Põlvnemistabel näitab fenüülketonuuria pärilikkust. Geneetilised pärilikud haigused
Lõhustumise seadus seletab ka fenüülketonuuria (PKU) pärilikkust – haigust, mis areneb inimese organismis olulise aminohappe fenüülalaniini (Phe) liia tagajärjel. Fenüülalaniini liig põhjustab vaimse alaarengu arengut. PKU esinemissagedus on suhteliselt madal (ligikaudu 1 sünnist 10 000-st), kuid umbes 1% vaimse alaarenguga inimestest kannatab PKU all, moodustades seega suhteliselt suure patsientide rühma, kelle vaimne alaareng on seletatav homogeense geneetilise mehhanismiga.
Nagu CG puhul, uurisid teadlased PKU esinemissagedust probandide perekondades. Selgus, et PKU-d põdevatel patsientidel on tavaliselt terved vanemad. Lisaks on täheldatud, et FKU esineb sagedamini peredes, kus vanemad on veresugulased. PKU-d põdeva probandi perekonna näide on näidatud joonisel fig. 2.3: haige laps sündis fenotüübiliselt tervetele vanematele, kes on veresugulased (nõod), kuid lapse isa õde põeb PKU-d.
Riis. 2.3. Näide perekonna sugupuust, kus PKU on päritud (seda haigust põeb probandi tädi).
Abikaasade vaheline topeltjoon tähistab sugulusabielu.
Ülejäänud sümbolid on samad, mis joonisel fig. 2.1.
PKU edastatakse retsessiivsel pärimisviisil, st. Patsiendi genotüüp sisaldab kahte PKU alleeli, mis on saadud mõlemalt vanemalt. Järeltulijad, kellel on ainult üks selline alleel, ei põe haigust, vaid on PKU alleeli kandjad" võivad selle edasi anda oma lastele. Joonisel fig. Joonisel 2.4 on näidatud PKU alleelide pärimise viisid kahelt fenotüübiliselt normaalselt vanemalt. Igal vanemal on üks PKU alleel ja üks normaalne alleel. Tõenäosus, et iga laps saab PKU alleeli igalt vanemalt pärida, on 50%. Tõenäosus, et laps pärib PKU alleele mõlemalt vanemalt korraga, on 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; tõenäosused korrutatakse, kuna alleelide pärimise sündmused kummaltki vanemalt on üksteisest sõltumatud).
Erinevates populatsioonides leiduvat PKU geeni ja selle struktuurseid variante on hästi uuritud. Meie käsutuses olevad teadmised võimaldavad õigeaegselt teostada sünnieelset diagnoosi, et teha kindlaks, kas arenev loote on pärinud mõlemalt vanemalt kaks PKU alleeli koopiat (sellise pärandumise fakt suurendab järsult haiguse tõenäosust). Mõnes riigis, näiteks Itaalias, kus PKU esinemissagedus on üsna kõrge, on selline diagnoos kohustuslik igale rasedale.
Riis. 2.4. Ristumisskeem: PKU pärimise alleelne mehhanism.
0 domineeriv alleel ("tervislik"); [f] retsessiivne alleel, mis põhjustab haiguse arengut. FF, FF on fenotüübiliselt normaalsed lapsed (75% neist): ainult 25% on normaalse genotüübiga (FF); veel 50% on fenotüübiliselt terved, kuid on PKU (Pf) alleeli kandjad. Ülejäänud 25\% järeltulijatest on haiged ([f][f])
Nagu märgitud, on PKU levinum nende seas, kes abielluvad veresugulastega. Kuigi PKU esinemissagedus on suhteliselt madal, kannab PKU alleeli ligikaudu 1 inimene 50-st. Tõenäosus, et üks PKU alleeli kandja abiellub teise sellise alleeli kandjaga, on ligikaudu 2 %. Kui aga abielu sõlmitakse veresugulaste vahel (st kui abikaasad kuuluvad samasse sugupuusse, milles PKU alleel on päritud), on tõenäosus, et mõlemad abikaasad on PKU alleeli kandjad ja annavad samaaegselt kaks alleeli edasi sündimata lapsele. laps muutub oluliselt kõrgemaks 2\ %.
Lõhustumise seadus seletab ka fenüülketonuuria pärilikkust
(PKU) - haigus, mis areneb olulise ülemäärase
aminohapped - fenüülalaniin (Phe) inimese kehas. Liigne
fenüülalaniin viib vaimse alaarengu tekkeni. Sagedus
PKU esinemissagedus on suhteliselt madal (umbes 1 10 000 uuest
sündinud), aga umbes 1% vaimse alaarenguga inimestest
mov kannatavad PKU all, moodustades seega suhteliselt rohkem
suurim rühm patsiente, kelle vaimne alaareng on seletatav
homogeenne geneetiline mehhanism.
Nagu CG puhul, uurisid teadlased esinemissagedust
PKU probandide perekondades. Selgus, et PKU all kannatavad patsiendid
tavaliselt terved vanemad. Lisaks pandi tähele, et
PKU-d esineb sagedamini peredes, kus vanemad on verised
teised sugulased. Näide PKU-d põdeva probandi perekonnast
riis. 2.3: haige
fenotüübiline
terved
vanemad-
sugulased
kannatab
edastatud
pärand,
haige
sisaldab
saanud
vanemad.
