نمودار شجره نامه وراثت فنیل کتونوری را نشان می دهد. بیماری های ارثی ژنتیکی

قانون شکاف همچنین وراثت فنیل کتونوری (PKU) را توضیح می دهد، بیماری که در نتیجه افزایش اسید آمینه مهم فنیل آلانین (Phe) در بدن انسان ایجاد می شود. فنیل آلانین اضافی منجر به ایجاد عقب ماندگی ذهنی می شود. بروز PKU نسبتاً کم است (تقریباً 1 در 10000 تولد)، با این حال، حدود 1٪ از افراد عقب مانده ذهنی از PKU رنج می برند، بنابراین گروه نسبتاً بزرگی از بیماران را تشکیل می دهند که عقب ماندگی ذهنی آنها با مکانیسم ژنتیکی همگن توضیح داده می شود.

همانطور که در مورد CG، محققان بروز PKU را در خانواده های probands مطالعه کردند. مشخص شد که بیماران مبتلا به PKU معمولا والدین سالمی دارند. علاوه بر این، مشاهده شده است که FKU در خانواده هایی که والدین آنها از خویشاوندان خونی هستند، بیشتر دیده می شود. نمونه ای از خانواده یک پروباند که از PKU رنج می برند در شکل 1 نشان داده شده است. 2.3: یک کودک بیمار از والدینی که از نظر فنوتیپی سالم هستند و خویشاوند خونی (پسر عمو) هستند، متولد شد، اما خواهر پدر کودک از PKU رنج می برد.

برنج. 2.3. نمونه ای از شجره نامه خانواده ای که در آن PKU ارثی است (خاله پروبند از این بیماری رنج می برد).

خط مضاعف بین زن و شوهر نشان دهنده ازدواج فامیلی است.

نمادهای باقی مانده مانند شکل 1 هستند. 2.1.

PKU توسط یک حالت ارثی مغلوب منتقل می شود، یعنی. ژنوتیپ بیمار حاوی دو آلل PKU است که از هر دو والدین دریافت شده است. نوادگانی که فقط یک چنین آلل دارند از این بیماری رنج نمی برند، اما ناقل آلل PKU هستند» می توانند آن را به فرزندان خود منتقل کنند. در شکل شکل 2.4 راه های به ارث بردن آلل های PKU از دو والدین از نظر فنوتیپی طبیعی را نشان می دهد. هر والد دارای یک آلل PKU و یک آلل نرمال است. احتمال اینکه هر کودک بتواند آلل PKU را از هر یک از والدین به ارث ببرد 50 درصد است. احتمال اینکه کودک همزمان از هر دو والدین آلل های PKU را به ارث ببرد 25\% است (0.5 x 0.5 = 0.25؛ احتمالات چند برابر می شوند زیرا رویدادهای به ارث بردن آلل ها از هر والدین مستقل از یکدیگر هستند).

ژن PKU و انواع ساختاری آن، که در جمعیت های مختلف یافت می شود، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. دانشی که در اختیار ما است به ما امکان می دهد تشخیص پیش از تولد به موقع انجام دهیم تا مشخص کنیم آیا جنین در حال رشد دو نسخه از آلل PKU را از هر دو والدین به ارث برده است (واقعیت چنین وراثتی به شدت احتمال بیماری را افزایش می دهد). در برخی از کشورها، به عنوان مثال در ایتالیا، که در آن بروز PKU بسیار بالا است، چنین تشخیصی برای هر زن باردار اجباری است.

برنج. 2.4. طرح تقاطع: مکانیسم آللی توارث PKU.

0 آلل غالب ("سالم")؛ [f] آلل مغلوب که باعث ایجاد بیماری می شود. FF، FF از نظر فنوتیپی کودکان طبیعی هستند (75٪ از آنها): فقط 25٪ ژنوتیپ طبیعی (FF) دارند. 50 درصد دیگر از نظر فنوتیپی سالم هستند، اما ناقل آلل PKU (Pf) هستند. %25 باقیمانده از فرزندان بیمار هستند ([f][f])

همانطور که اشاره شد، PKU در میان کسانی که با خویشاوندان خونی ازدواج می کنند، شایع تر است. اگرچه بروز PKU نسبتاً کم است، تقریباً از هر 50 نفر 1 نفر حامل آلل PKU هستند. احتمال اینکه یک حامل از آلل PKU با حامل دیگری از چنین آللی ازدواج کند تقریباً 2% است. با این حال، هنگامی که ازدواج بین خویشاوندان خونی اتفاق می افتد (یعنی اگر همسران متعلق به یک شجره نامه باشند که در آن آلل PKU به ارث رسیده است)، این احتمال وجود دارد که هر دو همسر ناقل آلل PKU باشند و همزمان دو آلل را به جنین منتقل کنند. کودک به طور قابل توجهی بالاتر 2\٪ خواهد شد.

قانون شکاف نیز وراثت فنیل کتونوری را توضیح می دهد

(PKU) - بیماری است که در نتیجه بیش از حد یک مهم ایجاد می شود

اسیدهای آمینه - فنیل آلانین (Phe)در بدن انسان اضافی

فنیل آلانین منجر به ایجاد عقب ماندگی ذهنی می شود. فرکانس

بروز PKU نسبتا کم است (تقریباً 1 در 10000 جدید

متولد شده)، با این حال، حدود 1٪ از افراد عقب مانده ذهنی

mov از PKU رنج می برند، بنابراین نسبتاً بیشتر را تشکیل می دهند

بزرگترین گروه بیمارانی که عقب ماندگی ذهنی آنها توضیح داده شده است

مکانیسم ژنتیکی همگن

مانند مورد CG، محققان فراوانی وقوع را مورد مطالعه قرار دادند

PKU در خانواده های probands. معلوم شد که بیماران مبتلا به PKU

معمولا پدر و مادر سالمی دارند علاوه بر این مورد توجه قرار گرفت که

PKU در خانواده هایی که والدین آنها خونی هستند، شایع تر است

سایر بستگان. نمونه ای از خانواده یک پروباند که از PKU رنج می برند

برنج. 2.3: بیمار

فنوتیپی

سالم

والدین-

بستگان

رنج می برد

منتقل شده است

وراثت،

بیمار

شامل

اخذ شده

والدین.

