Kilmės diagramoje parodytas fenilketonurijos paveldėjimas. Genetinės paveldimos ligos

Skilimo dėsnis taip pat paaiškina fenilketonurijos (PKU) paveldėjimą – ligą, kuri išsivysto dėl svarbios aminorūgšties fenilalanino (Phe) pertekliaus žmogaus organizme. Fenilalanino perteklius sukelia protinį atsilikimą. Sergamumas PKU yra palyginti mažas (maždaug 1 iš 10 000 gimdymų), tačiau apie 1% protiškai atsilikusių asmenų serga PKU, taigi sudaro gana didelę pacientų grupę, kurių protinis atsilikimas paaiškinamas homogeniniu genetiniu mechanizmu.

Kaip ir CG atveju, mokslininkai ištyrė PKU dažnį probandų šeimose. Paaiškėjo, kad pacientai, sergantys PKU, dažniausiai turi sveikus tėvus. Be to, pastebėta, kad FKU dažniau pasitaiko šeimose, kuriose tėvai yra kraujo giminaičiai. Probando, sergančio PKU, šeimos pavyzdys parodytas Fig. 2.3: sergantis vaikas gimė fenotipiškai sveikiems tėvams, kurie yra kraujo giminaičiai (pusbroliai), tačiau vaiko tėvo sesuo serga PKU.

Ryžiai. 2.3. Šeimos, kurioje PKU paveldimas (probando teta serga šia liga), kilmės dokumento pavyzdys.

Dviguba linija tarp sutuoktinių reiškia giminingą santuoką.

Likę simboliai yra tokie patys kaip pav. 2.1.

PKU perduodamas recesyviniu paveldėjimo būdu, t.y. Paciento genotipe yra du PKU aleliai, gauti iš abiejų tėvų. Tik vieną tokį alelį turintys palikuonys šia liga neserga, o yra PKU alelio nešiotojai“ gali ją perduoti savo vaikams. Fig. 2.4 paveiksle parodyti PKU alelių paveldėjimo būdai iš dviejų fenotipiškai normalių tėvų. Kiekvienas iš tėvų turi vieną PKU alelį ir vieną normalų alelį. Tikimybė, kad kiekvienas vaikas gali paveldėti PKU alelį iš kiekvieno iš tėvų, yra 50%. Tikimybė, kad vaikas vienu metu paveldės PKU alelius iš abiejų tėvų, yra 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; tikimybės padauginamos, nes alelių paveldėjimo iš kiekvieno iš tėvų įvykiai nepriklauso vienas nuo kito).

PKU genas ir jo struktūriniai variantai, randami įvairiose populiacijose, buvo gerai ištirti. Mūsų turimos žinios leidžia laiku atlikti prenatalinę diagnostiką, siekiant nustatyti, ar besivystantis vaisius paveldėjo dvi PKU alelio kopijas iš abiejų tėvų (tokio paveldėjimo faktas smarkiai padidina ligos tikimybę). Kai kuriose šalyse, pavyzdžiui, Italijoje, kur sergamumas PKU yra gana didelis, tokia diagnostika yra privaloma kiekvienai nėščiajai.

Ryžiai. 2.4. Kryžminimo schema: alelinis PKU paveldėjimo mechanizmas.

0 dominuojantis alelis („sveikas“); [f] recesyvinis alelis, sukeliantis ligos vystymąsi. FF, FF yra fenotipiškai normalūs vaikai (iš jų 75%): tik 25% turi normalų genotipą (FF); dar 50% yra fenotipiškai sveiki, bet yra PKU (Pf) alelio nešiotojai. Likę 25\% palikuonių serga ([f][f])

Kaip pažymėta, PKU yra labiau paplitęs tarp tų, kurie tuokiasi su kraujo giminaičiais. Nors PKU dažnis yra palyginti mažas, maždaug 1 iš 50 žmonių yra PKU alelio nešiotojai. Tikimybė, kad vienas PKU alelio nešiotojas ištekės už kito tokio alelio nešiotojo, yra maždaug 2 %. Tačiau susituokus tarp kraujo giminaičių (t. y. jei sutuoktiniai priklauso tam pačiam kilmės dokumentui, kuriame paveldėtas PKU alelis), tikimybė, kad abu sutuoktiniai bus PKU alelio nešiotojai ir tuo pačiu metu perduos du alelius negimusiam vaikui tapti žymiai didesnis 2\ %.

Skilimo dėsnis taip pat paaiškina fenilketonurijos paveldėjimą

(PKU) - liga, kuri išsivysto dėl svarbaus pertekliaus

aminorūgštys – fenilalaninas (Phe)žmogaus organizme. Perteklius

fenilalaninas sukelia protinį atsilikimą. Dažnis

PKU dažnis yra palyginti mažas (maždaug 1 iš 10 000 naujų

gimusių), tačiau apie 1% protiškai atsilikusių asmenų

mov kenčia nuo PKU, todėl sudaro santykinai daugiau

didžiausia grupė pacientų, kurių protinis atsilikimas paaiškinamas

homogeninis genetinis mechanizmas.

Kaip ir CG atveju, mokslininkai ištyrė pasireiškimo dažnumą

PKU probandų šeimose. Paaiškėjo, kad pacientai, kenčiantys nuo PKU

dažniausiai turi sveikus tėvus. Be to, pastebėta, kad

PKU dažniau pasitaiko šeimose, kuriose tėvai yra kraujo

kiti giminaičiai. Probando, sergančio PKU, šeimos pavyzdys

ryžių. 2.3: serga

fenotipinis

sveikas

tėvai -

giminės

kenčia

perduota

paveldėjimas,

serga

yra

gavo

tėvai.