Riis. 2.3. Näide perekonna sugupuust, in
kannatama
edastatud
haigus,
on
pärand (probandi tädi kannatab
alleeli hoidjad PKU ja saab
see haigus).
Anna üle
Abikaasade vaheline topeltjoon tähendab
riis. 2.4 näidatud
sugulaslik
Puhka
PKU alleelide moodustumine kahest
tähistused on samad, mis joonisel fig. 2.1.
fenotüüpiliselt
normaalne
vanemad.
leu-l on üks PKU alleel ja üks normaalne alleel. Tõenäosus
et iga laps võib pärida PKU alleeli igalt
vanematest on 50%. Tõenäosus, et laps on
järgib PKU alleeli mõlemalt vanemalt korraga, on 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; tõenäosused korrutatakse sündmuste pärimisel
kummagi vanema alleelid on üksteisest sõltumatud).
PKU geen ja selle struktuursed variandid leitud erinevatest
populatsioone on hästi uuritud. Meie käsutuses olevad teadmised on
Riis. 2.4. Ristumisskeem: PKU pärimise alleelne mehhanism.
F - domineeriv alleel ("tervislik"); [f] – retsessiivse alleeli põhjustaja
haiguse areng. FF, FF - fenotüübiliselt normaalsed lapsed (75%); ainult
umbes 25% on normaalse genotüübiga (FF); veel 50% on fenotüübiliselt terved,
kuid on PKU (FF) alleeli kandjad. Ülejäänud 25% järeltulijatest on haiged
([f][f]).
abielu, võimaldada õigeaegset sünnieelset diagnoosimist
tics, et teha kindlaks, kas arenev embrüo on pärilik
hingata mõlemalt vanemalt kaks PKU alleeli koopiat (sellise pärimise fakt
vaniya suurendab järsult haigestumise tõenäosust). Mõnes riigis
näiteks Itaalias, kus PKU esinemissagedus on üsna kõrge
mahl, selline diagnostika on igaühe jaoks kohustuslik
lüpsta rasedat naist.
Nagu juba märgitud, on PKU sisenejate seas levinum
abiellub veresugulastega. Vaatamata sellele, et koosolekul
PKU esinemissagedus on suhteliselt madal, ligikaudu 1 inimesel 50-st
PKU alleeli kandja. Tõenäosus, et üks alleeli kandja
PKU abiellub teise sellise alleeli kandjaga
umbes 2%. Küll aga abielludes sugulussugulaste vahel
sugulased (st kui abikaasad kuuluvad samasse sugupuusse, in
milline PKU alleel on päritud) tõenäosus, et
mõlemad abikaasad on PKU alleeli kandjad ja samal ajal ülekantavad
annab sündimata lapsele kaks alleeli, muutub see oluliselt kõrgemaks kui 2%.
Pärilikkuse uurimise genealoogiline meetod on üks vanemaid ja enim kasutatud geneetika meetodeid. Meetodi olemus seisneb sugupuude koostamises, mis võimaldavad jälgida tunnuste pärilikkuse tunnuseid. Meetod on rakendatav, kui on teada uuritava tunnuse omaniku ema- ja isaliini otsesed sugulased mitmes põlvkonnas.
Sisu 1. 2. 3. 4. 5. Sümbolid Tõuraamatu koostamise reeglid Probleemide lahendamise etapid Tunnuste pärilikkuse tüübid Probleemide lahendamine
Tõuraamatu koostamise reeglid Inimest, kellelt hakatakse tõuraamatut koostama, nimetatakse probandiks. Probandi vendi ja õdesid nimetatakse õdedeks. 1. Sugupuu on kujutatud nii, et iga põlvkond on oma horisontaalsel joonel. Põlvkonnad on nummerdatud rooma numbritega ja sugupuu liikmed araabia numbritega. 2. Tõuraamatu koostamine algab probandist (olenevalt soost - ruut või ring, mis on tähistatud noolega), et temast oleks võimalik koostada sugupuu nii alla kui üles. 3. Asetage probandi kõrvale tema õdede-vendade sümbolid sünnijärjekorras (vasakult paremale), ühendades need graafilise jalas.
4. Proband-joone kohal märkige vanemad, ühendades need omavahel abielujoonega. 5. Joonistage vanemate joonele lähimate sugulaste ja nende abikaasade sümbolid, ühendades vastavalt nende suhteastmed. 6. Märkige probandi reale tema nõod jne, vennad ja õed, ühendades nad vastavalt vanemate liiniga. 7. Vanemate joone kohale tõmmake vanavanemate joon. 8. Kui uuritaval on lapsed või vennapojad, asetage nad joonele, mis on probandi joonest allpool.
9. Pärast sugupuu kujutamist (või sellega samaaegselt) näidata sobivalt tunnuse omanikke või heterosügootseid kandjaid (enamasti määratakse heterosügootsed kandjad pärast sugupuu koostamist ja analüüsi). 10. Märkige (võimalusel) kõigi sugupuu liikmete genotüübid. 11. Kui perekonnas on mitu pärilikku haigust, mis ei ole omavahel seotud, koosta iga haiguse kohta eraldi sugupuu.