برنج. 2.3.نمونه ای از شجره نامه خانوادگی، در

رنج بردن

منتقل شده است

بیماری،

هستند

ارث (عمه پروبند رنج می برد

دارندگان آلل PKU و می تواند

این بیماری).

تحویل دادن

خط مضاعف بین همسران یعنی

برنج. 2.4 نشان داده شده است

فامیلی

باقی مانده

تشکیل آلل PKU از دو

نامگذاری ها مانند شکل 1 است. 2.1.

از نظر فنوتیپی

طبیعی

والدین.

leu یک آلل PKU و یک آلل نرمال دارد. احتمال

که هر کودکی می تواند آلل PKU را از هر کدام به ارث ببرد

از والدین 50٪ است. احتمال اینکه کودک باشد

از آلل PKU از هر دو والد به طور همزمان پیروی می کند، 25٪ است.

(0.5 x 0.5 = 0.25؛ احتمالات با به ارث بردن رویدادها ضرب می شوند

آلل های هر یک از والدین مستقل از یکدیگر هستند).

ژن PKU و انواع ساختاری آن در انواع مختلف یافت می شود

جمعیت ها به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند. دانشی که در اختیار ماست

برنج. 2.4.طرح تقاطع: مکانیسم آللی توارث PKU.

F - آلل غالب ("سالم")؛ [f] - ایجاد آلل مغلوب

توسعه بیماری FF، FF - کودکان از نظر فنوتیپی طبیعی (75٪)؛ فقط

حدود 25٪ ژنوتیپ طبیعی (FF) دارند. 50٪ دیگر از نظر فنوتیپی سالم هستند،

اما حامل آلل PKU (FF) هستند. 25 درصد باقی مانده از فرزندان بیمار هستند

([f][f]).

ازدواج، امکان تشخیص به موقع قبل از تولد را فراهم می کند

تیک ها به منظور تعیین اینکه آیا جنین در حال رشد به ارث رسیده است یا خیر

دو نسخه از آلل PKU را از هر دو والد تنفس کنید (واقعیت چنین ارثی

وانیا احتمال بیماری را به شدت افزایش می دهد). در برخی کشورها،

به عنوان مثال در ایتالیا، که در آن بروز PKU بسیار بالا است

آب میوه، چنین تشخیصی برای هر یک اجباری است

شیر زن باردار

همانطور که قبلاً اشاره شد، PKU در بین کسانی که وارد می شوند رایج تر است

با خویشاوندان خونی ازدواج می کند. با وجود این که جلسه

بروز PKU نسبتاً کم است، تقریباً از هر 50 نفر 1 نفر است

حامل آلل PKU. احتمال اینکه یک حامل از آلل

PKU با حامل دیگری از چنین آللی ازدواج خواهد کرد

تقریبا 2 درصد با این حال، هنگام ازدواج بین فامیلی

خویشاوندان (یعنی اگر همسران از شجره یکسانی باشند، در

کدام آلل PKU به ارث می رسد) احتمال اینکه

هر دو زوج حامل آلل PKU و در عین حال انتقال خواهند بود

دو آلل به نوزاد متولد نشده می دهد، به طور قابل توجهی بالاتر از 2٪ خواهد بود.

روش تبارشناسی مطالعه وراثت یکی از قدیمی ترین و پرکاربردترین روش های ژنتیک است. ماهیت روش گردآوری شجره نامه هایی است که به فرد امکان می دهد ویژگی های وراثت صفات را ردیابی کند. این روش در صورتی قابل اجرا است که بستگان مستقیم صاحب صفت مورد مطالعه در خطوط مادری و پدری در تعدادی از نسل ها شناخته شده باشند.

مطالب 1. 2. 3. 4. 5. نمادها قواعد ترسیم شجره نامه مراحل حل مسئله انواع وراثت ویژگی ها حل مسئله

قوانین تدوین شجره نامه به شخصی که از او شروع به تدوین شجره نامه می کنند پروباند می گویند. برادران و خواهران پروبند سیب نامیده می شوند. 1. شجره نامه به گونه ای ترسیم شده است که هر نسل در خط افقی خود قرار دارد. نسل ها با اعداد رومی و اعضای شجره نامه با اعداد عربی شماره گذاری می شوند. 2. ترسیم شجره نامه از proband (بسته به جنسیت - یک مربع یا دایره که با یک فلش نشان داده شده است) شروع می شود به طوری که از او می توان یک شجره نامه را هم به پایین و هم به بالا ترسیم کرد. 3. در کنار پروبند، نمادهای خواهر و برادرش را به ترتیب تولد (از چپ به راست) قرار دهید، آنها را با یک راکر گرافیکی به هم وصل کنید.

4. در بالای خط پروبند، والدین را نشان دهید، آنها را با یک خط ازدواج به یکدیگر متصل کنید. 5. روی خط والدین، نمادهای نزدیکترین خویشاوندان و همسران آنها را ترسیم کنید و درجات رابطه آنها را به هم مرتبط کنید. 6. در خط پروبند، خواهر و برادر عمو و غیره او را مشخص کنید و آنها را مطابق با خط والدین وصل کنید. 7. بالای خط والدین خط پدربزرگ و مادربزرگ را بکشید. 8. اگر پروبند بچه یا برادرزاده دارد، آنها را روی خطی زیر خط پروبند قرار دهید.

9. پس از به تصویر کشیدن شجره (یا همزمان با آن)، صاحبان یا ناقلان هتروزیگوت صفت را به طور مناسب نشان دهید (اغلب ناقلان هتروزیگوت پس از تدوین و تجزیه و تحلیل شجره مشخص می شوند). 10. (در صورت امکان) ژنوتیپ همه اعضای شجره را ذکر کنید. 11. اگر چندین بیماری ارثی در خانواده وجود دارد که به یکدیگر مرتبط نیستند، برای هر بیماری به طور جداگانه شجره نامه ایجاد کنید.