Ryžiai. 2.3.Šeimos kilmės knygos pavyzdys, in

kentėti

perduota

liga,

yra

paveldėjimas (kenčia probando teta

alelių turėtojai PKU ir gali

šią ligą).

atiduoti

Dviguba linija tarp sutuoktinių reiškia

ryžių. 2.4 parodyta

giminingos

Poilsis

PKU alelių susidarymas iš dviejų

Pavadinimai yra tokie patys kaip pav. 2.1.

fenotipiškai

normalus

tėvai.

leu turi vieną PKU alelį ir vieną normalų alelį. Tikimybė

kad kiekvienas vaikas gali paveldėti PKU alelį iš kiekvieno

tėvų yra 50 proc. Tikimybė, kad vaikas yra

seka abiejų tėvų PKU alelį vienu metu, yra 25 proc.

(0,5 x 0,5 = 0,25; tikimybės dauginamos, nes įvykiai yra paveldimi

kiekvieno iš tėvų aleliai yra nepriklausomi vienas nuo kito).

PKU genas ir jo struktūriniai variantai randami skirtingose

populiacijos buvo gerai ištirtos. Mūsų turimos žinios yra

Ryžiai. 2.4. Kryžminimo schema: alelinis PKU paveldėjimo mechanizmas.

F - dominuojantis alelis („sveikas“); [f] – recesyvinio alelio priežastis

ligos vystymąsi. FF, FF – fenotipiškai normalūs vaikai (iš jų 75%); tik

apie 25 % turi normalų genotipą (FF); dar 50 % yra fenotipiškai sveiki,

bet yra PKU (FF) alelio nešiotojai. Likę 25% palikuonių serga

([f][f]).

santuoka, leidžia laiku atlikti prenatalinę diagnozę

tikus, kad nustatytų, ar besivystantis embrionas paveldėjo

kvėpuoti dviem PKU alelio kopijomis iš abiejų tėvų (tokio paveldėjimo faktas

vaniya smarkiai padidina ligos tikimybę). Kai kuriose šalyse

pavyzdžiui, Italijoje, kur sergamumas PKU yra gana didelis

sulčių, tokia diagnostika atliekama kiekvienam

pamelžti nėščią moterį.

Kaip jau minėta, PKU yra labiau paplitęs tarp tų, kurie įstoja

išteka su kraujo giminaičiais. Nepaisant to, kad susitikimas

PKU dažnis yra palyginti mažas, maždaug 1 iš 50 žmonių

PKU alelio nešiotojas. Tikimybė, kad vienas alelio nešiotojas

PKU ištekės už kito tokio alelio nešiotojo, yra

maždaug 2%. Tačiau tuokdamasis tarp giminingų

giminaičiai (t. y. jei sutuoktiniai priklauso tam pačiam kilmės dokumentui, in

kuris PKU alelis yra paveldimas) tikimybė, kad

abu sutuoktiniai bus PKU alelio nešiotojai ir tuo pačiu perduos

duos du alelius negimusiam vaikui, jis taps žymiai didesnis nei 2 proc.

Genealoginis paveldimumo tyrimo metodas yra vienas seniausių ir plačiausiai naudojamų genetikos metodų. Metodo esmė – sudaryti kilmės dokumentus, leidžiančius atsekti požymių paveldėjimo ypatybes. Metodas taikytinas, jei yra žinomi tiriamo požymio savininko tiesioginiai giminaičiai motinos ir tėvo linijomis keliose kartose.

Turinys 1. 2. 3. 4. 5. Simboliai Kilmės dokumento sudarymo taisyklės Problemų sprendimo etapai Požymių paveldėjimo tipai Problemų sprendimas

Kilmės dokumentų sudarymo taisyklės Asmuo, nuo kurio pradedama sudaryti kilmės dokumentus, vadinamas probandu. Probando broliai ir seserys vadinami seserimis. 1. Kilmė pavaizduota taip, kad kiekviena karta būtų ant savo horizontalios linijos. Kartos numeruojamos romėniškais skaitmenimis, o giminės medžio nariai – arabiškais skaitmenimis. 2. Kilmės dokumento sudarymas pradedamas nuo probando (priklausomai nuo lyties - kvadratas arba apskritimas, pažymėtas rodykle), kad iš jo būtų galima nubraižyti kilmės dokumentą ir žemyn, ir aukštyn. 3. Šalia probando išdėliokite jo brolių ir seserų simbolius gimimo tvarka (iš kairės į dešinę), sujungdami juos grafiniu rokeriu.

4. Virš probando linijos nurodykite tėvus, sujungdami juos vienas su kitu santuokos linija. 5. Ant tėvų linijos nupieškite artimiausių giminaičių ir jų sutuoktinių simbolius, atitinkamai sujungdami jų santykių laipsnius. 6. Probando eilutėje nurodykite jo pusbrolius ir kt., brolius ir seseris, atitinkamai sujungdami juos su tėvų linija. 7. Virš tėvų linijos nubrėžkite senelių liniją. 8. Jei probandas turi vaikų ar sūnėnų, padėkite juos ant linijos žemiau probando linijos.

9. Pavaizdavus kilmės dokumentą (arba kartu su juo), atitinkamai parodyti požymio savininkus ar heterozigotinius nešiotojus (dažniausiai heterozigotiniai nešiotojai nustatomi sudarius ir išanalizavus kilmės dokumentą). 10. Nurodykite (jei įmanoma) visų kilmės dokumentų genotipus. 11. Jei šeimoje yra kelios paveldimos ligos, kurios nėra tarpusavyje susijusios, sukurkite kiekvienos ligos kilmės dokumentą atskirai.