Probleemi lahendamise etapid 1. Määrake tunnuse pärilikkuse tüüp – dominantne või retsessiivne. Selleks tuleb välja selgitada: 1) kas uuritav tunnus on ühine (kõigis põlvkondades või mitte); 2) mitmel sugupuu liikmel on tunnus; 3) kas on esinenud tunnust omavate laste sündi, kui vanematel seda tunnust ei esine; 4) kas on juhtumeid ilma uuritud tunnuseta laste sünnist, kui see on mõlemal vanemal; 5) milline osa järglasest kannab peredes tunnust, kui üks vanematest on selle omanik.
Probleemi lahendamise etapid 2. Tehke kindlaks, kas tunnus on päritud sooga seotud viisil. Selleks uurige: 1) kui sageli sümptom esineb mõlemast soost inimestel; kui see on haruldane, siis milline sugu kannab seda sagedamini; 2) isikud, kelle soost on tunnus päritud seda tunnust kandvalt isalt ja emalt.
Probleemi lahendamise etapid 3. Analüüsi tulemuste põhjal püüda määrata kõigi sugupuu liikmete genotüübid. Genotüüpide määramiseks selgitage kõigepealt välja järeltulijate ühe põlvkonna jagunemise valem.
Tunnuse pärimise tüübid. 1. Autosoomne dominantne pärilikkus: 1) tunnus esineb sugupuus sageli, peaaegu kõigis põlvkondades, võrdselt sageli nii poistel kui tüdrukutel; 2) kui üks vanematest on tunnuse kandja, ilmneb see tunnus kas kõigil järglastel või pooleldi.
Glaukoom on silmahaigus, mida iseloomustab silmasisese rõhu tõus ja nägemisteravuse langus. Glaukoomi tekke riskitegurid on: pärilikkus, suhkurtõbi, ateroskleroos, silmatrauma, põletikulised ja degeneratiivsed silmahaigused. Pidevalt kõrgendatud silmasisese rõhu korral areneb järk-järgult nägemisnärvi atroofia ja inimene kaotab nägemise. Brachydactylia (brachydactylia; brachy- + kreeka daktylos finger; sünonüüm lühikesõrmeline) on arenguanomaalia: sõrmede või varvaste lühenemine. päritud autosoomselt domineerival viisil.
Tunnuse pärimise tüübid. 2. Autosoomne retsessiivne pärilikkus: 1) tunnus on haruldane, mitte kõigis põlvkondades, ühtviisi levinud nii poistel kui tüdrukutel; 2) tunnus võib ilmneda lastel, isegi kui vanematel see tunnus puudub; 3) kui üks vanematest on tunnuse kandja, siis see lastel ei avaldu või ilmneb pooltel järglastel.
Mis on fenüülketonuuria? Fenüülketonuuria (PKU) on pärilik haigus, mis suurendab aminohappe fenüülalaniini sisaldust veres kahjuliku tasemeni. (Aminohapped on valkude ehituskivid). Kui PKU-d ei ravita, võib liigne fenüülalaniin põhjustada vaimse alaarengu ja muid tõsiseid terviseprobleeme. Kuidas inimesed PKU-d pärivad? PKU pärineb autosoomselt retsessiivselt, mis tähendab, et haigusest haigestumiseks tuleb muuta geeni kaks koopiat. Kõige sagedamini ei kannata autosoomse retsessiivse häirega lapse vanemad, vaid on muutunud geeni ühe koopia kandjad.
Tunnuse pärimise tüübid. 3. Sugupoolne pärand: 1) X - domineeriv pärand: ü tunnust esineb sagedamini naistel; ü kui ema on haige ja isa terve, siis kandub tunnus järglastele üle sõltumata soost; ü kui ema on terve ja isa haige, ilmneb see sümptom kõigil tütardel, kuid poegadel mitte.
3. Suguga seotud pärilikkus: 2) X - retsessiivne pärilikkus: tunnust esineb sagedamini meestel; Sagedamini ilmneb sümptom pärast põlvkonda; Kui mõlemad vanemad on terved, kuid ema on heterosügootne, ilmneb tunnus sageli 50% poegadest; Kui isa on haige ja ema heterosügootne, võib see tunnus esineda ka naissoost isikutel.
3. Suguga seotud pärand: 3) Y-seotud pärand: ütrait esineb ainult meestel; Kui isal on mingi tunnus, siis reeglina on see omadus ka kõigil poegadel.
Näide probleemi lahendamisest Proband on paremakäeline naine. Tema kaks õde on paremakäelised, kaks venda on vasakukäelised. Ema on paremakäeline. Tal on kaks venda ja õde, kõik paremakäelised. Vanaema ja vanaisa on paremakäelised. Probandi isa on vasakukäeline, õde ja vend on vasakukäelised, ülejäänud kaks venda ja õde on paremakäelised. Lahendus: 1. Joonistage proovitüki sümbol. Näitame märgi olemasolu probandis.
2. Asetame tema õdede-vendade sümbolid probandi sümboli kõrvale. Ühendame need graafilise nookuriga.
7. Määrake sugupuu liikmete genotüübid. Paremakäelisuse märk ilmneb igas põlvkonnas nii naistel kui meestel. See näitab tunnuse autosomaalset domineerivat tüüpi pärilikkust. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Ülesanne 2. Määrake joonisel kujutatud sugupuu põhjal mustaga märgitud tunnuse avaldumise iseloom (domineeriv, retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake vanemate ja laste genotüüp esimeses põlvkonnas.
Probleemi lahendamise skeem: 1) retsessiivne tunnus ei ole sugu seotud; 2) Vanemate genotüübid: ema - aa, isa - AA või Aa 3) Laste genotüübid: heterosügootne poeg ja tütar - Aa.
