Se heredan de forma autosómica recesiva. Tipos de herencia de enfermedades.

Muy a menudo, la patología se transmite por herencia autosómica dominante. Esta es la herencia monogénica de uno de los rasgos. Además, las enfermedades pueden transmitirse a los niños mediante herencia autosómica recesiva y autosómica dominante, así como mediante herencia mitocondrial.

Tipos de herencia

La herencia monogénica de un gen puede ser recesiva o dominante, mitocondrial, autosómica o ligada a cromosomas sexuales. Cuando se cruzan, se pueden obtener descendencia con una variedad de tipos de rasgos:

• autosómica recesiva;
• dominante autosómico;
• mitocondrial;
• enlace X-dominante;
• ligamiento X-recesivo;
• Embrague en Y.

Los diferentes tipos de herencia de rasgos (autosómica dominante, autosómica recesiva y otros) son capaces de transmitir genes mutantes a diferentes generaciones.

Características de la herencia autosómica dominante.

El tipo de herencia autosómica dominante de la enfermedad se caracteriza por la transmisión de un gen mutante en un estado heterocigoto. La descendencia que recibe el alelo mutante puede desarrollar una enfermedad genética. Además, la probabilidad de manifestación del gen alterado en hombres y mujeres es la misma.

Cuando se manifiesta en heterocigotos, el rasgo hereditario no tiene un impacto grave en la salud y la función reproductiva. Los homocigotos con un gen mutante que transmite un tipo de herencia autosómica dominante, por regla general, no son viables.

En los padres, el gen mutante se localiza en el gameto reproductivo junto con las células sanas, y la probabilidad de recibirlo en los niños será del 50%. Si el alelo dominante no cambia por completo, los hijos de esos padres estarán completamente sanos a nivel genético. Con un nivel bajo de penentrancia, es posible que el gen mutante no aparezca en todas las generaciones.

Muy a menudo, el tipo de herencia es autosómica dominante, que transmite enfermedades de generación en generación. Con este tipo de herencia en un niño enfermo, uno de los padres padece la misma enfermedad. Sin embargo, si sólo uno de los padres de una familia está enfermo y el otro tiene genes sanos, es posible que los hijos no hereden el gen mutante.

Un ejemplo de herencia autosómica dominante

El tipo de herencia autosómica dominante puede transmitir más de 500 patologías diferentes, entre ellas: síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia, enfermedad de Recklinghuysen, enfermedad de Huntington.

Al estudiar el pedigrí, se puede rastrear el tipo de herencia autosómica dominante. Puede haber distintos ejemplos de ello, pero el más llamativo es la enfermedad de Huntington. Se caracteriza por cambios patológicos en las células nerviosas de las estructuras del prosencéfalo. La enfermedad se manifiesta como olvido, demencia y movimientos corporales involuntarios. Muy a menudo, esta enfermedad se manifiesta después de 50 años.

Al rastrear el pedigrí, se puede descubrir que al menos uno de los padres padecía la misma patología y la transmitía de forma autosómica dominante. Si el paciente tiene un medio hermano o hermana, pero no presenta ninguna manifestación de la enfermedad, significa que los padres transmitieron la patología por el rasgo heterocigoto Aa, en el que los trastornos genéticos ocurren en el 50% de los niños. En consecuencia, la descendencia del paciente también puede dar a luz al 50% de los niños con el gen Aa modificado.

Tipo autosómico recesivo

En la herencia autosómica recesiva, el padre y la madre son portadores del patógeno. Para estos padres, el 50% de los niños nacen portadores, el 25% nacen sanos y el mismo número nacen enfermos. La probabilidad de transmitir un rasgo patológico a niñas y niños es la misma. Sin embargo, las enfermedades de naturaleza autosómica recesiva pueden no transmitirse a todas las generaciones, sino que pueden aparecer después de una o dos generaciones de descendencia.

Un ejemplo de enfermedades transmitidas por un tipo autosómico recesivo puede ser:

• enfermedad de Toy-Sachs;
• desordenes metabólicos;
• fibrosis quística, etc.

Cuando se detectan niños con un tipo de patología genética autosómica recesiva, resulta que los padres están relacionados. Esto se observa a menudo en comunidades cerradas, así como en lugares donde se permiten los matrimonios consanguíneos.

herencia del cromosoma X

El tipo de herencia del cromosoma X se manifiesta de manera diferente en niñas y niños. Esto se debe a la presencia de dos cromosomas X en la mujer y uno en el hombre. Las mujeres reciben sus cromosomas uno por uno de cada padre, mientras que los niños reciben sus cromosomas únicamente de su madre.

Según este tipo de herencia, el material patógeno se transmite con mayor frecuencia a las mujeres, ya que es más probable que reciban patógenos de su padre o de su madre. Si el padre es portador del gen dominante en la familia, todos los niños estarán sanos, pero las niñas mostrarán patología.

Con el tipo recesivo de ligamiento X de los cromosomas, las enfermedades aparecen en niños con el tipo hemicigoto. Las mujeres siempre serán portadoras del gen enfermo, ya que son heterocigotas (en la mayoría de los casos), pero si una mujer tiene un rasgo homocigoto, entonces puede contraer la enfermedad.

Ejemplos de patologías con un cromosoma X recesivo pueden ser: daltonismo, distrofia, enfermedad de Hunter, hemofilia.

tipo mitocondrial

Este tipo de herencia es relativamente nuevo. Las mitocondrias se transfieren con el citoplasma del óvulo, que contiene más de 20.000 mitocondrias. Cada uno de ellos contiene un cromosoma. Con este tipo de herencia, las patologías se transmiten únicamente por línea materna. De madres así todos los niños nacen enfermos.

Cuando se manifiesta el rasgo mitocondrial de la herencia, los hombres nacen niños sanos, ya que este gen no se puede transmitir de padre a hijo, ya que no hay mitocondrias en los espermatozoides.

TIPO DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Ejemplos de enfermedades: Síndrome de Marfan, hemoglobinopatía M, corea de Huntington, poliposis de colon, hipercolesterolemia familiar, neurofibromatosis, polidactilia.

Tipo de herencia autosómica dominante. caracterizado por lo siguiente señales:

·Igual frecuencia de patología en hombres y mujeres.