مراحل حل مسئله 1. نوع وراثت صفت - غالب یا مغلوب را تعیین کنید. برای انجام این کار، دریابید: 1) آیا ویژگی مورد مطالعه مشترک است (در همه نسل ها یا خیر). 2) چه تعداد از اعضای شجره دارای این صفت هستند. 3) آیا مواردی از تولد فرزندان دارای این صفت وجود دارد، در صورتی که والدین این ویژگی را نشان ندهند. 4) آیا مواردی از تولد فرزندان بدون ویژگی مورد مطالعه وجود دارد، اگر هر دو والدین آن را داشته باشند. 5) اگر یکی از والدین صاحب آن باشد، چه قسمتی از فرزندان دارای این صفت در خانواده هستند.

مراحل حل مسئله 2. تعیین کنید که آیا این صفت به شیوه ای وابسته به جنسیت به ارث می رسد یا خیر. برای انجام این کار، دریابید: 1) هر چند وقت یکبار این علامت در افراد هر دو جنس ظاهر می شود. اگر نادر است، کدام جنسیت بیشتر آن را حمل می کند. 2) افرادی که جنسیتشان این صفت را از پدر و مادر حامل این صفت به ارث می برند.

مراحل حل مسئله 3. بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل، سعی کنید ژنوتیپ همه اعضای شجره را تعیین کنید. برای تعیین ژنوتیپ ها، اول از همه، فرمول تقسیم فرزندان در یک نسل را پیدا کنید.

انواع وراثت یک صفت. 1. توارث اتوزومال غالب: 1) این صفت غالباً در شجره نامه، تقریباً در همه نسل ها، به طور مساوی در پسران و دختران رخ می دهد. 2) اگر یکی از والدین ناقل یک صفت باشد، این صفت یا در همه فرزندان ظاهر می شود یا به نصف.

گلوکوم یک بیماری چشمی است که با افزایش فشار داخل چشم و کاهش حدت بینایی مشخص می شود. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم عبارتند از: وراثت، دیابت شیرین، تصلب شرایین، ضربه چشم، بیماری های التهابی و دژنراتیو چشم. با افزایش مداوم فشار داخل چشم، آتروفی عصب بینایی به تدریج ایجاد می شود و فرد بینایی خود را از دست می دهد. براکی داکتیلی (براکی داکتیلیا؛ براکی- + انگشت داکتیلو یونانی؛ مترادف انگشت کوتاه) یک ناهنجاری رشدی است: کوتاه شدن انگشتان دست یا پا. به روش اتوزومال غالب به ارث می رسد.

انواع وراثت یک صفت. 2. توارث اتوزومال مغلوب: 1) این صفت نادر است، نه در همه نسل ها، هم در پسران و هم در دختران به یک اندازه رایج است. 2) این صفت می تواند در کودکان ظاهر شود، حتی اگر والدین این ویژگی را نداشته باشند. 3) اگر یکی از والدین ناقل صفت باشد در فرزندان ظاهر نمی شود یا در نیمی از اولاد ظاهر می شود.

فنیل کتونوری چیست؟ فنیل کتونوری (PKU) یک اختلال ارثی است که میزان اسید آمینه فنیل آلانین را در خون به سطوح مضر افزایش می دهد. (اسیدهای آمینه بلوک های سازنده پروتئین ها هستند). اگر PKU درمان نشود، فنیل آلانین اضافی می تواند باعث عقب ماندگی ذهنی و سایر مشکلات جدی سلامتی شود. چگونه افراد PKU را به ارث می برند؟ PKU به روش اتوزومال مغلوب به ارث می رسد، به این معنی که دو نسخه از ژن باید تغییر کند تا فرد تحت تأثیر این بیماری قرار گیرد. اغلب، والدین کودک مبتلا به اختلال اتوزومال مغلوب تحت تأثیر قرار نمی گیرند، اما ناقل یک نسخه از ژن تغییر یافته هستند.

انواع وراثت یک صفت. 3. وراثت وابسته به جنس: 1) X - وراثت غالب: ü این صفت در زنان بیشتر است. ü اگر مادر بیمار باشد و پدر سالم باشد، این صفت بدون توجه به جنسیت می تواند خود را در دختران و پسران نشان دهد. ü اگر مادر سالم و پدر بیمار باشد، همه دختران علائم را نشان می دهند، اما پسران این علائم را نشان نمی دهند.

3. وراثت وابسته به جنس: 2) X - وراثت مغلوب: این صفت بیشتر در مردان یافت می شود. اغلب این علامت پس از یک نسل خود را نشان می دهد. اگر هر دو والدین سالم باشند، اما مادر هتروزیگوت باشد، این ویژگی اغلب در 50٪ پسران ظاهر می شود. اگر پدر بیمار و مادر هتروزیگوت باشد، زنان نیز می توانند این ویژگی را داشته باشند.

3. وراثت وابسته به جنس: 3) وراثت وابسته به Y: ü صفت فقط در مردان رخ می دهد. اگر پدر دارای یک ویژگی باشد، به طور معمول، همه پسران نیز دارای این ویژگی هستند.

نمونه ای از حل مسئله پروبند یک زن راست دست است. دو خواهرش راست دست و دو برادرش چپ دست هستند. مادر راست دست است. او دو برادر و یک خواهر دارد که همگی راست دست هستند. مادربزرگ و پدربزرگ راست دست هستند. پدر پروبند چپ دست، خواهر و برادرش چپ دست، دو برادر و خواهر دیگر راست دست هستند. راه حل: 1. نماد proband را رسم کنید. وجود علامت را در پروبند نشان می دهیم.

2. نمادهای خواهر و برادرش را در کنار علامت پروبند قرار می دهیم. آنها را با یک راکر گرافیکی وصل می کنیم.

7. تعیین ژنوتیپ اعضای شجره نامه. علامت راست دستی در هر نسلی در زن و مرد ظاهر می شود. این نشان دهنده نوع اتوزومال غالب وراثت این صفت است. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A-aa

وظیفه 2. بر اساس شجره نامه نشان داده شده در شکل، ماهیت تجلی صفت نشان داده شده با رنگ سیاه (مسلط، مغلوب، وابسته به جنس یا غیر) را تعیین کنید. تعیین ژنوتیپ والدین و فرزندان در نسل اول.