Ülesanne 3 Tehke skeemil näidatud sugupuu abil kindlaks mustaga esiletõstetud tunnuse tüüp ja ilmingu olemus (domineeriv, retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake esimese põlvkonna laste genotüübid.
Probleemi lahendamise skeem: 1) Tunnus on retsessiivne, seotud X-kromosoomiga; 2) Vanemate genotüübid: ema – XHA, isa – XAU; 3) F 1 laste genotüübid: poeg - Ha. Tütar - HAHA tütar - HAHA
Ülesanne 4 Kasutades joonisel näidatud isiku sugupuud, määrake mustaga esile tõstetud tunnuse "väikesed silmad" pärilikkuse olemus (domineeriv või retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake vanemate ja järglaste genotüübid F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Probleemi lahendamise skeem: 1) Tunnus on retsessiivne, ei ole sooga seotud; 2) Vanemate genotüübid: ema – Aa, isa – Aa; 3) F 1 järeltulijate genotüübid: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA või Aa; 4 – aa.
Sisuelementide kodifitseerija bioloogias 3. 4 Geneetika, selle ülesanded. Pärilikkus ja varieeruvus on organismide omadused. Geneetilised meetodid. Geneetilised põhimõisted ja sümboolika. Kromosomaalne pärilikkuse teooria. Kaasaegsed ideed geeni ja genoomi kohta. 3. 5 Pärilikkuse mustrid, nende tsütoloogiline alus. G. Mendeli poolt kindlaks määratud pärandumusmustrid, nende tsütoloogiline alus (mono- ja dihübriidne ristumine). Morgani seadused: seotud tunnuste pärilikkus, geenisideme katkemine. Seksi geneetika. Suguga seotud tunnuste pärand. Geeni interaktsioon. Genotüüp kui terviklik süsteem. Inimese geneetika. Inimese geneetika uurimise meetodid. Geneetikaprobleemide lahendamine. Ületusskeemide koostamine.
Bioloogia eksamitöö kirjeldus A 7. Geneetika, selle ülesanded, geneetika põhimõisted. A 8. Pärilikkuse mustrid. Inimese geneetika. A 9. Muutuse mustrid. A 30. Geneetilised mustrid. Mutageenide mõju rakkude ja organismide geneetilisele aparaadile. C 6. Geneetika ülesannete lahendamine teadmiste rakendamiseks uues olukorras.
A osa 1. Geneetika on meditsiini jaoks väga oluline, kuna see 1) võitleb epideemiatega 2) loob ravimeid patsientide raviks 3) selgitab välja pärilike haiguste põhjused 4) kaitseb keskkonda mutageenidega saastamise eest
2. Meetodit, mida kasutatakse ühest viljastatud munarakust arenenud õdede või vendade tunnuste avaldumise olemuse uurimiseks, nimetatakse 1. 2. 3. 4. Hübridoloogiliseks genealoogiliseks tsütogeneetiliseks kaksikuks.
3. Genealoogilist meetodit kasutatakse 1) geeni- ja genoommutatsioonide saamiseks 2) hariduse mõju uurimiseks inimese ontogeneesile 3) inimese pärilike haiguste uurimiseks 4) orgaanilise maailma evolutsiooni etappide uurimiseks.
4. Mis on vanemapaaride meditsiinilise geneetilise konsultatsiooni ülesanne? 1. Teeb kindlaks vanemate eelsoodumuse nakkushaigustele 2. Määrab kaksikute saamise võimaluse 3. Määrab laste pärilike haiguste tõenäosuse 4. Teeb kindlaks vanemate eelsoodumuse ainevahetushäiretele
Genotüübi määramine fenotüübi järgi Inimese silmavärvi määrab autosoomne geen; värvipimedus on retsessiivne geen, mis on seotud seksiga. Määrake normaalse värvinägemisega pruunisilmse naise genotüüp, kelle isa on värvipime (sinisilmsuse üle domineerib pruunsilm) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
C osa Geneetikaprobleemide lahendamine teadmiste rakendamisel uues olukorras: dihübriidne ristamine, sooga seotud tunnuste pärimine, tunnuste seotud pärimine (üleminekuga, ilma ristamiseta), veregruppide määramine, sugupuu analüüs
Osa C Inimestel ei ole albinismi pärilikkus sugu seotud (A - melaniini olemasolu naharakkudes ja - melaniini puudumine naharakkudes - albinism) ja hemofiilia on sooga seotud (XH - normaalne vere hüübimine , Xh – hemofiilia). Määrake vanemate genotüübid, samuti võimalikud genotüübid, sugu ja laste fenotüübid abielust pärit dihomosügootse naise, mõlema alleeli jaoks normaalse ja hemofiiliaga albiino mehe abielust. Koostage ülesande lahendamiseks diagramm.
Probleemi lahendamise skeem sisaldab: 1) vanemate genotüübid: ♀AAXHXH (AXH sugurakud); ♂aa. Xh. Y (sugurakud a. Xh, a. Y); 2) laste genotüübid ja sugu: ♀Aa. XHXh; ♂ Aa. XHY; 3) laste fenotüübid: tüdruk, kes on väliselt normaalne mõlema alleeli suhtes, kuid on albinismi ja hemofiilia geenide kandja; Poiss, kes on väliselt normaalne mõlema alleeli suhtes, kuid on albinismi geeni kandja.