· La presencia de pacientes en cada generación del pedigrí, es decir Transmisión regular de la enfermedad de generación en generación (la llamada distribución vertical de la enfermedad).

· La probabilidad de tener un hijo enfermo es del 50% (independientemente del sexo del niño y del número de nacimientos).

· Los miembros de la familia no afectados suelen tener descendencia sana (ya que no tienen el gen mutante).

Las características enumeradas se realizan bajo la condición. dominio completo(la presencia de un gen dominante es suficiente para el desarrollo de un cuadro clínico específico de la enfermedad). Así es como se heredan en los humanos las pecas, el pelo rizado, el color de ojos castaños, etc.. En caso de dominancia incompleta, los híbridos presentarán una forma de herencia intermedia. Si el gen tiene penetrancia incompleta, es posible que no haya pacientes en cada generación.

TIPO DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Ejemplos de enfermedades: fenilcetonuria, albinismo oculocutáneo, anemia falciforme, síndrome adrenogenital, galactosemia, glucogenosis, hiperlipoproteinemia, fibrosis quística.

Modo de herencia autosómico recesivo caracterizado por lo siguiente señales:

·Igual frecuencia de patología en hombres y mujeres.

· Manifestación de patología en el pedigrí “horizontalmente”, a menudo en hermanos.

· Ausencia de la enfermedad en mestizos (hijos del mismo padre de diferentes madres) y medio hermanos (hijos de la misma madre de diferentes padres).

· Los padres del paciente suelen estar sanos. La misma enfermedad se puede detectar en otros familiares, por ejemplo, en primos o primos segundos del paciente.

La aparición de patología autosómica recesiva es más probable en matrimonios consanguíneos debido a la mayor probabilidad de encontrar dos cónyuges heterocigotos para el mismo alelo patológico recibido de su ancestro común. Cuanto mayor sea el grado de parentesco entre los cónyuges, mayor será esta probabilidad. Muy a menudo, la probabilidad de heredar una enfermedad de tipo autosómico recesivo es del 25%, ya que debido a la gravedad de la enfermedad, estos pacientes no viven hasta la edad fértil o no se casan.

HERENCIA DOMINANTE X VINCULADA AL CROMOSOMA

Ejemplos de enfermedades: una forma de hipofosfatemia es el raquitismo resistente a la vitamina D; Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth - dominante vinculada; Síndrome orofacial-digital tipo I.

Signos de la enfermedad:

· Hombres y mujeres se ven afectados, pero las mujeres tienen 2 veces más probabilidades.

· Transferencia de un alelo patológico por parte de un enfermo a todas las hijas y sólo a las hijas, pero no a los hijos. Los hijos reciben el cromosoma Y de su padre.

· La transmisión de la enfermedad por parte de una mujer enferma a sus hijos e hijas es igualmente probable.

· La enfermedad es más grave en hombres que en mujeres.

HERENCIA RECESIVA X VINCULADA A CROMOSOMAS

Ejemplos de enfermedades: hemofilia A, hemofilia B; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth recesiva ligada al cromosoma X; daltonismo; distrofia muscular de Duchenne-Becker; síndrome de Kallmann; Enfermedad de Hunter (mucopolisacaridosis tipo II); hipogammaglobulinemia de tipo brutoniano.

Signos de la enfermedad:

· Los pacientes nacen de padres fenotípicamente sanos.

· La enfermedad se presenta casi exclusivamente en hombres. Las madres de los pacientes son portadoras obligadas del gen patológico.

· Un hijo nunca hereda una enfermedad de su padre.

· Un portador de un gen mutante tiene un 25% de posibilidades de tener un hijo enfermo (independientemente del sexo del recién nacido); la probabilidad de tener un niño enfermo es del 50%.

HOLÁNDRICO, O VINCULADO AL CROMOSOMA Y,

TIPO DE HERENCIA

Ejemplos de signos: ictiosis de la piel, hipertricosis de las orejas, crecimiento excesivo de vello en las falanges medias de los dedos, azoospermia.

Señales:

· Transferencia de un rasgo del padre a todos los hijos e hijos únicos.

· Las hijas nunca heredan un rasgo de su padre.

· Carácter “vertical” de la herencia de un rasgo.

· La probabilidad de herencia para los varones es del 100%.

HERENCIA MITOCONDRIAL

Ejemplos de enfermedades(enfermedades mitocondriales): atrofia óptica de Leber, síndrome de Leigh (mioencefalopatía mitocondrial), MERRF (epilepsia mioclónica), miocardiopatía dilatada familiar.

Signos de la enfermedad:

· La presencia de patología en todos los hijos de madre enferma.

· El nacimiento de hijos sanos de un padre enfermo y una madre sana.

Estas características se explican por el hecho de que las mitocondrias se heredan de la madre. La porción del genoma mitocondrial paterno en el cigoto es ADN de 0 a 4 mitocondrias, y el genoma materno es ADN de aproximadamente 2500 mitocondrias. Además, parece que después de la fertilización, la replicación del ADN paterno queda bloqueada.

Con toda la diversidad de enfermedades genéticas en su patogénesis, existe patrón general: el comienzo de la patogénesis de cualquier enfermedad genética está asociado con efecto primario del alelo mutante- un producto primario patológico (cualitativa o cuantitativamente), que se incluye en la cadena de procesos bioquímicos y conduce a la formación de defectos en el celular, órgano Y niveles orgánicos.

Patogenia de la enfermedad a nivel molecular. Se desarrolla dependiendo de la naturaleza del producto genético mutante en forma de los siguientes trastornos:

Síntesis anormal de proteínas;

Falta de producción de productos primarios (más común);

Producción de una cantidad reducida de producto primario normal (en este caso, la patogénesis es muy variable);

Producción de una cantidad excesiva de producto (esta opción sólo se supone, pero aún no se ha descubierto, en formas específicas de enfermedades hereditarias).

Opciones para implementar la acción de un gen anormal:

1) gen anormal → cese de la síntesis de ARNm → cese de la síntesis de proteínas → enfermedad hereditaria;

2) gen anormal → cese de la síntesis de ARNm → enfermedad hereditaria;

3) un gen anormal con un código patológico → síntesis de ARNm patológico → síntesis de proteína patológica → enfermedad hereditaria;

4) alteración de la activación y desactivación de genes (represión y depresión de genes);

5) gen anormal → falta de síntesis de receptores hormonales → patología hormonal hereditaria.