Problemų sprendimo etapai 1. Nustatykite požymio paveldėjimo tipą – dominuojantį ar recesyvinį. Norėdami tai padaryti, išsiaiškinkite: 1) ar tiriamas bruožas yra bendras (visose kartose ar ne); 2) kiek kilmės dokumentų turi požymį; 3) ar yra atvejų, kai gimsta vaikai, turintys požymį, jei tėvai šios savybės nepasižymi; 4) ar yra atvejų, kai gimsta vaikai be tiriamo požymio, jeigu jį turi abu tėvai; 5) kokia palikuonių dalis šeimose nešioja požymį, jei vienas iš tėvų yra jo savininkas.

Problemų sprendimo etapai 2. Nustatykite, ar požymis yra paveldimas su lytimi susijusiu būdu. Norėdami tai padaryti, išsiaiškinkite: 1) kaip dažnai simptomas pasireiškia abiejų lyčių žmonėms; jei tai reta, kuri lytis ją nešioja dažniau; 2) asmenys, kurių lytis paveldi bruožą iš tėvo ir motinos, kurie turi savybę.

Problemų sprendimo etapai 3. Remiantis analizės rezultatais, pabandykite nustatyti visų kilmės dokumentų genotipus. Norėdami nustatyti genotipus, pirmiausia išsiaiškinkite palikuonių padalijimo vienoje kartoje formulę.

Požymio paveldėjimo tipai. 1. Autosominis dominuojantis paveldimumas: 1) požymis dažnai pasitaiko kilmės dokumentuose, beveik visose kartose, vienodai dažnai ir berniukams, ir mergaitėms; 2) jei vienas iš tėvų yra bruožo nešiotojas, tai ši savybė atsiras arba visame palikuonyje, arba per pusę.

Glaukoma yra akių liga, kuriai būdingas padidėjęs akispūdis ir sumažėjęs regėjimo aštrumas. Glaukomos išsivystymo rizikos veiksniai yra: paveldimumas, cukrinis diabetas, aterosklerozė, akių trauma, uždegiminės ir degeneracinės akių ligos. Nuolat padidėjus akispūdžiui, pamažu vystosi regos nervo atrofija, žmogus praranda regėjimą. Brachidaktilija (brachydactylia; brachy- + gr. daktylos pirštas; sinonimas trumpapirštis) – raidos anomalija: rankų ar kojų pirštų sutrumpėjimas. paveldima autosominiu dominuojančiu būdu.

Požymio paveldėjimo tipai. 2. Autosominis recesyvinis paveldėjimas: 1) požymis retas, ne visose kartose, vienodai būdingas ir berniukams, ir mergaitėms; 2) požymis gali pasireikšti vaikams, net jei tėvai šios savybės neturi; 3) jei vienas iš tėvų yra požymio nešiotojas, tai jis nepasireikš vaikams arba atsiras pusei palikuonių.

Kas yra fenilketonurija? Fenilketonurija (PKU) yra paveldima liga, kuri padidina aminorūgšties fenilalanino kiekį kraujyje iki žalingo lygio. (Amino rūgštys yra baltymų statybinės medžiagos). Jei PKU negydomas, fenilalanino perteklius gali sukelti protinį atsilikimą ir kitas rimtas sveikatos problemas. Kaip žmonės paveldi PKU? PKU yra paveldimas autosominiu recesyviniu būdu, o tai reiškia, kad turi būti pakeistos dvi geno kopijos, kad asmuo būtų paveiktas ligos. Dažniausiai autosominiu recesyviniu sutrikimu sergančio vaiko tėvai nėra paveikti, o yra vienos pakitusio geno kopijos nešiotojai.

Požymio paveldėjimo tipai. 3. Su lytimi susijęs paveldimumas: 1) X – dominuojantis paveldėjimas: ü požymis labiau būdingas patelėms; ü jei mama serga, o tėtis sveikas, tai bruožas perduodamas palikuonims nepriklausomai nuo lyties, gali pasireikšti tiek mergaitėms, tiek berniukams; ü jei mama sveika, o tėtis serga, tai visos dukros pasireikš simptomas, o sūnūs – ne.

3. Su lytimi susijęs paveldėjimas: 2) X – recesyvinis paveldėjimas: požymis dažniau nustatomas vyrams; Dažniau simptomas pasireiškia po kartos; Jei abu tėvai sveiki, bet mama heterozigotinė, tai požymis dažnai pasireiškia 50 % sūnų; Jei tėvas serga, o motina yra heterozigotinė, moterys taip pat gali turėti šį požymį.

3. Su lytimi susijęs paveldėjimas: 3) Y-susijęs paveldėjimas: ütrait pasitaiko tik vyrams; Jei tėvas turi tam tikrą bruožą, tai, kaip taisyklė, visi sūnūs taip pat turi šią savybę.

Problemos sprendimo pavyzdys Proband yra dešiniarankė moteris. Jos dvi seserys dešiniarankės, du broliai kairiarankiai. Mama dešiniarankė. Ji turi du brolius ir seserį, visi dešiniarankiai. Močiutė ir senelis yra dešiniarankiai. Probando tėvas kairiarankiai, sesuo ir brolis – kairiarankiai, kiti du broliai ir sesuo – dešiniarankiai. Sprendimas: 1. Nubraižykite probando simbolį. Mes parodome ženklo buvimą probandoje.

2. Šalia probando simbolio dedame jos brolių ir seserų simbolius. Juos sujungiame grafiniu rokeriu.