Anomaaliad, mis põhjustavad taseme tõusu fenüülalaniin veri, kõige sagedamini fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) puudulikkus või fenüülketonuuria (PKU), illustreerivad peaaegu kõiki ensüümi defektidega seotud biokeemilise geneetika põhimõtteid. Kõik fenüülalaniini metabolismi geneetilised kõrvalekalded tulenevad PAH-d kodeeriva geeni või selle kofaktori BH4 sünteesiks või taastamiseks vajalike geenide funktsioonikaotuse mutatsioonidest.
Klassikaline fenüülketonuuria(PKU) peetakse õigustatult kaasasündinud ainevahetushäirete eeskujuks. See on autosoomne retsessiivne fenüülalaniini lagunemise häire, mis on põhjustatud mutatsioonidest geenis, mis kodeerib PAH-d, ensüümi, mis muudab fenüülalaniini türosiiniks. Fehlingi fenüülketonuuria (PKU) avastus 1934. aastal oli esimene, mis näitas geneetilist defekti vaimse alaarengu põhjusena.
Taaskasutusvõimetuse tõttu fenüülalaniin fenüülketonuuriaga (PKU) patsiendid koguvad seda aminohapet kehavedelikesse. Hüperfenüülalanineemia kahjustab varajases lapsepõlves arenevat kesknärvisüsteemi ja häirib küpse aju talitlust. Väike osa fenüülalaniinist metaboliseeritakse alternatiivsete radade kaudu, tekitades suuremas koguses fenüülpüroviinamarihapet (ketohapet, mille järgi haigus on nimetatud) ja teisi metaboliite, mis erituvad uriiniga.
Huvitav, et kuigi ensüümi defekt on teada juba aastakümneid, täpne patogeneetiline mehhanism, kuidas suurenenud fenüülalaniin kahjustab aju, on siiani teadmata. Oluline on see, et metaboolse blokaadi põhjustatud neuroloogiliste kahjustuste teket klassikalises PKU-s saab suures osas ära hoida fenüülalaniini akumuleerumist takistavate toitumismuudatustega. Fenüülketonuuria (PKU) ravi on muutunud mudeliks paljude metaboolsete haiguste ravis, mille tulemusi saab parandada ensüümsubstraadi ja selle derivaatide kuhjumise ennetamisega.
Vastsündinu fenüülketonuuria (PKU) sõeluuring
Populatsiooni kasutatakse laialdaselt sõelumine vastsündinutel fenüülketonuuria (PKU) korral. Fenüülketonuuria (PKU) on näide geneetilistest haigustest, mille puhul on õigustatud vastsündinute massiline sõeluuring; haigus on suhteliselt levinud paljudes populatsioonides (kuni 1 vastsündinul 2900 elus). Varases eas alustatud ravi on väga tõhus; ilma ravita tekib paratamatult raske vaimne alaareng. Sõeluuringud tehakse paar päeva pärast sündi.
Punktsioonist saadud veretilk kontsad, kantakse filterpaberile, kuivatatakse ja saadetakse tsentraliseeritud laborisse, et hinnata vere fenüülalaniini taset ja fenüülalaniini/türosiini suhet. Varem koguti proove enne lapse haiglast väljakirjutamist. Trend ema ja vastsündinu varajase sünnituse järgselt on seda praktikat muutnud. Eelistatav on mitte testida enne 24-tunnist vanust, sest fenüülketonuuria (PKU) fenüülalaniini tase tõuseb alles pärast sündi. Positiivsed testitulemused tuleks kiiresti kinnitada, kuna ravi alustamise edasilükkamine rohkem kui 4 nädalat pärast sünnitust ei välista mõju fenüülketonuuriaga (PKU) patsientide intellektuaalsele seisundile.
Fenüülketonuuria ja hüperfenüülalanineemia erinevad vormid
Kuna (PKU) on seotud fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) aktiivsuse tõsise puudulikkusega (alla 1% võrreldes kontrollidega), põhjustab jääkaktiivsusega mutantne PAH vähem tõsiseid fenotüüpseid ilminguid, nn hüperfenüülalanineemiat ja atüüpilist fenüülketonuuriat (PKU).
Hüperfenüülalanineemia Fenüülketonuuria (PKU), välja arvatud fenüülketonuuria (PKU), diagnoositakse siis, kui fenüülalaniini kontsentratsioon plasmas on tavalise dieedi juuresolekul alla 1 mmol/L. See hüperfenüülalanineemia aste on vaid 10 korda kõrgem kui normaalne ja oluliselt madalam kui klassikalise fenüülketonuuria (PKU) kontsentratsioon (> 1 mmol/L). Mõõdukas fenüülalaniini taseme tõus hüperfenüülalanineemia korral ei kahjusta tõenäoliselt ajufunktsiooni ja võib isegi olla kasulik, kui tõus on väike (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Ebatüüpiline(PKU) – kategooria, mis hõlmab patsiente, kelle fenüülalaniini tase on klassikalise PKU ja hüperfenüülalanineemia vahepealne; Sellised patsiendid vajavad fenüülalaniini piirangut dieedis, kuid vähem kui klassikalise fenüülketonuuriaga (PKU) patsientidel. Nende kolme kliinilise fenotüübi kompleks koos mutatsioonidega PAH geenis on näide kliinilisest heterogeensusest.