Ejemplos de la primera variante de patología genética: hipoalbuminemia, afibrinogenemia, hemofilia A (factor VIII), hemofilia B (IX - factor de Navidad), hemofilia C (factor XI - Rosenthal), agammaglobulinemia.

Ejemplos de la segunda opción: albinismo (deficiencia de enzimas - tirosinasa → despigmentación); fenilcetonuria (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa → se acumula fenilalanina → su producto metabólico, el fenilpiruvato, es tóxico para el sistema nervioso central → se desarrolla retraso mental); alcaptonuria (deficiencia de ácido homogentísico oxidasa → el ácido homogentísico se acumula en la sangre, orina, tejidos → coloración de los tejidos, cartílago); metahemoglobinemia enzimopática (deficiencia de metahemoglobina reductasa → se acumula metahemoglobina → se desarrolla hipoxia); síndrome adrenogenital (una de las enfermedades humanas hereditarias más comunes: frecuencia en Europa 1:5000, entre los esquimales de Alaska 1:400 - 1:150; defecto de 21-hidroxilasa → deficiencia de cortisol, acumulación de andrógenos → en hombres - desarrollo sexual acelerado, en mujeres - virilización).

Ejemplo de la tercera variante de patología genética: M - hemoglobinosis (se sintetiza M-hemoglobina anormal, que se diferencia de la A-hemoglobina normal en que en la posición 58 de la cadena α (o en la posición 63 de la cadena β) la histidina se reemplaza por tirosina → La M-hemoglobina entra en un fuerte vínculo con el oxígeno, que no lo entrega a los tejidos, forma metahemoglobina → se desarrolla hipoxia).

Ejemplo de opción 4: Talasemia. Se sabe que los glóbulos rojos fetales contienen hemoglobina fetal especial, cuya síntesis está controlada por dos genes. Después del nacimiento, se inhibe la acción de uno de estos genes y se activa otro gen, asegurando la síntesis de Hb A (95-98% de la hemoglobina en personas sanas). En patología, se puede observar la persistencia de la síntesis de hemoglobina fetal (su cantidad en personas sanas es del 1-2%). La Hb S es menos estable que la Hb A, por lo que se desarrolla anemia hemolítica.

Ejemplo de opción 5: Feminización testicular. Se ha revelado que las personas con esta enfermedad no tienen receptores de testosterona. Por tanto, el embrión masculino adquiere rasgos característicos del cuerpo femenino.

Patogénesis de cualquier enfermedad hereditaria en diferentes individuos., aunque similar en mecanismos y etapas primarias, se forma estrictamente individualmente– el proceso patológico, iniciado por el efecto primario del alelo mutante, adquiere integridad con variaciones individuales naturales dependiendo del genotipo del organismo y las condiciones ambientales..

Características cuadro clinico Las enfermedades genéticas son causadas por los principios. expresión, represión e interacción genética.

Se distinguen los siguientes: principales características de las enfermedades genéticas:características del cuadro clínico; polimorfismo clínico; heterogeneidad genética. Al mismo tiempo, es imposible observar plenamente todas las características comunes de una enfermedad. El conocimiento de las características generales de las enfermedades genéticas permitirá al médico sospechar una enfermedad hereditaria incluso en un caso esporádico.

Características del cuadro clínico:

variedad de manifestaciones- el proceso patológico afecta a varios órganos ya en las etapas iniciales de la formación de la enfermedad;

diferentes edades de aparición de la enfermedad;

Progresión del cuadro clínico y curso crónico.;

Acondicionado discapacidad desde la niñez y reducción de la esperanza de vida.

La variedad de manifestaciones y la participación de muchos órganos y tejidos en el proceso patológico de este grupo de enfermedades se debe a que El defecto primario se localiza en las estructuras celulares e intercelulares de muchos órganos.. Por ejemplo, en las enfermedades hereditarias del tejido conectivo se altera la síntesis de una proteína de una u otra estructura fibrosa específica de cada enfermedad. Dado que el tejido conectivo está presente en todos los órganos y tejidos, la variedad de síntomas clínicos de estas enfermedades es consecuencia de anomalías del tejido conectivo en varios órganos.

Edad de inicio para este grupo de enfermedades prácticamente ilimitado: desde las primeras etapas del desarrollo embrionario (defectos congénitos) – hasta la vejez ( enfermedad de alzheimer). La base biológica de las diferentes edades de aparición de enfermedades genéticas reside en los patrones estrictamente temporales de regulación ontogenética de la expresión genética. Las razones de las diferentes edades de aparición de una misma enfermedad pueden ser las características individuales del genoma del paciente. La influencia de otros genes sobre la manifestación del efecto de un gen mutante puede cambiar el momento de desarrollo de la enfermedad. También son importantes el momento de inicio de la acción de los genes patológicos y las condiciones ambientales, especialmente en el período prenatal. Los datos generalizados sobre el momento de la manifestación clínica de las enfermedades genéticas indican que el 25% de todas las enfermedades genéticas se desarrollan en el útero y casi el 50% de las enfermedades genéticas se manifiestan en los primeros tres años de vida.

La mayoría de las enfermedades genéticas se caracterizan por progresión del cuadro clínico Y curso crónico prolongado con recaídas. La gravedad de la enfermedad "aumenta" a medida que se desarrolla el proceso patológico. Base biológica primaria Esta característica es la continuidad del funcionamiento del gen patológico (o la ausencia de su producto). Esto se acompaña de una mejora del proceso patológico. procesos secundarios: inflamación; distrofia; desordenes metabólicos; hiperplasia.

La mayoría de las enfermedades genéticas son graves y provocan discapacidad en la infancia Y acorta la esperanza de vida. Cuanto más importante es un proceso determinado monogénicamente para garantizar la actividad vital, más grave es clínicamente la manifestación de la mutación.

Concepto "polimorfismo clínico" unir:

Variabilidad: momento de aparición de la enfermedad; gravedad de los síntomas; duración de la misma enfermedad;

Tolerancia a la terapia.