طرحی برای حل مسئله: 1) صفت مغلوب به جنسیت وابسته نیست. 2) ژنوتیپ های والدین: مادر - aa، پدر - AA یا Aa 3) ژنوتیپ های فرزندان: پسر و دختر هتروزیگوت - Aa.

وظیفه 3 با استفاده از شجره نامه نشان داده شده در نمودار، نوع و ماهیت تجلی صفت برجسته شده با رنگ سیاه (غالب، مغلوب، وابسته به جنس یا غیر) را تعیین کنید. تعیین ژنوتیپ کودکان در نسل اول.

طرحی برای حل مسئله: 1) این صفت مغلوب است که به کروموزوم X مرتبط است. 2) ژنوتیپ های والدین: مادر – XHA، پدر – XAU. 3) ژنوتیپ های کودکان در F 1: پسر - Ha. اوه، دختر - هاها دختر - هاها

وظیفه 4 با استفاده از شجره نامه فرد نشان داده شده در شکل، ماهیت وراثت صفت "چشم های کوچک" را که با رنگ مشکی برجسته شده است (مسلط یا مغلوب، وابسته به جنسیت یا غیر) مشخص کنید. ژنوتیپ های والدین و فرزندان F 1 را تعیین کنید (1، 2، 3، 4، 5). 1 2 3 4 5

طرحی برای حل مسئله: 1) این صفت مغلوب است، نه وابسته به جنس. 2) ژنوتیپ های والدین: مادر – Aa، پدر – Aa. 3) ژنوتیپ های فرزندان در F 1: 1، 2 - Aa، 3، 5 - AA یا Aa. 4 - aa.

کدکننده عناصر محتوا در زیست شناسی 3. 4 ژنتیک، وظایف آن. وراثت و تنوع از خواص موجودات است. روش های ژنتیک مفاهیم اساسی ژنتیک و نمادگرایی. نظریه کروموزومی وراثت. ایده های مدرن در مورد ژن و ژنوم. 3. 5 الگوهای وراثت، اساس سیتولوژیک آنها. الگوهای وراثت ایجاد شده توسط G. Mendel، اساس سیتولوژیک آنها (تقاطع تک و دی هیبریدی). قوانین مورگان: وراثت مرتبط صفات، اختلال در پیوند ژن. ژنتیک جنسی به ارث بردن صفات مرتبط با جنسیت تعامل ژن. ژنوتیپ به عنوان یک سیستم یکپارچه ژنتیک انسان. روش های مطالعه ژنتیک انسانی حل مشکلات ژنتیکی ترسیم طرح های عبور و مرور

مشخصات مقاله امتحانی در زیست شناسی A 7. ژنتیک، وظایف آن، مفاهیم اساسی ژنتیک. الف 8. الگوهای وراثت. ژنتیک انسان. الف 9. الگوهای تغییرپذیری. الف 30. الگوهای ژنتیکی. تأثیر جهش زاها بر دستگاه ژنتیکی سلول ها و موجودات. ج 6. حل مسائل در ژنتیک برای به کارگیری دانش در موقعیت جدید.

بخش A 1. ژنتیک برای پزشکی اهمیت زیادی دارد، زیرا 1) با بیماری های همه گیر مبارزه می کند 2) داروهایی برای درمان بیماران ایجاد می کند 3) علل بیماری های ارثی را مشخص می کند 4) محیط زیست را از آلودگی های جهش زا محافظت می کند.

2. روش مورد استفاده برای مطالعه ماهیت تظاهرات ویژگی ها در خواهران یا برادرانی که از یک تخمک بارور شده رشد کرده اند، 1. 2. 3. 4. دوقلوی سیتوژنتیکی تبارشناسی هیبریدولوژیکی نامیده می شود.

3. روش تبارشناسی برای 1) بدست آوردن جهش های ژنی و ژنومی 2) بررسی تأثیر آموزش بر روی انتوژنز انسان 3) تحقیق در مورد بیماری های ارثی انسان 4) بررسی مراحل تکامل دنیای ارگانیک استفاده می شود.

4. کارکرد مشاوره ژنتیک پزشکی برای زوجین والدین چیست؟ 1. شناسایی استعداد والدین به بیماری های عفونی 2. تعیین احتمال دوقلو 3. تعیین احتمال بیماری های ارثی در کودکان 4. شناسایی استعداد والدین به اختلالات متابولیک

تعیین ژنوتیپ بر اساس فنوتیپ رنگ چشم در یک فرد توسط یک ژن اتوزومال تعیین می شود. کوررنگی یک ژن مغلوب مرتبط با رابطه جنسی است. تعیین ژنوتیپ یک زن چشم قهوه ای با دید رنگی طبیعی که پدرش کور رنگ است (چشم قهوه ای بر چشم آبی غالب است) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

بخش ج حل مشکلات ژنتیکی در کاربرد دانش در موقعیت جدید: تلاقی دو هیبریدی، توارث صفات وابسته به جنس، وراثت پیوندی صفات (با تلاقی، بدون تلاقی)، تعیین گروه های خونی، تجزیه و تحلیل شجره نامه

قسمت C در انسان، ارث آلبینیسم وابسته به جنسی نیست (A - وجود ملانین در سلول های پوست، و - عدم وجود ملانین در سلول های پوست - آلبینیسم)، و هموفیلی وابسته به جنسی است (XH - لخته شدن خون طبیعی است. ، Xh - هموفیلی). تعیین ژنوتیپ والدین و همچنین ژنوتیپ‌ها، جنس و فنوتیپ‌های احتمالی فرزندان حاصل از ازدواج یک زن دو هموزیگوت، طبیعی برای هر دو آلل و یک مرد آلبینو مبتلا به هموفیلی. نموداری برای حل مسئله تهیه کنید.