Hüperfenüülalanineemia: alleelne ja lookuse heterogeensus fenüülketonuurias (PKU)
Molekulaarne defektid fenüülalaniini hüdroksülaasi geenis. Hüperfenüülalanineemiaga, sealhulgas klassikalise fenüülketonuuria (PKU), atüüpilise fenüülketonuuria (PKU) ja healoomulise hüperfenüülalanineemiaga patsientidel on fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) lookuses silmatorkav alleelne heterogeensus (üle 400 erineva mutatsiooni üle maailma).
Valdav enamus alleelidest fenüülalaniini hüdroksülaas(PAH) on üsna haruldased mutatsioonid, mis häirivad fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) ensümaatilisi omadusi ja põhjustavad hüperfenüülalanineemiat, kuigi on leitud ka healoomulisi polümorfisme või vähem levinud healoomulisi variante.
Populatsioonides Euroopa päritolu umbes kaks kolmandikku teadaolevatest mutantsetest kromosoomidest on esindatud kuue mutatsiooniga. Kuus muud mutatsiooni põhjustavad veidi üle 80% fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) mutatsioonidest Aasia populatsioonides. Muud patogeensed mutatsioonid on vähem levinud. Selle teabe laialdaseks kättesaadavaks tegemiseks on rahvusvaheline konsortsium välja töötanud fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) geeni mutatsioonide andmebaasi.
Kõik populatsioonid Fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) geneetiline heterogeensus on märgatav. Kuna allelide heterogeensus lookuses on kõrge, on enamik fenüülketonuuriaga (PKU) patsientidest paljudes populatsioonides liit heterosügootid (st neil on kaks erinevat patogeenset alleeli), mis on täielikult kooskõlas täheldatud ensümaatilise ja fenotüübilise heterogeensusega fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) häired.
Alguses tundus, et teadmised genotüübist fenüülalaniini hüdroksülaas(FA) ennustab usaldusväärselt fenotüübi üksikasju; see ootus ei olnud täielikult õigustatud, kuigi PAH genotüübi ja biokeemilise fenotüübi vahel leiti teatav korrelatsioon.
Üldiselt mutatsioonid, mis aktiivsust täielikult maha suruvad või järsult vähendavad fenüülalaniini hüdroksülaas(PAH) põhjustavad klassikalist fenüülketonuuriat (PKU), samas kui mutatsioonid, mille tulemuseks on piisavalt suur jääkensüümide aktiivsus, on seotud kergete fenotüüpidega.
Mõned mutatsioonid siiski fenüülalaniini hüdroksülaas(FA) määrab homosügootsetel patsientidel kogu fenotüüpide spektri klassikalisest fenüülketonuuriast (PKU) kuni healoomulise hüperfenüülalanineemiani.
Nii sai selgeks, et formatsioonis fenotüüp konkreetses genotüübis täheldatud, on kaasatud ka muud identifitseerimata bioloogilised tegurid, sealhulgas kahtlemata modifikaatorid. See tähelepanek, mis on nüüdseks tunnistatud paljude monogeensete haiguste ühiseks tunnuseks, näitab, et isegi monogeensed haigused nagu fenüülketonuuria (PKU) ei ole geneetiliselt lihtsad haigused.
Tetrahüdrobiopteriini metabolismi häired fenüülketonuuria (PKU) korral
Algselt arvati, et kõik lapsed, kellel on pärilikkus hüperfenüülalanineemia on primaarne fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) puudulikkus. Nüüd on selge, et ligikaudu 1–3% patsientidest on normaalne PAH geen ja nende hüperfenüülalanineemia on tingitud mõne muu PAH kofaktori BH4 sünteesis või regenereerimises osaleva geeni geneetilisest defektist. Ühe fenotüübi, näiteks hüperfenüülalanineemia, seos erinevate geenide mutatsioonidega on näide lookuse heterogeensusest.
Nagu näitavad mutatsioonid valku kodeerivates geenides fenüülalaniini hüdroksülaas(PAH) ja selle kofaktori biopteriini metabolism, valgud, mida kodeerivad geenid, millel on lookuse heterogeensus, osalevad tavaliselt samas biokeemiliste reaktsioonide ahelas. Esmalt tuvastati BH4 puudulikkusega patsiendid, kuna vaatamata madala fenüülalaniini kontsentratsiooni säilitamisele dieedis tekkisid neil varakult sügavad neuroloogilised probleemid.
Kehvad tulemused on osaliselt seletatavad vajadus kofaktori BH4 järele kahe teise ensüümi, türosiinhüdroksülaasi ja trüptofaanhüdroksülaasi aktiivsuse jaoks. Mõlemad hüdroksülaasid on kriitilised monoamiini neurotransmitterite, nagu dehüdroksüfenüülalaniin, norepinefriin, epinefriin ja serotoniin, sünteesiks. BH4 puudulikkusega patsientidel on häiritud kas selle biosüntees GTP-st või BH4 regeneratsioon. Nagu klassikaline fenüülketonuuria (PKU), pärineb häire autosoomselt retsessiivselt.