Las causas genéticas del polimorfismo clínico pueden determinarse no solo por el gen patológico, sino también por el genotipo en su conjunto, es decir, el entorno genotípico en forma de genes modificadores. El genoma en su conjunto funciona como un sistema bien coordinado. Junto con el gen patológico, el individuo hereda de sus padres combinaciones de otros genes que pueden potenciar o debilitar el efecto del gen patológico. Además, en el desarrollo de una enfermedad genética, como cualquier rasgo hereditario, no solo importa el genotipo, sino también el entorno externo. Hay mucha evidencia a favor de esta posición en la práctica clínica. Por ejemplo, los síntomas de la fenilcetonuria en un niño son más graves si durante su desarrollo prenatal la dieta de la madre incluía muchos alimentos ricos en fenilalanina.

Hay un concepto heterogeneidad genética disfrazado de polimorfismo clínico.

Heterogeneidad genética significa que la forma clínica de una enfermedad genética puede ser causada por:

mutaciones en diferentes genes, codificando enzimas de una ruta metabólica;

diferentes mutaciones en el mismo gen, lo que lleva a la aparición de diferentes alelos (múltiples alelos).

De hecho, en estos casos estamos hablando de diferentes formas nosológicas, desde un punto de vista etiológico, combinados en una forma debido a la similitud clínica del fenotipo. El fenómeno de la heterogeneidad genética es general, se le puede llamar una regla, ya que se aplica a todas las proteínas del cuerpo, incluidas no solo las variantes patológicas, sino también normales.

El desciframiento de la heterogeneidad de las enfermedades genéticas continúa intensamente en dos direcciones:

clínico- cuanto más exactamente se estudie fenotipo(análisis del cuadro clínico de la enfermedad), más oportunidades hay en el descubrimiento de nuevas formas de enfermedades, en la división de la forma estudiada en varias unidades nosológicas;

genético- proporciona la información más completa sobre la heterogeneidad de la forma clínica de la enfermedad método de sonda de ADN(un método moderno para analizar genes humanos). La asignación de un gen a uno o diferentes grupos de ligamiento, la localización del gen, su estructura, la esencia de la mutación, todo esto permite identificar formas nosológicas.

Concepto heterogeneidad genética de enfermedades genéticas abre muchas oportunidades para comprender la esencia de las formas individuales y las causas del polimorfismo clínico, lo cual es extremadamente importante para la medicina práctica y brinda las siguientes oportunidades: diagnóstico correcto; elección del método de tratamiento; Asesoramiento médico y genético.

Comprensión epidemiología de las enfermedades genéticas necesario para un médico de cualquier especialidad, ya que en su práctica puede encontrar manifestaciones de una enfermedad hereditaria rara dentro del área o población que atiende. El conocimiento de los patrones y mecanismos de propagación de enfermedades genéticas ayudará al médico a desarrollar oportunamente medidas preventivas: examen de heterogeneidad; asesoramiento genetico.

Epidemiología de las enfermedades genéticas. incluye la siguiente información:

Sobre la prevalencia de estas enfermedades;

Sobre las frecuencias de portación heterocigótica y los factores que las determinan.

Prevalencia de la enfermedad.(o número de pacientes) en la población determinado por patrones de población: la intensidad del proceso de mutación; presión de selección, que determina la fertilidad de mutantes y heterocigotos en condiciones ambientales específicas; migración de población; aislamiento; deriva genética. Los datos sobre la prevalencia de enfermedades hereditarias aún son fragmentarios por las siguientes razones: gran número de formas nosológicas de enfermedades genéticas; su rareza; Diagnóstico clínico y patológico incompleto de patología hereditaria. La evaluación más objetiva de la prevalencia de estas enfermedades en diferentes poblaciones es determinar su número entre los recién nacidos, incluidos los mortinatos. La frecuencia global de recién nacidos con enfermedades genéticas en el conjunto de la población es aproximadamente del 1%, de los cuales:

Con un tipo de herencia autosómica dominante: 0,5%;

Con autosómica recesiva: 0,25%;

Ligado al cromosoma X: 0,25%;

Las enfermedades mitocondriales y ligadas al Y son extremadamente raras.

La prevalencia de formas individuales de enfermedades oscila entre 1:500 (hemocromatosis primaria) hasta 1:100000 y menos (degeneración hepatolenticular, fenilcetonuria).

Se considera la prevalencia de una enfermedad genética:

Alto: si ocurre 1 paciente por cada 10.000 recién nacidos o más a menudo;

Promedio: de 10.000 a 40.000;

Baja: casos muy raros.

al grupo común Incluye no más de 15 enfermedades genéticas, pero representan casi el 50% de la frecuencia total de pacientes con patología hereditaria.

Prevalencia de muchos enfermedades dominantes determinado principalmente por nuevas mutaciones. La función reproductiva en estos pacientes se reduce por razones biológicas y sociales. Casi todas las enfermedades dominantes provocan una disminución de la fertilidad. Las excepciones son las enfermedades de aparición tardía (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington); en el momento de su manifestación clínica (35-40 años), la maternidad ya ha terminado.

Predominio enfermedades recesivas determinado por la frecuencia de heterocigotos en la población, que es muchas veces mayor que la frecuencia de homocigotos para el alelo mutante. La acumulación de heterocigotos en las poblaciones se debe a su ventaja reproductiva en comparación con los homocigotos para alelos normales y patológicos. Las poblaciones de todos los seres vivos, no sólo los humanos, están cargadas de mutaciones recesivas. Este patrón biológico general fue descubierto por el genetista ruso S.S. Chetverikov.