7. Nustatyti kilmės narių genotipus. Dešiniarankystės ženklas pasireiškia kiekvienoje kartoje ir moterims, ir vyrams. Tai rodo autosominį dominuojantį bruožo paveldėjimo tipą. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa

Užduotis 2. Pagal paveikslėlyje pateiktą kilmę nustatykite juodai pažymėto požymio pasireiškimo pobūdį (dominuojantis, recesyvinis, susietas su lytimi ar ne). Nustatyti pirmosios kartos tėvų ir vaikų genotipą.

Problemos sprendimo schema: 1) Recesyvinis požymis nėra susijęs su lytimi; 2) Tėvų genotipai: motina - aa, tėvas - AA arba Aa 3) Vaikų genotipai: heterozigotinis sūnus ir dukra - Aa.

3 užduotis Naudodamiesi diagramoje parodyta kilme, nustatykite juodai paryškinto bruožo pasireiškimo tipą ir pobūdį (dominuojantis, recesyvinis, su lytimi susijęs ar ne). Nustatykite pirmosios kartos vaikų genotipus.

Problemos sprendimo schema: 1) Požymis yra recesyvinis, susietas su X chromosoma; 2) Tėvų genotipai: motina – XHA, tėvas – XAU; 3) Vaikų genotipai F 1: sūnus - Ha. Ak, dukra - HAHA dukra - HAHA

4 užduotis Naudodami paveikslėlyje parodytą asmens kilmę, nustatykite juodai paryškinto „mažų akių“ bruožo paveldėjimo pobūdį (dominuojantis arba recesyvinis, susijęs su lytimi ar ne). Nustatyti tėvų ir palikuonių genotipus F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Problemos sprendimo schema: 1) Požymis yra recesyvinis, nesusijęs su lytimi; 2) Tėvų genotipai: mama – Aa, tėvas – Aa; 3) F 1 palikuonių genotipai: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA arba Aa; 4 – aa.

Turinio elementų kodifikatorius biologijoje 3. 4 Genetika, jos uždaviniai. Paveldimumas ir kintamumas yra organizmų savybės. Genetikos metodai. Pagrindinės genetinės sąvokos ir simbolika. Chromosomų paveldimumo teorija. Šiuolaikinės idėjos apie geną ir genomą. 3. 5 Paveldimumo dėsniai, jų citologinis pagrindas. G. Mendelio nustatyti paveldėjimo dėsniai, jų citologinis pagrindas (mono- ir dihibridinis kryžminimas). Morgano dėsniai: susijęs bruožų paveldėjimas, genų ryšio sutrikimas. Sekso genetika. Su lytimi susijusių bruožų paveldėjimas. Genų sąveika. Genotipas kaip vientisa sistema. Žmogaus genetika. Žmogaus genetikos tyrimo metodai. Genetinių problemų sprendimas. Perėjimo schemų sudarymas.

Biologijos egzamino darbo SPECIFIKACIJA A 7. Genetika, jos uždaviniai, pagrindinės genetikos sampratos. A 8. Paveldimumo modeliai. Žmogaus genetika. A 9. Kintamumo modeliai. A 30. Genetiniai modeliai. Mutagenų įtaka ląstelių ir organizmų genetiniam aparatui. C 6. Genetikos uždavinių sprendimas pritaikyti žinias naujoje situacijoje.

A dalis 1. Genetika labai svarbi medicinai, nes ji 1) kovoja su epidemijomis 2) kuria vaistus ligoniams gydyti 3) nustato paveldimų ligų priežastis 4) saugo aplinką nuo taršos mutagenais.

2. Metodas, naudojamas seserų ar brolių, kurie išsivystė iš vieno apvaisinto kiaušinėlio, požymių pasireiškimo pobūdžiui tirti vadinamas 1. 2. 3. 4. Hibridologinis genealoginis citogenetinis dvynys.

3. Genealoginis metodas naudojamas 1) Genų ir genominių mutacijų gavimui 2) Išsilavinimo įtakai žmogaus ontogenezei tirti 3) Paveldimų žmogaus ligų tyrimui 4) Organinio pasaulio evoliucijos etapams tirti.

4. Kokia yra medicininių genetinių konsultacijų tėvų poroms funkcija? 1. Nustato tėvų polinkį sirgti infekcinėmis ligomis 2. Nustato galimybę susilaukti dvynių 3. Nustato vaikų paveldimų ligų tikimybę 4. Nurodo tėvų polinkį į medžiagų apykaitos sutrikimus.

Nustatyti genotipą pagal fenotipą Akių spalvą žmogui lemia autosominis genas; daltonizmas yra recesyvinis genas, susijęs su seksu. Nustatyti rudaakės, normalios spalvinės regos moters, kurios tėvas yra daltonikas (mėlynaakis dominuoja rudaakis) genotipą 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

C dalis Žinių pritaikymo naujoje situacijoje genetinių problemų sprendimas: dihibridinis kryžminimas, su lytimi susijusių požymių paveldėjimas, susietas požymių paveldėjimas (su kryžminimu, be kryžminimo), kraujo grupių nustatymas, kilmės analizė.

C dalis Žmonėms albinizmo paveldėjimas nėra susijęs su lytimi (A - melanino buvimas odos ląstelėse ir - melanino nebuvimas odos ląstelėse - albinizmas), o hemofilija yra susijusi su lytimi (XH - normalus kraujo krešėjimas , Xh – hemofilija). Nustatykite tėvų genotipus, taip pat galimus vaikų genotipus, lytį ir fenotipus iš santuokos su dihomozigotine moterimi, normalia abiem aleliais, ir vyro albinoso, sergančio hemofilija. Sudarykite diagramą, kaip išspręsti problemą.