Oluline on eristada BH4 metabolismi defektidega patsiente mutatsioonidega patsientidest fenüülalaniini hüdroksülaas(FA), kuna nende ravi erineb märkimisväärselt. Esiteks, kuna fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) valgu struktuur on BH4 häiretega patsientidel normaalne, võib selle aktiivsus taastuda, kui neile patsientidele manustatakse suuri annuseid BH4, mis viib plasma fenüülalaniini taseme languseni. Seetõttu saab fenüülalaniini piirangu astet BH4 metabolismi defektidega patsientide dieedis oluliselt vähendada ja mõned patsiendid saab üle minna tavapärasele dieedile (st ilma fenüülalaniini piiranguta).
Teiseks peate ka proovima normaliseerida neurotransmitterite taset nende patsientide ajus, manustades türosiinhüdroksülaasi ja trüptofaanhüdroksülaasi tooteid: vastavalt L-dopat ja 5-hüdroksütrüptofaani. Nendel põhjustel tuleb kõiki hüperfenüülalanineemiaga vastsündinuid hinnata BH4 metabolismi kõrvalekallete suhtes.
Reaktsioon tetrahüdrobiopteriinile PAH geeni mutatsioonidega fenüülketonuuria (PKU) korral
Enamikul geenimutatsioonidega patsientidest fenüülalaniini hüdroksülaas(PAH) ja mitte BH4 metabolismis, ilmnes kofaktori fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) BH4 suurte annuste suukaudsel manustamisel vere fenüülalaniini tase selgelt. Märkimisväärse fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) jääkaktiivsusega patsiendid (st atüüpilise fenüülketonuuriaga (PKU) ja hüperfenüülalanineemiaga patsiendid) alluvad sellisele ravile kõige paremini, kuid väike arv isegi klassikalise fenüülketonuuriaga (PKU) patsiente reageerib sellele ravile. Samal ajal ei taga PAH jääkaktiivsuse olemasolu BH4 määramisel mõju plasma fenüülalaniini tasemele.
Kõige tõenäolisem on, et reageerimisaste reaktsioonid BH4 puhul sõltub iga fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) mutantse valgu spetsiifilistest omadustest, mis peegeldab PAH mutatsioonide alleelset heterogeensust. On näidatud, et BH4 lisamisel dieeti on terapeutiline toime mitmete mehhanismide kaudu, mis on põhjustatud mutantsega kokku puutuva normaalse kofaktori hulga suurenemisest.
Need mehhanismid hõlmavad mutandi stabiliseerimist ensüüm, ensüümi kaitsmine rakkude lagunemise eest, ensüümi kofaktori suurenenud varustamine, millel on madal afiinsus BH4 suhtes, ja muud kasulikud mõjud ensüümi kineetilistele ja katalüütilistele omadustele. Kofaktori suuremate koguste pakkumine on levinud strateegia, mida kasutatakse paljude kaasasündinud ainevahetushäirete ravis.
Mitmed geenimutatsioonid, mille puhul muutub ainult ühe geeni struktuur, põhjustavad vaimse alaarengu väljakujunemist. Mõnede hinnangute kohaselt on 7–10% oligofreeniaga patsientidest põhjustatud seda tüüpi mutatsioonid.
Organismis toimuvate biokeemiliste reaktsioonide kogumit nimetatakse ainevahetuseks. Paljud geenid kodeerivad valke, mis osalevad ensüümidena teatud metaboolsetes reaktsioonides. Sellise geeni mutatsioon võib viia selleni, et organism hakkab tootma vähem aktiivset või täiesti passiivset ensüümi ning mõnikord ka ensüümi sünteesi täielikku lakkamist. Sel juhul selle ensüümi poolt tavaliselt läbiviidav reaktsioon kas aeglustub või ei toimu üldse, mis põhjustab vastava päriliku häire – ühe nn kaasasündinud ainevahetuse häire. Kõige levinumad geneetilised pärilikud haigused on fenüülketonuuria, sirprakuline aneemia, Tay-Sachsi tõbi, hemofiilia ja suhkurtõbi. See, mil määral need fenotüüpi mõjutavad, sõltub sellest, kui oluline on mõjutatud ensüüm organismile. Eespool nägime, et Tay-Sachsi tõbi ja tsüstiline fibroos põhjustavad surma. Mõned muud geneetilised kõrvalekalded põhjustavad kehas mitmesuguseid tõsiseid probleeme, kuid ei ole surmavad.
Fenüülketonuuria ja albinism mõjutavad sama metaboolset rada.
Fenüülketonuuria on haigus, mille puhul mutatsiooni tagajärjel häirub aminohappe fenüülalaniini (fenüülalaniini hüdroksülaasi) metabolismis osaleva ensüümi struktuur. See ensüüm on vajalik fenüülalaniini muundamiseks türosiiniks. Sedalaadi haigusi nimetatakse ensümopaatiateks, s.o. põhjustatud ensüümide defektist. Selle haigusega koguneb verre fenüülalaniin ja selle vale ainevahetuse saadused (fenüüläädikhape), mis põhjustab areneva närvisüsteemi kahjustusi. See on peamiselt müeliini hävitamine ja spongioosse närvisüsteemi degeneratsioon. Esineb vaimne alaareng, mikrotsefaalia, psühhoos, treemor, kramplik aktiivsus ja spastilisus.