La selección en cualquier población está determinada por la mortalidad y fertilidad diferenciales de individuos con diferentes genotipos, lo que conduce, después de un cierto número de generaciones, a diferentes concentraciones de alelos en las poblaciones. Dado que la selección está estrechamente relacionada con las condiciones ambientales, sobre esta base surgen diferentes concentraciones de alelos en diferentes poblaciones. Se puede observar eliminación o reproducción preferencial dependiendo de la adaptabilidad de los heterocigotos, homocigotos normales o mutantes a las condiciones ambientales. Al mismo tiempo, es necesario prestar atención a reducción de la presión de selección en poblaciones humanas, que va de dos maneras:

· mejora de la atención médica y social a los pacientes(especialmente el tratamiento de enfermedades hereditarias): conduce al hecho de que los homocigotos (por ejemplo, pacientes con fenilcetonuria), que antes no sobrevivían hasta el período reproductivo, ahora no solo viven entre 30 y 50 años o más, sino que también obtienen casado y tener hijos. En consecuencia, las poblaciones se reponen con heterocigotos para genes patológicos;

· planificación familiar(reducir la tasa de natalidad a valores arbitrarios, con mayor frecuencia 1 o 2 hijos): cambia el efecto de la selección en relación con la compensación reproductiva. La esencia de este fenómeno es que las parejas con carga hereditaria, en las que la tasa de mortalidad infantil por enfermedades hereditarias aumenta debido a un mayor número de embarazos en comparación con las parejas sin carga hereditaria, tienen el mismo número de hijos. En estos casos, es más probable que los alelos patológicos persistan y aumenten en frecuencia que en la implementación natural de las capacidades reproductivas de individuos con diferentes genotipos.

También se refleja la epidemiología de las enfermedades genéticas. migración de población- un compañero inevitable de muchos procesos sociales. Reduce o aumenta la frecuencia de portadores de genes patológicos en poblaciones “donantes” y “receptoras”.

Matrimonios consanguíneos son especialmente importantes en la prevalencia de enfermedades genéticas recesivas. Estos matrimonios en diversos grupos étnicos pueden oscilar entre el 1 y el 20% e incluso el 30% (a nivel de primos hermanos y segundos). La importancia biológica de las consecuencias de los matrimonios consanguíneos es que aumentan significativamente la probabilidad de tener descendencia homocigótica para genes patológicos recesivos. Las raras enfermedades genéticas recesivas ocurren principalmente en niños de tales matrimonios.

EJEMPLOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

A.Herencia monogénica. Un rasgo codificado por un gen se hereda de acuerdo con las leyes de Mendel y se denomina mendeliano. La totalidad de todos los genes de un organismo se llama genotipo. Un fenotipo es la realización de un genotipo (en términos morfológicos y bioquímicos) en condiciones ambientales específicas.

1. Uno de los posibles estados estructurales de un gen se llama alelo. Los alelos surgen como resultado de mutaciones. El número potencial de alelos para cada gen es prácticamente ilimitado. En los organismos diploides, un gen puede estar representado por solo dos alelos localizados en secciones idénticas de cromosomas homólogos. La condición en la que los cromosomas homólogos portan diferentes alelos del mismo gen se llama heterocigoto.

2. La herencia de enfermedades monogénicas (autosómicas o ligadas al cromosoma X) se puede determinar mediante el estudio del pedigrí. Según la naturaleza de la manifestación del rasgo en un organismo heterocigoto, la herencia se divide en dominante y recesiva. Con herencia dominante, la enfermedad se manifiesta si al menos uno de los cromosomas homólogos porta un alelo patológico, con herencia recesiva, solo si ambos cromosomas homólogos portan el alelo patológico.

A.Herencia autosómica dominante. Las enfermedades con un patrón de herencia autosómico dominante incluyen la enfermedad de Huntington, la acondroplasia (condrodistrofia) y la neurofibromatosis tipo I (enfermedad de Recklinghausen).

1) Hoy en día se conocen unas 5.000 enfermedades monogénicas. Más de la mitad de ellos se heredan de forma autosómica dominante.

2) Las enfermedades autosómicas dominantes se transmiten de generación en generación. Un niño enfermo debe tener uno de sus padres que esté enfermo.

3) Si uno de los padres está enfermo, la proporción de niños afectados es aproximadamente del 50%. Los miembros sanos de la familia dan a luz a niños sanos.

4) Las enfermedades autosómicas dominantes siempre se heredan, independientemente del sexo del niño y del sexo del progenitor afectado. Se producen excepciones en casos de nuevas mutaciones y penetrancia genética incompleta.

b.Herencia autosómica recesiva. Las enfermedades con un patrón de herencia autosómico recesivo incluyen la enfermedad de Tay-Sachs, la fibrosis quística y la mayoría de los trastornos metabólicos hereditarios. Las enfermedades autosómicas recesivas suelen ser más graves que las enfermedades autosómicas dominantes.

1) Si ambos padres están sanos pero son portadores de un gen patológico, el riesgo de tener un hijo afectado es del 25%.

2) Un niño sano en 2/3 de los casos resulta ser portador heterocigoto del gen patológico.

3) En un niño con una enfermedad autosómica recesiva, especialmente una rara, los padres suelen ser parientes consanguíneos.

4) Los hombres y las mujeres se enferman con la misma frecuencia.

v.Herencia ligada al cromosoma X. Las enfermedades con este tipo de herencia incluyen la hemofilia A y B, así como la miopatía de Duchenne. La herencia dominante ligada al cromosoma X es rara. Las enfermedades hereditarias con este patrón incluyen el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (raquitismo resistente a la vitamina D) y la deficiencia de ornitina carbamoiltransferasa.

1) La mayoría de los hombres se ven afectados.

2) Con un tipo de herencia recesiva, todos los hijos del paciente están sanos. En las hijas, la enfermedad no se manifiesta (portadora heterocigótica), pero el riesgo de padecer la enfermedad en sus hijos es del 50%.

3) Con un tipo de herencia dominante, todos los hijos del paciente están sanos, todas las hijas están enfermas. El riesgo de contraer la enfermedad en los niños nacidos de hijas de un paciente es del 50%, independientemente del sexo.

GRAMO.Manifestación genética. Las características cuantitativas de la manifestación fenotípica del gen son las siguientes.

1) Penetrancia— frecuencia de manifestación de un gen en el fenotipo de sus portadores. Si algunos individuos portadores de un determinado gen no lo manifiestan fenotípicamente, se habla de penetrancia incompleta.

2) expresividad- el grado de manifestación fenotípica del mismo gen en diferentes individuos. Las diferencias en un mismo rasgo entre parientes consanguíneos se explican por la diferente expresividad del gen que controla este rasgo. En la mayoría de las enfermedades monogénicas se produce una expresividad diferente.

3) Inicio de las manifestaciones clínicas. No todas las enfermedades hereditarias aparecen inmediatamente después del nacimiento. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington suele aparecer entre los 30 y 40 años. La fenilcetonuria no se manifiesta en el útero, los primeros signos de la enfermedad aparecen solo después de que el bebé comienza a ser alimentado.

