā mums ir spilgts piemērs tam, kā, izvēloties vides ietekmi, var novērst tādas slimības attīstību, kurai ir ģenētisks raksturs. Pašlaik fenilketonūrija ir viegli nosakāma kārtējās izmeklējumos jaundzimušajiem 2-3 dienu vecumā (parasti fenilalanīna koncentrācija asins plazmā nedrīkst pārsniegt 4 mg/dL). Pacientiem tiek piemērota diēta ar zemu fenilalanīna saturu, kas palīdz izvairīties no nervu sistēmas attīstības bojājumiem. Tādā gadījumā tirozīns kļūst par neaizvietojamu aminoskābi un ir nepieciešams nodrošināt tā klātbūtni uzturā. Kritiskākais periods ir ontoģenēzes agrīnās stadijas, tāpēc pieaugušā vecumā daudzi vairs neievēro uztura ierobežojumus, lai gan tas joprojām ir vēlams. Sievietēm ar fenilketonūriju neatkarīgi no viņu stāvokļa grūtniecības laikā jāievēro īpaša diēta, pretējā gadījumā augstais fenilalanīna līmenis asinīs negatīvi ietekmēs augļa attīstību.
Fenilketonūrija ir labs genotipa un vides mijiedarbības piemērs. Šīs slimības būtība ir indivīdu ar dažādu genotipu atšķirīgā jutība pret vides ietekmi. Tā pati vide (šajā gadījumā vide ir uztura būtība) dažiem genotipiem izraisa smagu saslimšanu (fenilketonūriju), savukārt citos genotipos patoloģiskas izmaiņas nav novērotas absolūti nekādas. Citos vides apstākļos (ievērojot īpašu diētu) atšķirības starp šīs pazīmes genotipiem (fenilketonūrija) pazūd.