Fenüülketonuuria mõjutab inimesi, kes on homosügootsed retsessiivse geeni suhtes, mis võtab neilt võime sünteesida üht ensüümi, mis on vajalik aminohappe fenüülalaniini muundamiseks teiseks aminohappeks, türosiiniks. Türosiiniks muutumise asemel muundatakse fenüülalaniin fenüülpüroviinhappeks, mis koguneb verre toksilistes kogustes, mõjutab aju ja (kui seda kohe ei ravita) põhjustab vaimset alaarengut. Patsientide uriin sisaldab ka fenüülpüroviinamarihapet, mis annab sellele iseloomuliku lõhna. Praegu ravitakse fenüülketonuuriat spetsiaalse dieediga. Selleks jäetakse fenüülalaniin lapse esimestel eluaastatel tema toidust peaaegu täielikult välja. Kui aju areng on lõppenud, määratakse fenüülketonuuriaga patsient normaalsele dieedile, kuid selle geneetilise häirega naine peaks raseduse ajal järgima madala fenüülalaniinisisaldusega dieeti, et vältida loote aju ebanormaalset arengut. Ameerika Ühendriikides ja paljudes osariikides peavad kõik vastsündinutel läbima spetsiaalsed testid PKU ja mõnede muude kaasasündinud ainevahetushäirete tuvastamiseks.
Albinismi geeni suhtes homosügootsetel isikutel puudub ensüüm, mis tavaliselt katalüüsib türosiini muundumist melaniiniks, s.t. pigment, mis määrab silmade, juuste ja naha pruuni või musta värvi. Albiinodel on valged juuksed ning väga hele nahk ja silmad. Loomulikult võib tekkida küsimus, kas fenüülketonuuriaga patsiendid on ka albiinod, kuna nende keha ei tooda türosiini, millest lõpuks toodetakse melaniini. Sellised patsiendid pole aga albiinod, sest türosiin ei moodustu mitte ainult kehas endas fenüülalaniinist, vaid satub organismi ka toiduga. Tõsi, fenüülketonuuriat põdevad patsiendid on tavaliselt heledate silmadega, heledanahalised ja heledajuukselised. Muidugi võib nende hulgas olla ka albiinosid, kuid ainult siis, kui isend on mõlema retsessiivse geeni suhtes homosügootne.
Fenüülketonuuria (PKU) pärand selgitab lõhenemise seadust. See mutatsioon on retsessiivne, st. suudab fenotüübis vastu pidada ainult homosügootses olekus. Suurim fenüülketonuuria esinemissagedus oli Iirimaal (16,4 juhtu 100 tuhande vastsündinu kohta); võrdluseks: USA-s - 5 juhtu 100 tuhande vastsündinu kohta.
Erinevates populatsioonides leiduvat PKU geeni ja selle struktuurseid variante on hästi uuritud. Meie käsutuses olevad teadmised võimaldavad teha õigeaegselt sünnieelset diagnoosi, et teha kindlaks, kas arenev embrüo on pärinud mõlemalt vanemalt kaks PKU alleeli koopiat (sellise pärandumise fakt suurendab järsult haiguse tõenäosust). Mõnes riigis, näiteks Itaalias, kus PKU esinemissagedus on üsna kõrge, on selline diagnoos kohustuslik igale rasedale.
PKU on levinum nende seas, kes abielluvad veresugulastega. Kuigi PKU esinemissagedus on suhteliselt madal, on ligikaudu 1 inimene 50-st PKU alleeli kandjad. Tõenäosus, et üks PKU alleeli kandja abiellub teise sellise alleeli kandjaga, on ligikaudu 2%. Kui aga abielu sõlmitakse veresugulaste vahel (st kui abikaasad kuuluvad samasse sugupuusse, milles PKU alleel on päritud), on tõenäosus, et mõlemad abikaasad on PKU alleeli kandjad ja annavad samaaegselt edasi kaks alleeli tulevikku. laps muutub oluliselt kõrgemaks 2%.
Fenüülketonuuria puhul on meil markantne näide, kuidas keskkonnamõjusid valides on võimalik ära hoida geneetilist laadi haiguse teket. Praegu on fenüülketonuuria kergesti tuvastatav vastsündinute rutiinsetel uuringutel 2-3 päeva vanuses (tavaliselt ei tohiks fenüülalaniini kontsentratsioon vereplasmas ületada 4 mg/dl). Patsiendid seatakse madala fenüülalaniinisisaldusega dieedile, mis aitab vältida närvisüsteemi arengukahjustusi. Sel juhul muutub türosiin asendamatuks aminohappeks ja on vaja tagada selle olemasolu toidus. Kõige kriitilisem periood on ontogeneesi varajased staadiumid, seetõttu ei pea paljud täiskasvanueas enam toitumispiirangutest kinni, kuigi see on endiselt soovitav. Fenüülketonuuriat põdevad naised peavad sõltumata nende enda seisundist raseduse ajal järgima spetsiaalset dieeti, vastasel juhul avaldab kõrge fenüülalaniini sisaldus veres arenevale lootele kahjulikku mõju.
Fenüülketonuuria on hea näide genotüübi ja keskkonna koostoimest. Selle haiguse olemus seisneb erineva genotüübiga indiviidide erinevas tundlikkuses keskkonnamõjude suhtes. Sama keskkond (antud juhul on keskkond toitumise olemus) põhjustab mõnel genotüübil rasket haigust (fenüülketonuuria), samas kui teiste genotüüpide puhul ei täheldata absoluutselt mingeid patoloogilisi muutusi. Teistes keskkonnatingimustes (spetsiaalse dieedi korral) kaovad selle tunnuse (fenüülketonuuria) genotüüpidevahelised erinevused.