4) Pleiotropía. Una mutación de un gen conduce a trastornos estructurales y funcionales de una sola proteína. Sin embargo, si esta proteína participa en varios procesos fisiológicos, su daño se manifestará de varias formas al mismo tiempo. Un ejemplo es el síndrome de Marfan, una enfermedad con un patrón de herencia autosómico dominante. La mutación del gen que codifica la síntesis de la proteína fibrilina se acompaña de numerosas manifestaciones clínicas: subluxación del cristalino, aneurisma de la aorta ascendente, prolapso de la válvula mitral, etc.

B.herencia poligénica no obedece las leyes de Mendel y no corresponde a los tipos clásicos de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y herencia ligada al cromosoma X.

1. Un rasgo (enfermedad) está controlado por varios genes a la vez. La manifestación del rasgo depende en gran medida de factores exógenos.

2. Las enfermedades poligénicas incluyen labio hendido (aislado o con paladar hendido), paladar hendido aislado, luxación congénita de cadera, estenosis pilórica, defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida) y defectos cardíacos congénitos.

3. El riesgo genético de enfermedades poligénicas depende en gran medida de la predisposición familiar y de la gravedad de la enfermedad en los padres.

4. El riesgo genético disminuye significativamente al disminuir el grado de consanguinidad.

5. El riesgo genético de enfermedades poligénicas se evalúa mediante tablas de riesgo empírico. Determinar el pronóstico suele ser difícil.

EN. Recientemente, gracias a los avances en genética molecular, se han estudiado otros tipos de herencia distintas a la monogénica y poligénica.

1. Mosaicismo- la presencia en el cuerpo de dos o más clones de células con diferentes conjuntos de cromosomas. Estas células se forman como resultado de mutaciones cromosómicas. El mosaicismo se observa en muchas enfermedades cromosómicas. Se cree que las mutaciones somáticas y el mosaicismo desempeñan un papel importante en la etiología de muchos tipos de neoplasias malignas. El mosaicismo también ocurre entre las células germinales. Durante la ovogénesis, se producen entre 28 y 30 divisiones mitóticas y durante la espermatogénesis, hasta varios cientos. En este sentido, con el mosaicismo no somático aumenta la frecuencia de manifestación de la mutación y el riesgo de su transmisión a las siguientes generaciones. El mosaicismo no somático se observa en la osteogénesis imperfecta y en algunas enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma X.

2. Enfermedades mitocondriales. Las mitocondrias tienen su propio ADN; El ADNmt se encuentra en la matriz del orgánulo y está representado por un cromosoma circular. Se cree que durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen aleatoriamente entre las células hijas. Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por una expresividad diferente, ya que la manifestación fenotípica del gen patológico depende de la proporción de mitocondrias normales y mutantes. Entre las enfermedades mitocondriales, el síndrome de Leber es el mejor estudiado. La enfermedad se manifiesta por el rápido desarrollo de atrofia del nervio óptico, que conduce a la ceguera. Las enfermedades mitocondriales se heredan únicamente por línea materna.

3. Huella genética. Según Mendel, la manifestación de un rasgo no debería depender de si el gen se recibe de la madre o del padre. Hay excepciones a esta regla, como la impronta genómica.

A. Los ejemplos más famosos de impronta genómica son el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman. Ambas enfermedades son causadas por una deleción del brazo largo del cromosoma 15. Sin embargo, si un niño hereda un cromosoma mutante de su padre, se desarrolla el síndrome de Prader-Willi. Las manifestaciones clínicas incluyen obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeños y retraso mental. Si el cromosoma mutante se recibe de la madre, se desarrolla el síndrome de Angelman. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Angelman son una marcha característica (con las piernas bien separadas y los brazos doblados a la altura de los codos) y rasgos faciales característicos (progenia, macrostomía, espacios interdentales amplios, estrabismo divergente).

b. Las razones de la impronta genómica aún no se han establecido; tal vez esté asociada con diferentes tipos de plegamiento del ADN en los gametos masculinos y femeninos.

4. disomía uniparental- transición a descendiente de un par de cromosomas homólogos de uno de los padres. La transmisión de la hemofilia A de padre a hijo puede estar asociada con disomía uniparental. Aún no está claro si la disomía uniparental debe considerarse un caso especial de mosaicismo o si se trata de una anomalía cromosómica separada.

Las enfermedades poligénicas incluyen labio hendido (aislado o con paladar hendido), paladar hendido aislado, luxación congénita de cadera, estenosis pilórica, defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida) y defectos cardíacos congénitos. 3. El riesgo genético de enfermedades poligénicas depende en gran medida de la predisposición familiar y de la gravedad de la enfermedad de los padres. 4. El riesgo genético disminuye significativamente al disminuir el grado de consanguinidad. 5. El riesgo genético de enfermedades poligénicas se evalúa mediante tablas de riesgo empírico. Determinar el pronóstico suele ser difícil. P. Recientemente, gracias a los avances en genética molecular, se han estudiado otros tipos de herencia además de la monogénica y la poligénica. 1. Mosaicismo: la presencia en el cuerpo de dos o más clones de células con diferentes conjuntos de cromosomas. Estas células se forman como resultado de mutaciones cromosómicas.

El tipo de herencia es autosómica dominante. tipos de herencia de rasgos en humanos

Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X Una de las formas más comunes y graves de enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma X es la distrofia muscular pseudohipertrófica de Duchenne, que pertenece al grupo de las enfermedades neuromusculares. Fue descrito por primera vez en 1868. Su frecuencia es de 1:3000 -5000 niños. La enfermedad es causada por una violación de la síntesis de la proteína distrofina, cuyo gen se localiza en el brazo corto del cromosoma X.
La principal sintomatología de la enfermedad es un aumento progresivo de los cambios distróficos en los músculos con la inmovilización gradual del paciente. En niños menores de tres años, diagnosticar la enfermedad es bastante difícil. Se sabe que estos niños presentan un cierto retraso en el desarrollo motor durante el primer año de vida y empiezan a sentarse y caminar más tarde de lo normal.

El cuadro clásico de la enfermedad se manifiesta en niños de 3 a 5 años.

Tipo de herencia autosómica dominante.