طرح حل مشکل شامل: 1) ژنوتیپ های والدین: ♀AAXHXH (گامت های AXH)؛ ♂aa. Xh. Y (gametes a. Xh, a. Y); 2) ژنوتیپ و جنسیت کودکان: ♀Aa. XHXh; ♂آآ. XHY; 3) فنوتیپ های کودکان: دختری که از نظر ظاهری برای هر دو آلل طبیعی است، اما ناقل ژن های آلبینیسم و ​​هموفیلی است. پسری که از نظر ظاهری برای هر دو آلل طبیعی است، اما ناقل ژن آلبینیسم است.

ناهنجاری هایی که منجر به افزایش سطح می شود فنیل آلانینخون، اغلب کمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) یا فنیل کتونوری (PKU)، تقریباً تمام اصول ژنتیک بیوشیمیایی مربوط به نقص آنزیم را نشان می دهد. تمام ناهنجاری های ژنتیکی متابولیسم فنیل آلانین نتیجه جهش های از دست رفته در ژن کد کننده PAH یا ژن های مورد نیاز برای سنتز یا ترمیم کوفاکتور آن BH4 است.

فنیل کتونوری کلاسیک(PKU) به درستی نماینده نمونه ای از خطاهای ذاتی متابولیسم در نظر گرفته می شود. این یک اختلال تجزیه فنیل آلانین اتوزومال مغلوب است که به دلیل جهش در ژن کد کننده PAH، آنزیمی که فنیل آلانین را به تیروزین تبدیل می کند، ایجاد می شود. کشف فنیل کتونوری (PKU) توسط Fehling در سال 1934 اولین موردی بود که نقص ژنتیکی را به عنوان علت عقب ماندگی ذهنی نشان داد.

به دلیل عدم امکان بازیافت فنیل آلانینبیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) این اسید آمینه را در مایعات بدن جمع می کنند. هیپر فنیل آلانینمی به سیستم عصبی مرکزی در حال رشد در دوران کودکی آسیب می رساند و در عملکرد مغز بالغ اختلال ایجاد می کند. بخش کوچکی از فنیل آلانین از طریق مسیرهای جایگزین متابولیزه می شود و مقادیر بیشتری از فنیل پیروویک اسید (کتواسیدی که بیماری نامگذاری شده است) و سایر متابولیت های دفع شده از طریق ادرار تولید می کند.

جالب است که اگرچه نقص آنزیمیبرای چندین دهه شناخته شده است، مکانیسم بیماری زایی دقیقی که چگونه افزایش فنیل آلانین به مغز آسیب می رساند هنوز ناشناخته است. نکته مهم، ایجاد آسیب عصبی ناشی از بلوک متابولیک در PKU کلاسیک می تواند تا حد زیادی با تغییرات رژیم غذایی که از تجمع فنیل آلانین جلوگیری می کند جلوگیری شود. درمان فنیل کتونوری (PKU) به مدلی برای درمان بسیاری از بیماری‌های متابولیک تبدیل شده است که نتایج آن ممکن است با جلوگیری از تجمع سوبسترای آنزیمی و مشتقات آن بهبود یابد.

غربالگری نوزادان برای فنیل کتونوری (PKU)

جمعیت به طور گسترده استفاده می شود غربالگرینوزادان مبتلا به فنیل کتونوری (PKU). فنیل کتونوری (PKU) نمونه ای از بیماری های ژنتیکی است که غربالگری انبوه نوزادان برای آن ضروری است. این بیماری در تعدادی از جمعیت ها (حداکثر 1 در 2900 نوزاد زنده) شایع است. درمان آغاز شده در اوایل زندگی بسیار موثر است. بدون درمان، عقب ماندگی ذهنی شدید ناگزیر ایجاد می شود. آزمایش های غربالگری چند روز پس از تولد انجام می شود.

یک قطره خون که از یک سوراخ به دست می آید پاشنهروی کاغذ صافی اعمال شد، خشک شد و برای ارزیابی سطح فنیل آلانین خون و نسبت فنیل آلانین به تیروزین به آزمایشگاه متمرکز فرستاده شد. در گذشته نمونه‌ها قبل از ترخیص نوزاد از بیمارستان جمع‌آوری می‌شد. گرایش به ترخیص زودهنگام مادر و نوزاد پس از زایمان این رویه را تغییر داده است. بهتر است قبل از 24 ساعت سن آزمایش انجام نشود زیرا سطح فنیل آلانین در فنیل کتونوری (PKU) تا پس از تولد افزایش نمی یابد. نتایج آزمایش مثبت باید به سرعت تأیید شود، زیرا تأخیر در شروع درمان بیش از 4 هفته پس از زایمان از تأثیر بر وضعیت فکری بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) جلوگیری نمی کند.

اشکال مختلف فنیل کتونوری و هیپر فنیل آلانینمی

از آنجایی که (PKU) با کمبود شدید فعالیت فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) همراه است (کمتر از 1٪ در مقایسه با گروه شاهد)، PAH جهش یافته با فعالیت باقیمانده باعث تظاهرات فنوتیپی کمتر شدید، به اصطلاح هیپر فنیل آلانینمی و فنیل کتونوری آتیپیک (PKU) می شود.

هیپر فنیل آلانینمیفنیل کتونوری (PKU)، غیر از فنیل کتونوری (PKU)، در صورتی تشخیص داده می شود که غلظت فنیل آلانین پلاسما در حضور یک رژیم غذایی معمولی کمتر از 1 میلی مول در لیتر باشد. این درجه از هیپر فنیل آلانینمی تنها 10 برابر بیشتر از حد طبیعی و به طور قابل توجهی کمتر از غلظت های موجود در فنیل کتونوری کلاسیک (PKU) (> 1 میلی مول در لیتر) است. افزایش متوسط ​​فنیل آلانین در هیپر فنیل آلانینمی به احتمال زیاد به عملکرد مغز آسیب نمی رساند و حتی اگر افزایش کم باشد ممکن است مفید باشد.<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

غیر معمول(PKU) - دسته ای که شامل بیماران با سطح فنیل آلانین حد واسط بین PKU کلاسیک و هیپر فنیل آلانینمی است. چنین بیمارانی نیاز به محدودیت فنیل آلانین در رژیم غذایی دارند، اما کمتر از بیماران مبتلا به فنیل کتونوری کلاسیک (PKU). مجموعه این سه فنوتیپ بالینی با جهش در ژن PAH نمونه ای از ناهمگنی بالینی است.