Problemos sprendimo schema apima: 1) tėvų genotipus: ♀AAXHXH (AXH gametos); ♂aa. Xh. Y (gametos a. Xh, a. Y); 2) vaikų genotipai ir lytis: ♀Aa. XHXh; ♂ Aa. XHY; 3) vaikų fenotipai: mergaitė, kuri išoriškai normali abiejų alelių atžvilgiu, bet yra albinizmo ir hemofilijos genų nešiotoja; Berniukas, kuris išoriškai normalus abiem aleliais, bet yra albinizmo geno nešiotojas.

Anomalijos, dėl kurių padidėja lygis fenilalaninas kraujas, dažniausiai fenilalanino hidroksilazės (PAH) trūkumas arba fenilketonurija (PKU), iliustruoja beveik visus biocheminės genetikos principus, susijusius su fermentų defektais. Visi genetiniai fenilalanino metabolizmo anomalijos yra PAH koduojančio geno arba genų, reikalingų jo kofaktoriaus BH4 sintezei arba atstatymui, mutacijų praradimo rezultatas.

Klasikinė fenilketonurija(PKU) pagrįstai laikomas pavyzdiniu įgimtų medžiagų apykaitos klaidų atstovu. Tai autosominis recesyvinis fenilalanino skilimo sutrikimas, kurį sukelia PAH koduojančio fermento, fenilalaniną paverčiančio tirozinu, mutacijų. Fehlingo fenilketonurijos (PKU) atradimas 1934 m. buvo pirmasis, kuris parodė genetinį defektą kaip protinio atsilikimo priežastį.

Dėl nesugebėjimo perdirbti fenilalaninas pacientų, sergančių fenilketonurija (PKU), šią aminorūgštį kaupia kūno skysčiuose. Hiperfenilalaninemija ankstyvoje vaikystėje pažeidžia besivystančią centrinę nervų sistemą ir sutrikdo subrendusių smegenų veiklą. Nedidelė dalis fenilalanino metabolizuojama alternatyviais būdais, todėl susidaro didesnis fenilpiruvinės rūgšties (ketorūgšties, dėl kurios liga pavadinta) ir kitų metabolitų, išsiskiriančių su šlapimu, kiekis.

Įdomu, kad nors fermento defektas buvo žinomas dešimtmečius, tikslus patogenetinis mechanizmas, kaip padidėjęs fenilalanino kiekis kenkia smegenims, vis dar nežinomas. Svarbu tai, kad klasikinio PKU medžiagų apykaitos bloko sukelto neurologinio pažeidimo išsivystymo iš esmės galima užkirsti kelią mitybos pokyčiais, kurie neleidžia kauptis fenilalaninui. Fenilketonurijos (PKU) gydymas tapo pavyzdžiu gydant daugelį medžiagų apykaitos ligų, kurių rezultatus galima pagerinti užkertant kelią fermento substrato ir jo darinių kaupimuisi.

Naujagimio patikra dėl fenilketonurijos (PKU)

Populiacija yra plačiai naudojama atranka naujagimiams dėl fenilketonurijos (PKU). Fenilketonurija (PKU) yra genetinių ligų, dėl kurių būtina masinė naujagimių patikra, pavyzdys; ši liga gana dažna daugelyje populiacijų (iki 1 iš 2900 gyvų naujagimių). Anksti pradėtas gydymas yra labai veiksmingas; negydant neišvengiamai išsivysto sunkus protinis atsilikimas. Atrankiniai tyrimai atliekami praėjus kelioms dienoms po gimimo.

Po punkcijos gautas kraujo lašas kulniukai, užtepamas ant filtravimo popieriaus, išdžiovintas ir išsiųstas į centralizuotą laboratoriją fenilalanino kiekiui kraujyje ir fenilalanino/tirozino santykiui įvertinti. Anksčiau mėginiai būdavo renkami prieš išleidžiant kūdikį iš ligoninės. Šią praktiką pakeitė tendencija ankstyvo motinos ir naujagimio išleidimui po gimdymo. Pageidautina neatlikti tyrimo iki 24 valandų amžiaus, nes fenilalanino kiekis sergant fenilketonurija (PKU) nepakyla iki gimimo. Teigiami tyrimo rezultatai turi būti greitai patvirtinti, nes gydymo pradžią atidėjus daugiau nei 4 savaitėms po gimdymo neišvengiama įtakos fenilketonurija (PKU) sergančių pacientų intelektinei būklei.

Įvairios fenilketonurijos ir hiperfenilalaninemijos formos

Kadangi (PKU) yra susijęs su dideliu fenilalanino hidroksilazės (PAH) aktyvumo trūkumu (mažiau nei 1%, palyginti su kontrolinėmis grupėmis), mutantinis PAH su likutiniu aktyvumu sukelia ne tokias sunkias fenotipines apraiškas, vadinamąją hiperfenilalaninemiją ir netipinę fenilketonuriją (PKU).

Hiperfenilalaninemija Fenilketonurija (PKU), išskyrus fenilketonuriją (PKU), diagnozuojama, jei fenilalanino koncentracija plazmoje yra mažesnė nei 1 mmol/l, esant normaliai mitybai. Šis hiperfenilalaninemijos laipsnis yra tik 10 kartų didesnis už įprastą ir žymiai mažesnis už koncentraciją, nustatytą sergant klasikine fenilketonurija (PKU) (>1 mmol/L). Vidutinis fenilalanino kiekio padidėjimas hiperfenilalaninemijos atveju greičiausiai nepakenks smegenų funkcijai ir netgi gali būti naudingas, jei padidėjimas yra nedidelis (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Netipiškas(PKU) – kategorija, apimanti pacientus, kurių fenilalanino kiekis yra tarpinis tarp klasikinio PKU ir hiperfenilalaninemijos; tokiems pacientams reikia šiek tiek apriboti fenilalanino kiekį dietoje, bet mažiau nei pacientams, sergantiems klasikine fenilketonurija (PKU). Šių trijų klinikinių fenotipų kompleksas su PAH geno mutacijomis yra klinikinio nevienalytiškumo pavyzdys.