IX. 1). Un ejemplo es la acondroplasia, una lesión esquelética grave con un acortamiento pronunciado de las extremidades y un aumento del tamaño de la cabeza (pseudohidrocefalia). Además, en el 80% de los pacientes la enfermedad se registra como un caso esporádico, resultante de una mutación que surgió en las células germinales de uno de los padres. Es muy importante identificar estos casos (de una nueva mutación), ya que el riesgo de tener el próximo hijo enfermo en una familia determinada no supera el riesgo de la población.
En general, los principales signos que permiten sospechar un tipo de herencia autosómica dominante de la enfermedad son los siguientes: 1) la enfermedad se manifiesta en cada generación sin lagunas.

Modo de herencia autosómico recesivo

Atención

Muy a menudo, la patología se transmite por herencia autosómica dominante. Esta es la herencia monogénica de uno de los rasgos. Además, las enfermedades pueden transmitirse a los niños mediante herencia autosómica recesiva y autosómica dominante, así como mediante herencia mitocondrial. Tipos de herencia La herencia monogénica de un gen puede ser recesiva o dominante, mitocondrial, autosómica o ligada a cromosomas sexuales.

• autosómica recesiva;
• dominante autosómico;
• mitocondrial;
• enlace X-dominante;
• ligamiento X-recesivo;
• Embrague en Y.

Los diferentes tipos de herencia de rasgos (autosómica dominante, autosómica recesiva y otros) son capaces de transmitir genes mutantes a diferentes generaciones.

Tipo de herencia autosómica recesiva de la enfermedad.

Información

Así, las nuevas mutaciones causan el 80-90% de todos los casos de acondroplasia y el 30-50% de los casos de neurofibromatosis-1. Una excepción a esta regla son las enfermedades de aparición tardía, cuando la maternidad ya ha finalizado al inicio de la enfermedad. Para los padres de un niño con una nueva mutación que ha surgido en la célula reproductiva de uno de ellos, el riesgo de volver a tener un hijo enfermo no supera el de la población, y para el propio niño es del 50%.

Sin embargo, si sólo uno de los padres de una familia está enfermo y el otro tiene genes sanos, es posible que los hijos no hereden el gen mutante. Un ejemplo de herencia según un tipo autosómico dominante El tipo de herencia autosómica dominante puede transmitir más de 500 patologías diferentes, entre ellas: síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia, enfermedad de Recklinghuisen, enfermedad de Huntington. Al estudiar el pedigrí, se puede rastrear el tipo de herencia autosómica dominante.

Puede haber distintos ejemplos de ello, pero el más llamativo es la enfermedad de Huntington. Se caracteriza por cambios patológicos en las células nerviosas de las estructuras del prosencéfalo.

Modo de herencia autosómico dominante y autosómico recesivo.

Todos los rasgos característicos de nuestro cuerpo se manifiestan bajo la influencia de los genes. A veces, solo un gen es responsable de esto, pero más a menudo sucede que varias unidades de herencia son responsables de la manifestación de un rasgo particular. Ya se ha demostrado científicamente que para una persona la manifestación de características tales como el color de la piel, el cabello, los ojos y el grado de desarrollo mental depende de la actividad de muchos genes a la vez.
Esta herencia no obedece exactamente a las leyes de Mendel, sino que va mucho más allá. El estudio de la genética humana no sólo es interesante, sino también importante desde el punto de vista de la comprensión de la herencia de diversas enfermedades hereditarias. Hoy en día, está adquiriendo mucha relevancia que las parejas jóvenes busquen asesoramiento genético para que, tras analizar el pedigrí de cada cónyuge, se pueda decir con confianza que el niño nacerá sano.

Introducción

Importante

Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva se expresa clínicamente sólo cuando ambos autosomas son defectuosos para un gen determinado. La prevalencia de enfermedades heredadas de forma autosómica recesiva depende de la frecuencia de aparición del alelo recesivo en la población. Muy a menudo, las enfermedades hereditarias recesivas ocurren en grupos étnicos aislados, así como en poblaciones con un alto porcentaje de matrimonios consanguíneos.

• Genética Médica

1. Tarántula V.Z.

Tipos de herencia de enfermedades.

La gran mayoría de las enfermedades metabólicas hereditarias (enzimopatías) se heredan de forma autosómica recesiva. Las enfermedades más comunes y clínicamente significativas son las enfermedades con un tipo de herencia autosómica recesiva, como la fibrosis quística (fibrosis quística del páncreas), la fenilcetonuria, el síndrome adrenogenital, muchas formas de discapacidad auditiva o visual y enfermedades por almacenamiento. Hasta la fecha se conocen más de 1.600 enfermedades autosómicas recesivas. Los principales métodos de prevención son el asesoramiento médico y genético de las familias y el diagnóstico prenatal (en el caso de enfermedades para las que se han desarrollado métodos de diagnóstico intrauterino). Las enfermedades autosómicas recesivas forman una parte importante de la carga genética de segregación debido a la alta frecuencia del alelo patológico en la población.

Modo de herencia autosómico dominante y autosómico recesivo.

Las más comunes en la práctica clínica son las siguientes enfermedades monogénicas con un tipo de herencia autosómica dominante: hipercolesterolemia familiar, hemocromatosis, síndrome de Marfan, neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de Recklinghausen), síndrome de Ehlers-Danlos, distrofia miotónica, acondroplasia, osteogénesis imperfecta y otras. En la Fig. IX.6 muestra un pedigrí característico de un tipo de herencia autosómica dominante. p Un ejemplo típico de una enfermedad autosómica dominante es el síndrome de Marfan, un trastorno generalizado del tejido conectivo. Los pacientes con síndrome de Marfan son altos, tienen extremidades y dedos largos y cambios esqueléticos característicos en forma de escoliosis, cifosis y curvatura de las extremidades. El corazón suele verse afectado; un signo característico es la subluxación del cristalino del ojo. La inteligencia de estos pacientes suele conservarse.

La característica principal de un gen recesivo es que manifiesta su efecto sólo en homocigotos.