هیپر فنیل آلانینمی: ناهمگنی آللی و موضعی در فنیل کتونوری (PKU)

مولکولی عیوبدر ژن فنیل آلانین هیدروکسیلاز بیماران مبتلا به هایپرفنیل آلانینمی، از جمله فنیل کتونوری کلاسیک (PKU)، فنیل کتونوری غیر معمول (PKU) و هیپر فنیل آلانینمی خوش خیم، درجه قابل توجهی از ناهمگنی آللی را در جایگاه فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) نشان می دهند (بیش از 400 جهش مختلف).

اکثریت قریب به اتفاق آلل ها فنیل آلانین هیدروکسیلاز(PAH) جهش‌های نسبتاً نادری هستند که خواص آنزیمی فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) را مختل می‌کنند و منجر به هیپر فنیل آلانینمی می‌شوند، اگرچه پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم یا انواع خوش‌خیم کمتر رایج نیز یافت شده‌اند.

در جمعیت ها اروپایی تبارحدود دو سوم کروموزوم های جهش یافته شناخته شده با شش جهش نشان داده می شوند. شش جهش دیگر مسئول کمی بیش از 80 درصد جهش های فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) در جمعیت های آسیایی هستند. سایر جهش های بیماری زا کمتر رایج هستند. برای در دسترس قرار دادن این اطلاعات به طور گسترده، یک کنسرسیوم بین المللی پایگاه داده ای از جهش در ژن فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) ایجاد کرده است.

در همه جمعیت هاناهمگنی ژنتیکی مشخص فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) وجود دارد. به دلیل درجه بالای ناهمگنی آللی در محل، اکثر بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) در بسیاری از جمعیت ها هتروزیگوت های مرکب هستند (یعنی دارای دو آلل بیماری زا متفاوت هستند) که کاملاً با ناهمگنی آنزیمی و فنوتیپی مشاهده شده مطابقت دارد. اختلالات فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH).

در ابتدا به نظر می رسید که دانش ژنوتیپ است فنیل آلانین هیدروکسیلاز(FA) به طور قابل اعتماد جزئیات فنوتیپ را پیش بینی می کند. این انتظار به طور کامل توجیه نشد، اگرچه همبستگی خاصی بین ژنوتیپ PAH و فنوتیپ بیوشیمیایی یافت شد.

به طور کلی، جهش هایی که به طور کامل فعالیت را سرکوب یا به طور چشمگیری کاهش می دهند فنیل آلانین هیدروکسیلاز(PAH) باعث فنیل کتونوری کلاسیک (PKU) می شود، در حالی که جهش هایی که منجر به فعالیت آنزیمی به اندازه کافی بزرگ می شود با فنوتیپ های خفیف همراه است.

با این حال، برخی از جهش ها فنیل آلانین هیدروکسیلاز(FA) در بیماران هموزیگوت کل طیف فنوتیپ ها، از فنیل کتونوری کلاسیک (PKU) تا هیپر فنیل آلانینمی خوش خیم را تعیین می کند.

بدین ترتیب، آشکار شد که در شکل گیری فنوتیپمشاهده شده در یک ژنوتیپ خاص، عوامل بیولوژیکی ناشناس دیگری، بدون شک از جمله ژن های اصلاح کننده، دخیل هستند. این مشاهدات که اکنون به عنوان یک مشخصه مشترک بسیاری از بیماری های تک ژنی شناخته می شود، نشان می دهد که حتی بیماری های تک ژنی مانند فنیل کتونوری (PKU) از نظر ژنتیکی بیماری های ساده ای نیستند.

نقص در متابولیسم تتراهیدروبیوپترین در فنیل کتونوری (PKU)

در ابتدا اعتقاد بر این بود که همه کودکان دارای ارثی هستند هیپر فنیل آلانینمیکمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) اولیه دارند. اکنون مشخص شده است که تقریباً 1-3٪ از بیماران دارای ژن PAH طبیعی هستند و هیپر فنیل آلانینمی آنها نتیجه نقص ژنتیکی در یکی از چندین ژن دیگر است که در سنتز یا بازسازی کوفاکتور PAH BH4 نقش دارند. ارتباط یک فنوتیپ، مانند هیپر فنیل آلانینمی، با جهش در ژن‌های مختلف، نمونه‌ای از ناهمگنی مکان است.

همانطور که توسط جهش در ژن های کد کننده پروتئین نشان داده شده است فنیل آلانین هیدروکسیلاز(PAH) و متابولیسم بیوپترین کوفاکتور آن، پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌هایی که ناهمگنی مکان را نشان می‌دهند، معمولاً در زنجیره‌ای از واکنش‌های بیوشیمیایی شرکت می‌کنند. بیماران مبتلا به کمبود BH4 ابتدا شناسایی شدند، زیرا علیرغم حفظ موفقیت آمیز غلظت فنیل آلانین در رژیم غذایی، مشکلات عصبی عمیقی با شروع زودرس ایجاد کردند.

نتایج ضعیف تا حدی توضیح داده شده است نیاز به کوفاکتور BH4برای فعالیت دو آنزیم دیگر، تیروزین هیدروکسیلاز و تریپتوفان هیدروکسیلاز. هر دوی این هیدروکسیلازها برای سنتز انتقال دهنده های عصبی مونوآمین مانند دهیدروکسی فنیل آلانین، نوراپی نفرین، اپی نفرین و سروتونین حیاتی هستند. بیماران مبتلا به کمبود BH4 در بیوسنتز آن از GTP یا بازسازی BH4 اختلال دارند. مانند فنیل کتونوری کلاسیک (PKU)، این اختلال به روش اتوزومال مغلوب به ارث می رسد.