Hiperfenilalaninemija: alelinis ir lokuso heterogeniškumas sergant fenilketonurija (PKU)

Molekulinė defektai fenilalanino hidroksilazės gene. Pacientams, sergantiems hiperfenilalaninemija, įskaitant klasikinę fenilketonuriją (PKU), netipinę fenilketonuriją (PKU) ir gerybinę hiperfenilalaninemiją, fenilalanino hidroksilazės (PAH) lokuso alelinis heterogeniškumas (daugiau nei 400 skirtingų mutacijų visame pasaulyje).

Didžioji dauguma alelių fenilalanino hidroksilazė(PAH) yra gana retos mutacijos, kurios sutrikdo fenilalanino hidroksilazės (PAH) fermentines savybes ir sukelia hiperfenilalaninemiją, nors buvo rasta ir gerybinių polimorfizmų ar rečiau pasitaikančių gerybinių variantų.

Populiacijose Europos kilmės apie du trečdalius žinomų mutantinių chromosomų atstovauja šešios mutacijos. Šešios kitos mutacijos yra atsakingos už šiek tiek daugiau nei 80% fenilalanino hidroksilazės (PAH) mutacijų Azijos populiacijose. Kitos patogeninės mutacijos yra mažiau paplitusios. Kad ši informacija būtų plačiai prieinama, tarptautinis konsorciumas sukūrė fenilalanino hidroksilazės (PAH) geno mutacijų duomenų bazę.

Iš viso gyventojų Yra ryškus fenilalanino hidroksilazės (PAH) genetinis heterogeniškumas. Dėl didelio lokuso alelinio heterogeniškumo laipsnio dauguma pacientų, sergančių fenilketonurija (PKU), daugelyje populiacijų yra sudėtiniai heterozigotai (t. y. jie turi du skirtingus patogeninius alelius), o tai visiškai atitinka pastebėtą fermentinį ir fenotipinį heterogeniškumą fenilalanino hidroksilazės (PAH) sutrikimai.

Iš pradžių atrodė, kad žinios apie genotipą fenilalanino hidroksilazė(FA) patikimai numato fenotipo detales; šis lūkestis nebuvo visiškai pagrįstas, nors buvo nustatyta tam tikra koreliacija tarp PAH genotipo ir biocheminio fenotipo.

Apskritai, mutacijos, kurios visiškai slopina arba smarkiai sumažina aktyvumą fenilalanino hidroksilazė(PAH) sukelia klasikinę fenilketonuriją (PKU), o mutacijos, sukeliančios pakankamai didelį liekamąjį fermentų aktyvumą, yra susijusios su lengvais fenotipais.

Tačiau kai kurios mutacijos fenilalanino hidroksilazė(FA) homozigotiniams pacientams nustato visą fenotipų spektrą, nuo klasikinės fenilketonurijos (PKU) iki gerybinės hiperfenilalaninemijos.

Taigi tapo akivaizdu, kad formuojant fenotipas stebimi konkrečiame genotipe, yra susiję ir kiti nenustatyti biologiniai veiksniai, neabejotinai įskaitant modifikuojančius genus. Šis stebėjimas, dabar pripažintas kaip bendra daugelio monogeninių ligų savybė, rodo, kad net monogeninės ligos, tokios kaip fenilketonurija (PKU), nėra genetiškai paprastos ligos.

Tetrahidrobiopterino metabolizmo defektai sergant fenilketonurija (PKU)

Iš pradžių buvo manoma, kad visi vaikai, turintys paveldimą hiperfenilalaninemija turi pirminį fenilalanino hidroksilazės (PAH) trūkumą. Dabar aišku, kad maždaug 1–3% pacientų turi normalų PAH geną, o jų hiperfenilalaninemija yra vieno iš kelių kitų genų, dalyvaujančių PAH kofaktoriaus BH4 sintezėje arba regeneracijoje, genetinis defektas. Vieno fenotipo, pavyzdžiui, hiperfenilalaninemijos, susiejimas su skirtingų genų mutacijomis yra lokuso heterogeniškumo pavyzdys.

Kaip rodo baltymus koduojančių genų mutacijos fenilalanino hidroksilazė(PAH) ir jo kofaktoriaus biopterino metabolizmas, baltymai, užkoduoti genų, pasižyminčių lokuso heterogeniškumu, paprastai dalyvauja toje pačioje biocheminių reakcijų grandinėje. Pacientai, turintys BH4 trūkumą, pirmiausia buvo nustatyti, nes, nepaisant sėkmingai išlaikyto mažo fenilalanino koncentracijos dietoje, jiems anksti atsirado gilių neurologinių problemų.

Prasti rezultatai iš dalies paaiškinami kofaktoriaus BH4 poreikis kitų dviejų fermentų – tirozino hidroksilazės ir triptofano hidroksilazės – aktyvumui. Abi šios hidroksilazės yra labai svarbios monoamino neurotransmiterių, tokių kaip dehidroksifenilalaninas, norepinefrinas, epinefrinas ir serotoninas, sintezei. Pacientams, kuriems yra BH4 trūkumas, sutrinka jo biosintezė iš GTP arba BH4 regeneracija. Kaip ir klasikinė fenilketonurija (PKU), sutrikimas paveldimas autosominiu recesyviniu būdu.