Arroz. 6. Árbol genealógico de una familia con enfermedad autosómica recesiva. Ver texto para explicación.

condición nominal. Por tanto, en estado heterocigoto, puede existir durante muchas generaciones sin manifestarse fenotípicamente. Como resultado, el primer paciente con una enfermedad recesiva aparece muchas generaciones después de que se produce la mutación (Fig. 6), ya que el nacimiento de un niño afectado sólo es posible si ambos padres son portadores del gen recesivo de la enfermedad. Hay tres opciones para este tipo de matrimonios:
\)aa X aa - todos los niños están enfermos;

1. AaX aa: el 50% de los niños estarán enfermos (genotipo aa), el 50% estarán fenotípicamente sanos (genotipo Aa), pero serán portadores del gen mutante;
2. Aa X Aa: el 25% de los niños estarán enfermos (genotipo aa), el 75% estarán fenotípicamente sanos (genotipos AA y La), pero el 50% de ellos (genotipo Aa) serán portadores del gen patológico.

Arroz. 7. Árbol genealógico de una familia con matrimonios consanguíneos.
Ver texto para explicación.

pero algunos de ellos tienen un gen mutante, entonces la probabilidad de tener un hijo con una patología será 1/3200 ("/oo frecuencia del gen en poblaciones '/en genes comunes' D probabilidad de tener un hijo enfermo con una enfermedad autosómica tipo de herencia recesiva).
Partiendo del hecho de que la similitud de genes entre padres e hijos, hermanos y hermanas (excepto gemelos monocigóticos), es decir, entre parientes de primer grado de parentesco, es igual al 50% (V2), es posible calcular la indicadores de similitud genética entre parientes de diferentes grados de parentesco (Tabla 1).
Tabla 1. Indicadores de similitud genética entre parientes de diferentes grados de parentesco

Así, la probabilidad de tener un hijo homocigoto enfermo en familias con matrimonios consanguíneos que tienen un gen recesivo es mucho mayor que en matrimonios no emparentados, ya que la “concentración” de portadores heterocigotos en ellos es mayor que en la población general. Cuanto menor es la prevalencia de un gen recesivo, más común es la enfermedad recesiva correspondiente
Ocurre entre hijos de matrimonios consanguíneos. El impacto negativo de tales matrimonios en la descendencia también se evidencia en el hecho de que el retraso mental entre los niños de estos matrimonios es 4 veces mayor que en familias con matrimonios no emparentados y asciende al 16%.
Entonces, la herencia autosómica recesiva tiene las siguientes características distintivas. 1. Los niños enfermos nacen de padres sanos. El tipo de matrimonio más común es el matrimonio entre portadores heterocigotos (Aa X Aa), cuando ambos padres son fenotípicamente sanos, pero pueden tener hijos con un genotipo homocigoto. 2. Los niños sanos nacen de un padre enfermo. Cuando un paciente con una enfermedad recesiva se casa con una persona sana (el tipo de matrimonio suele ser AA X aa), todos los hijos serán sanos. 3. La mayoría de los hermanos (hermanos, hermanas) se enferman, y no los padres, los hijos, como ocurre con el tipo de herencia dominante.

1. El pedigrí muestra un mayor porcentaje de matrimonios consanguíneos. 5. Todos los padres de niños enfermos son portadores heterocigotos del gen patológico. 6. Hombres y mujeres se enferman con la misma frecuencia. 7. En los portadores heterocigotos, la proporción entre niños enfermos y sanos es de 1:3. La probabilidad de tener una persona enferma es del 25% por cada hijo posterior. Al igual que ocurre con el modo de herencia dominante, esta relación se aplica a familias con un gran número de hijos o a la suma de hijos de muchas familias con la misma enfermedad recesiva. Teóricamente, en un matrimonio entre dos portadores heterocigotos, el 75% de las familias con un hijo tendrán ese hijo sano, el 56% de las familias con dos hijos tendrán ambos hijos sanos, pero sólo el 32% de las familias con 4 hijos tendrán todos los hijos sanos. .

Arroz. 8. Pedigrí de una familia con alcaptonuria. Ver texto para explicación.

Arroz. 9. Pedigrí de una familia con albinismo. Ver texto para explicación.

Sólo niños sanos y no entra en el campo de visión del médico. Si esto no se tiene en cuenta, la incidencia de pacientes superará significativamente el 25% esperado (Tabla 2).
Como ya se señaló, el tipo más común de matrimonio con un tipo de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre portadores heterocigotos. Entonces todas las características especificadas se observarán en los pedigríes. Sin embargo, en algunos casos, si hay una enfermedad autosómica recesiva en la familia, el pedigrí puede "adquirir la apariencia" de un tipo de herencia pseudodominante. Esto puede ocurrir en dos casos: 1) la enfermedad a menudo es causada
un gen recesivo que aparece; 2) la enfermedad es causada por un gen recesivo raro, pero la familia tiene un alto porcentaje de matrimonios consanguíneos (Fig. 8).
Si la patología causada por el gen recesivo no afecta la viabilidad del organismo y es bastante común en la población, entonces son posibles los matrimonios entre dos individuos con una enfermedad autosómica recesiva. De un matrimonio de este tipo (aa X aa), todos los hijos tendrán este fenotipo patológico. Por ejemplo, del matrimonio de dos albinos, todos los hijos serán albinos (Fig. 9). En el pedigrí fig. La Figura 8 muestra la herencia de la alcaptonuria, una enfermedad autosómica recesiva. Debido a la alta frecuencia de matrimonios consanguíneos en la familia, el tipo de pedigrí se asemeja al del tipo de herencia dominante (tipo pseudodominante).
Con un tipo de herencia autosómica recesiva, como con una autosómica dominante, son posibles diferentes grados de expresividad del rasgo y frecuencia de penetrancia.
Muy a menudo, las enfermedades recesivas ocurren esporádicamente en familias. En este caso, la aparición de un niño enfermo puede ser el resultado del primer matrimonio en la familia entre padres heterocigotos, o puede ocurrir en el matrimonio de un portador heterocigoto con uno sano, en cuya célula germinal se ha producido la mutación primaria. ocurrió. Para evaluar correctamente un caso esporádico de una enfermedad recesiva y establecer el grado de riesgo de tener otros hijos enfermos, es necesario determinar el estado de portador heterocigoto. Ahora se han desarrollado pruebas que pueden detectar diferencias fenotípicas sutiles entre portadores heterocigotos e individuos sanos.