تشخیص بیماران دارای نقص در متابولیسم BH4 از بیماران دارای جهش مهم است فنیل آلانین هیدروکسیلاز(FA)، زیرا درمان آنها به طور قابل توجهی متفاوت است. اول، از آنجایی که ساختار پروتئین فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) در بیماران مبتلا به اختلالات BH4 طبیعی است، اگر به این بیماران دوزهای زیادی از BH4 داده شود، که منجر به کاهش سطح فنیل آلانین پلاسما می شود، ممکن است فعالیت آن بازسازی شود. بنابراین، میزان محدودیت فنیل آلانین در رژیم غذایی بیماران مبتلا به نقص در متابولیسم BH4 را می توان به طور قابل توجهی کاهش داد و برخی از بیماران را می توان به رژیم غذایی معمولی (یعنی بدون محدودیت فنیل آلانین) تغییر داد.

ثانیا، شما نیز باید تلاش کنید عادی کردنسطوح انتقال دهنده های عصبی در مغز این بیماران با تجویز محصولات تیروزین هیدروکسیلاز و تریپتوفان هیدروکسیلاز به ترتیب: L-dopa و 5-hydroxytryptophan. به این دلایل، همه نوزادان مبتلا به هیپر فنیل آلانینمی باید از نظر ناهنجاری در متابولیسم BH4 بررسی شوند.

واکنش به تتراهیدروبیوپترین با جهش در ژن PAH در فنیل کتونوری (PKU)

در اکثر بیماران با جهش در ژن فنیل آلانین هیدروکسیلاز(PAH)، و نه در متابولیسم BH4، کاهش واضحی در سطح فنیل آلانین در خون در طی تجویز خوراکی دوزهای زیاد کوفاکتور فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) BH4 مشاهده شد. بیمارانی که فعالیت فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) باقیمانده قابل توجهی دارند (یعنی بیماران مبتلا به فنیل کتونوری آتیپیک (PKU) و هیپر فنیل آلانینمی) بهترین پاسخ را به چنین درمانی می دهند، اما تعداد کمی از بیماران حتی با فنیل کتونوری کلاسیک (PKU) نیز به این درمان پاسخ می دهند. در عین حال، وجود فعالیت باقیمانده PAH تأثیری بر سطح فنیل آلانین پلاسما در هنگام تجویز BH4 را تضمین نمی کند.

به احتمال زیاد درجه پاسخ واکنش ها BH4 به خواص خاص هر پروتئین جهش یافته فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) بستگی دارد که منعکس کننده ناهمگنی آللی زمینه ای جهش های PAH است. نشان داده شده است که ورود BH4 به رژیم غذایی از طریق مکانیسم های متعددی که ناشی از افزایش مقدار کوفاکتور نرمال در تماس با جهش یافته است، اثر درمانی دارد.

این مکانیسم ها شامل تثبیت جهش یافته است آنزیممحافظت از آنزیم در برابر تخریب سلولی، افزایش عرضه کوفاکتور به آنزیمی که میل ترکیبی پایینی برای BH4 دارد و سایر اثرات مفید در خواص جنبشی و کاتالیزوری آنزیم. تامین مقادیر زیاد کوفاکتور یک استراتژی رایج است که در درمان بسیاری از خطاهای ذاتی متابولیسم استفاده می شود.

تعدادی از جهش های ژنی که در آن ساختار تنها یک ژن تغییر می کند، منجر به ایجاد عقب ماندگی ذهنی می شود. بر اساس برخی برآوردها، در 7 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به الیگوفرنی ناشی از جهش هایی از این دست است.

مجموعه ای از واکنش های بیوشیمیایی که در بدن رخ می دهد متابولیسم نامیده می شود. بسیاری از ژن ها پروتئین هایی را رمزگذاری می کنند که به عنوان آنزیم در واکنش های متابولیکی خاص شرکت می کنند. جهش در چنین ژنی می‌تواند منجر به تولید آنزیم کم‌فعال یا کاملاً غیرفعال در بدن شود و گاهی به توقف کامل سنتز آنزیم منجر شود. در این مورد، واکنشی که معمولاً توسط این آنزیم انجام می شود، یا کند می شود یا اصلاً رخ نمی دهد، که باعث اختلال ارثی مربوطه می شود - یکی از به اصطلاح خطاهای ذاتی متابولیسم. شایع ترین بیماری های ارثی ژنتیکی شامل فنیل کتونوری، کم خونی داسی شکل، بیماری تای ساکس، هموفیلی و دیابت است. میزان تأثیر آنها بر فنوتیپ بستگی به اهمیت آنزیم آسیب دیده برای ارگانیسم دارد. در بالا دیدیم که بیماری تای ساکس و فیبروز کیستیک منجر به مرگ می شود. برخی دیگر از ناهنجاری های ژنتیکی باعث ایجاد مشکلات جدی در بدن می شوند، اما کشنده نیستند.

فنیل کتونوری و آلبینیسم بر همان مسیر متابولیک تأثیر می گذارد.

فنیل کتونوری بیماری است که در آن در نتیجه یک جهش، ساختار آنزیم درگیر در متابولیسم اسید آمینه فنیل آلانین (فنیل آلانین هیدروکسیلاز) مختل می شود. این آنزیم برای تبدیل فنیل آلانین به تیروزین ضروری است. به این نوع بیماری ها آنزیموپاتی می گویند. ناشی از نقص در آنزیم ها با این بیماری، فنیل آلانین و محصولات متابولیسم نامناسب آن (فنیل استیک اسید) در خون تجمع می یابد که منجر به آسیب به سیستم عصبی در حال رشد می شود. این عمدتاً تخریب میلین و تخریب سیستم عصبی اسفنجی شکل است. عقب ماندگی ذهنی، میکروسفالی، روان پریشی، لرزش، فعالیت تشنجی و اسپاسم رخ می دهد.