Svarbu atskirti pacientus, turinčius BH4 metabolizmo defektų, nuo pacientų, kuriems yra mutacijų fenilalanino hidroksilazė(FA), nes jų gydymas labai skiriasi. Pirma, kadangi fenilalanino hidroksilazės (PAH) baltymų struktūra pacientams, sergantiems BH4 sutrikimais, yra normali, jos aktyvumas gali būti atstatytas, jei šiems pacientams bus skiriamos didelės BH4 dozės, todėl sumažėja fenilalanino koncentracija plazmoje. Todėl fenilalanino apribojimo laipsnis pacientų, turinčių BH4 apykaitos sutrikimų, dietoje gali būti žymiai sumažintas, o kai kuriems pacientams galima pereiti prie įprastos dietos (t. y. be fenilalanino apribojimo).

Antra, jūs taip pat turite pabandyti normalizuoti neuromediatorių kiekį šių pacientų smegenyse skiriant tirozino hidroksilazės ir triptofano hidroksilazės produktų: atitinkamai L-dopos ir 5-hidroksitriptofano. Dėl šių priežasčių visi naujagimiai, sergantys hiperfenilalaninemija, turi būti įvertinti dėl BH4 metabolizmo sutrikimų.

Reakcija į tetrahidrobiopteriną su PAH geno mutacijomis sergant fenilketonurija (PKU)

Daugumai pacientų, turinčių geno mutacijų fenilalanino hidroksilazė(PAH), o ne BH4 metabolizme, akivaizdžiai sumažėjo fenilalanino kiekis kraujyje, vartojant dideles kofaktoriaus fenilalanino hidroksilazės (PAH) BH4 dozes. Į tokį gydymą geriausiai reaguoja pacientai, kurių liekamoji fenilalanino hidroksilazės (PAH) aktyvumas yra reikšmingas (t. y. pacientai, sergantys netipine fenilketonurija (PKU) ir hiperfenilalaninemija), tačiau nedaugelis pacientų, net ir sergančių klasikine fenilketonurija (PKU), taip pat reaguoja į šį gydymą. Tuo pačiu metu liekamasis PAH aktyvumas negarantuoja poveikio fenilalanino koncentracijai plazmoje, kai skiriamas BH4.

Labiausiai tikėtina, kad atsako laipsnis reakcijos BH4 priklauso nuo specifinių kiekvieno fenilalanino hidroksilazės (PAH) mutanto baltymo savybių, atspindinčių pagrindinį PAH mutacijų alelinį heterogeniškumą. Įrodyta, kad BH4 įvedimas į mitybą turi gydomąjį poveikį dėl kelių mechanizmų, kuriuos sukelia normalaus kofaktoriaus, kuris liečiasi su mutantu, kiekio padidėjimas.

Šie mechanizmai apima mutanto stabilizavimą fermentas, fermento apsauga nuo ląstelių skilimo, padidėjęs kofaktoriaus tiekimas fermentui, turinčiam mažą afinitetą BH4, ir kitas naudingas poveikis fermento kinetinėms ir katalizinėms savybėms. Didesnio kofaktoriaus kiekio tiekimas yra įprasta strategija, naudojama daugelio įgimtų medžiagų apykaitos klaidų gydymui.

Nemažai genų mutacijų, kai pakinta tik vieno geno struktūra, lemia protinį atsilikimą. Remiantis kai kuriais skaičiavimais, 7-10% pacientų, sergančių oligofrenija, ją sukelia tokios mutacijos.

Organizme vykstančių biocheminių reakcijų visuma vadinamas metabolizmu. Daugelis genų koduoja baltymus, kurie dalyvauja kaip fermentai tam tikrose metabolinėse reakcijose. Dėl tokio geno mutacijos organizmas gali gaminti mažiau aktyvų arba visiškai neaktyvų fermentą, o kartais ir visiškai nustoti fermentų sintezę. Tokiu atveju reakcija, kurią paprastai vykdo šis fermentas, arba sulėtėja, arba visai nevyksta, o tai sukelia atitinkamą paveldimą sutrikimą – vieną iš vadinamųjų įgimtų medžiagų apykaitos klaidų. Dažniausios genetinės paveldimos ligos yra fenilketonurija, pjautuvinių ląstelių anemija, Tay-Sachs liga, hemofilija ir cukrinis diabetas. Tai, kiek jie veikia fenotipą, priklauso nuo to, kiek svarbus organizmui yra paveiktas fermentas. Aukščiau matėme, kad Tay-Sachs liga ir cistinė fibrozė sukelia mirtį. Kai kurios kitos genetinės anomalijos sukelia įvairių rimtų organizmo problemų, tačiau nėra mirtinos.

Fenilketonurija ir albinizmas veikia tą patį metabolizmo kelią.

Fenilketonurija – tai liga, kai dėl mutacijos sutrinka aminorūgšties fenilalanino (fenilalanino hidroksilazės) metabolizme dalyvaujančio fermento struktūra. Šis fermentas yra būtinas fenilalaninui paversti tirozinu. Tokio pobūdžio ligos vadinamos fermentopatijomis, t.y. kurį sukelia fermentų trūkumas. Sergant šia liga, kraujyje kaupiasi fenilalaninas ir jo netinkamos apykaitos produktai (fenilacto rūgštis), dėl ko pažeidžiama besivystanti nervų sistema. Tai daugiausia mielino sunaikinimas ir spongiforminės nervų sistemos degeneracija. Atsiranda protinis atsilikimas, mikrocefalija, psichozė, tremoras, konvulsinis aktyvumas ir spazmiškumas.

Fenilketonurija paveikia asmenis, kurie yra homozigotiniai dėl recesyvinio geno, kuris atima iš jų galimybę susintetinti vieną iš fermentų, reikalingų aminorūgšties fenilalaninui paversti kita aminorūgštimi – tirozinu. Užuot paverčiamas tirozinu, fenilalaninas virsta fenilpiruvine rūgštimi, kuri kaupiasi toksiškais kiekiais kraujyje, paveikia smegenis ir (jei nebus nedelsiant gydoma) sukelia protinį atsilikimą. Pacientų šlapime taip pat yra fenilpiruvo rūgšties, kuri suteikia jam būdingą kvapą. Šiuo metu fenilketonurija gydoma specialia dieta. Norėdami tai padaryti, pirmaisiais vaiko gyvenimo metais fenilalaninas beveik visiškai pašalinamas iš jo dietos. Baigus vystytis smegenims, fenilketonurija sergančiam pacientui taikoma įprasta dieta, tačiau moteris, serganti šiuo genetiniu sutrikimu, nėštumo metu turėtų laikytis dietos, kurioje mažai fenilalanino, kad būtų išvengta nenormalaus vaisiaus smegenų vystymosi. Jungtinėse Amerikos Valstijose, daugelyje valstijų, visi naujagimiai turi atlikti specialius PKU ir kai kurių kitų įgimtų medžiagų apykaitos klaidų tyrimus.

Asmenims, homozigotams dėl albinizmo geno, trūksta fermento, kuris paprastai katalizuoja tirozino virtimą melaninu, t.y. pigmentas, kuris lemia rudą ar juodą akių, plaukų ir odos spalvą. Albinosai turi baltus plaukus ir labai šviesią odą bei akis. Natūralu, kad gali kilti klausimas, ar fenilketonurija sergantys pacientai taip pat yra albinosai, nes jų organizmas negamina tirozino, iš kurio galiausiai gaminamas melaninas. Tačiau tokie ligoniai nėra albinosai, nes tirozinas ne tik susidaro pačiame organizme iš fenilalanino, bet ir patenka į organizmą su maistu. Tiesa, fenilketonurija sergantys pacientai dažniausiai būna šviesių akių, šviesiaodžiai ir šviesiaplaukiai. Žinoma, tarp jų gali būti albinosų, bet tik tuo atveju, jei individas yra homozigotinis abiejų recesyvinių genų atžvilgiu.

Fenilketonurijos (PKU) paveldėjimas paaiškina skilimo dėsnį. Ši mutacija yra recesyvinė, t.y. gali priešintis fenotipu tik homozigotinėje būsenoje. Didžiausias sergamumas fenilketonurija nustatytas Airijoje (16,4 atvejo 100 tūkst. naujagimių); palyginimui: JAV – 5 atvejai 100 tūkstančių naujagimių.

PKU genas ir jo struktūriniai variantai, randami įvairiose populiacijose, buvo gerai ištirti. Mūsų turimos žinios leidžia laiku atlikti prenatalinę diagnostiką, siekiant nustatyti, ar besivystantis embrionas paveldėjo dvi PKU alelio kopijas iš abiejų tėvų (tokio paveldėjimo faktas smarkiai padidina ligos tikimybę). Kai kuriose šalyse, pavyzdžiui, Italijoje, kur sergamumas PKU yra gana didelis, tokia diagnostika yra privaloma kiekvienai nėščiajai.

PKU dažniau pasitaiko tarp besituokiančių kraujo giminaičių. Nors PKU dažnis yra palyginti mažas, maždaug 1 iš 50 žmonių yra PKU alelio nešiotojai. Tikimybė, kad vienas PKU alelio nešiotojas ištekės už kito tokio alelio nešiotojo, yra maždaug 2%. Tačiau kai santuoka sudaroma tarp kraujo giminaičių (t. y. jei sutuoktiniai priklauso tam pačiam kilmės dokumentui, kuriame paveldėtas PKU alelis), tikimybė, kad abu sutuoktiniai bus PKU alelio nešiotojai ir vienu metu perduos du alelius ateičiai. vaikas taps žymiai didesnis 2 proc.

Fenilketonurijos atveju turime ryškų pavyzdį, kaip galima užkirsti kelią genetinės prigimties ligai, pasirinkus aplinkos įtaką. Šiuo metu fenilketonurija lengvai nustatoma atliekant įprastinius 2-3 dienų naujagimių tyrimus (normaliai fenilalanino koncentracija kraujo plazmoje neturi viršyti 4 mg/dl). Pacientai laikosi dietos, kurioje mažai fenilalanino, o tai padeda išvengti nervų sistemos vystymosi pažeidimų. Tokiu atveju tirozinas tampa nepakeičiama aminorūgštimi ir būtina užtikrinti jos buvimą maiste. Kritiškiausias laikotarpis yra ankstyvosios ontogenezės stadijos, todėl suaugę daugelis nebesilaiko mitybos apribojimų, nors tai vis dar pageidautina. Moterys, sergančios fenilketonurija, nepriklausomai nuo jų būklės, nėštumo metu turi laikytis specialios dietos, kitaip didelis fenilalanino kiekis kraujyje turės žalingą poveikį besivystančiam vaisiui.

Fenilketonurija yra geras genotipo ir aplinkos sąveikos pavyzdys. Šios ligos esmė – skirtingas skirtingų genotipų individų jautrumas aplinkos poveikiui. Ta pati aplinka (šiuo atveju aplinka yra mitybos prigimtis) kai kuriems genotipams sukelia sunkią ligą (fenilketonuriją), o kitų genotipų patologinių pokyčių visiškai nepastebima. Esant kitoms aplinkos sąlygoms (laikant specialią dietą), šio požymio genotipų skirtumai (fenilketonurija) išnyksta.