فنیل کتونوری افرادی را تحت تاثیر قرار می دهد که هموزیگوت برای یک ژن مغلوب هستند که آنها را از توانایی سنتز یکی از آنزیم های لازم برای تبدیل اسید آمینه فنیل آلانین به اسید آمینه دیگری به نام تیروزین محروم می کند. فنیل آلانین به جای تبدیل شدن به تیروزین، به اسید فنیل پیروویک تبدیل می شود که به مقدار سمی در خون تجمع می یابد، بر مغز تأثیر می گذارد و (در صورت عدم درمان به موقع) باعث عقب ماندگی ذهنی می شود. ادرار بیماران همچنین حاوی فنیل پیروویک اسید است که بوی خاصی به آن می دهد. در حال حاضر فنیل کتونوری با رژیم غذایی خاصی درمان می شود. برای انجام این کار، در سال های اول زندگی کودک، فنیل آلانین تقریباً به طور کامل از رژیم غذایی او حذف می شود. هنگامی که رشد مغز کامل شد، بیمار مبتلا به فنیل کتونوری تحت یک رژیم غذایی عادی قرار می گیرد، اما زن مبتلا به این اختلال ژنتیکی باید در دوران بارداری از رژیم غذایی کم فنیل آلانین پیروی کند تا از رشد غیرطبیعی مغز جنین جلوگیری کند. در ایالات متحده، در بسیاری از ایالت ها، همه نوزادان باید تحت آزمایش های ویژه برای PKU و برخی دیگر از خطاهای ذاتی متابولیسم قرار گیرند.

افراد هموزیگوت برای ژن آلبینیسم فاقد آنزیمی هستند که به طور معمول تبدیل تیروزین به ملانین را کاتالیز می کند. رنگدانه ای که رنگ قهوه ای یا سیاه چشم، مو و پوست را تعیین می کند. آلبینوها موهای سفید و پوست و چشمان بسیار روشن دارند. به طور طبیعی، ممکن است این سوال مطرح شود که آیا بیماران مبتلا به فنیل کتونوری نیز آلبینو هستند، زیرا بدن آنها تیروزین تولید نمی کند که در نهایت ملانین از آن تولید می شود. با این حال، چنین بیمارانی آلبینو نیستند، زیرا تیروزین نه تنها در خود بدن از فنیل آلانین تشکیل می شود، بلکه با غذا وارد بدن می شود. درست است، بیماران مبتلا به فنیل کتونوری معمولاً چشم روشن، پوست روشن و موهای روشن دارند. البته ممکن است آلبینوها نیز در بین آنها وجود داشته باشند، اما به شرطی که فرد برای هر دو ژن مغلوب هموزیگوت باشد.

وراثت فنیل کتونوری (PKU) قانون تقسیم را توضیح می دهد. این جهش مغلوب است، یعنی. فقط در حالت هموزیگوت می تواند در فنوتیپ مقاومت کند. بیشترین میزان بروز فنیل کتونوری در ایرلند (16.4 مورد در هر 100 هزار نوزاد) مشاهده شد. برای مقایسه: در ایالات متحده آمریکا - 5 مورد در هر 100 هزار نوزاد.

ژن PKU و انواع ساختاری آن، که در جمعیت های مختلف یافت می شود، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. دانشی که در اختیار داریم به ما امکان می دهد تشخیص به موقع قبل از تولد را انجام دهیم تا مشخص کنیم که آیا جنین در حال رشد دو نسخه از آلل PKU را از هر دو والدین به ارث برده است (واقعیت چنین وراثتی به شدت احتمال بیماری را افزایش می دهد). در برخی از کشورها، به عنوان مثال در ایتالیا، که در آن بروز PKU بسیار بالا است، چنین تشخیصی برای هر زن باردار اجباری است.

PKU در بین کسانی که با خویشاوندان خونی ازدواج می کنند شایع تر است. اگرچه بروز PKU نسبتاً کم است، تقریباً از هر 50 نفر 1 نفر ناقل آلل PKU هستند. احتمال اینکه یک حامل از آلل PKU با حامل دیگری از چنین آللی ازدواج کند تقریباً 2٪ است. با این حال، هنگامی که ازدواج بین خویشاوندان خونی اتفاق می افتد (به عنوان مثال، اگر همسران متعلق به یک شجره نامه باشند که در آن آلل PKU به ارث رسیده است)، این احتمال وجود دارد که هر دو همسر ناقل آلل PKU باشند و همزمان دو آلل را به آینده منتقل کنند. کودک به طور قابل توجهی 2٪ بالاتر می شود.

در مورد فنیل کتونوری، ما یک مثال برجسته داریم که چگونه می توان با انتخاب تأثیرات محیطی از پیشرفت بیماری که ماهیت ژنتیکی دارد جلوگیری کرد. در حال حاضر، فنیل کتونوری به راحتی در معاینات معمول نوزادان در 2-3 روزگی تشخیص داده می شود (به طور معمول، غلظت فنیل آلانین در پلاسمای خون نباید از 4 میلی گرم در دسی لیتر تجاوز کند). بیماران در رژیم غذایی کم فنیل آلانین قرار می گیرند که به جلوگیری از آسیب رشد به سیستم عصبی کمک می کند. در این صورت تیروزین به یک اسید آمینه ضروری تبدیل می شود و لازم است از حضور آن در رژیم غذایی اطمینان حاصل شود. بحرانی ترین دوره مراحل اولیه آنتوژنز است، بنابراین، در بزرگسالی، بسیاری دیگر به محدودیت های غذایی پایبند نیستند، اگرچه این هنوز مطلوب است. زنان مبتلا به فنیل کتونوری، صرف نظر از شرایط خود، باید در دوران بارداری از رژیم غذایی خاصی پیروی کنند، در غیر این صورت سطح بالای فنیل آلانین در خون آنها تأثیر مخربی بر رشد جنین خواهد داشت.

فنیل کتونوری نمونه خوبی از برهمکنش ژنوتیپ-محیط است. ماهیت این بیماری حساسیت متفاوت افراد با ژنوتیپ های مختلف به تأثیرات محیطی است. همین محیط (در این مورد، محیط طبیعت تغذیه است) در برخی از ژنوتیپ ها باعث بیماری شدید (فنیل کتونوری) می شود، در حالی که در ژنوتیپ های دیگر مطلقاً هیچ تغییر پاتولوژیکی مشاهده نمی شود. در سایر شرایط محیطی (با رعایت رژیم غذایی خاص)، تفاوت بین ژنوتیپ های این صفت (فنیل کتونوری) از بین می رود.