El cuadro genealógico muestra la herencia de la fenilcetonuria. Enfermedades genéticas hereditarias.

La ley de escisión también explica la herencia de la fenilcetonuria (PKU), una enfermedad que se desarrolla como resultado de un exceso del importante aminoácido fenilalanina (Phe) en el cuerpo humano. El exceso de fenilalanina conduce al desarrollo de retraso mental. La incidencia de PKU es relativamente baja (aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos); sin embargo, alrededor del 1% de los individuos con retraso mental padecen PKU, constituyendo así un grupo relativamente grande de pacientes cuyo retraso mental se explica por un mecanismo genético homogéneo.

Como en el caso de CG, los investigadores estudiaron la incidencia de PKU en las familias de los probandos. Resultó que los pacientes que padecen PKU suelen tener padres sanos. Además, se ha observado que la FKU es más común en familias en las que los padres son parientes consanguíneos. En la figura 1 se muestra un ejemplo de una familia de un probando que padece PKU. 2.3: un niño enfermo nació de padres fenotípicamente sanos que son parientes consanguíneos (primos), pero la hermana del padre del niño padece PKU.

Arroz. 2.3. Un ejemplo de pedigrí de una familia en la que se hereda la PKU (la tía del probando padece esta enfermedad).

Una doble línea entre cónyuges denota un matrimonio consanguíneo.

Los símbolos restantes son los mismos que en la Fig. 2.1.

La PKU se transmite mediante un modo de herencia recesivo, es decir, El genotipo del paciente contiene dos alelos de PKU recibidos de ambos padres. Los descendientes que tienen un solo alelo de este tipo no padecen la enfermedad, pero son portadores del alelo PKU y pueden transmitirla a sus hijos. En la Fig. La figura 2.4 muestra las formas de herencia de los alelos de PKU de dos padres fenotípicamente normales. Cada padre tiene un alelo de PKU y un alelo normal. La probabilidad de que cada niño pueda heredar el alelo de PKU de cada padre es del 50%. La probabilidad de que un niño herede alelos de PKU de ambos padres al mismo tiempo es del 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; las probabilidades se multiplican porque los eventos de herencia de alelos de cada padre son independientes entre sí).

El gen de la PKU y sus variantes estructurales, que se encuentran en diferentes poblaciones, han sido bien estudiados. El conocimiento de que disponemos nos permite realizar un diagnóstico prenatal oportuno para determinar si el feto en desarrollo ha heredado dos copias del alelo PKU de ambos padres (el hecho de tal herencia aumenta considerablemente la probabilidad de padecer la enfermedad). En algunos países, por ejemplo en Italia, donde la incidencia de PKU es bastante alta, este diagnóstico es obligatorio para todas las mujeres embarazadas.

Arroz. 2.4. Esquema de cruce: mecanismo alélico de herencia de la PKU.

0 alelo dominante (“sano”); [f] alelo recesivo que provoca el desarrollo de la enfermedad. FF, FF son niños fenotípicamente normales (75% de ellos): sólo el 25% tiene un genotipo normal (FF); otro 50% son fenotípicamente sanos, pero son portadores del alelo PKU (Pf). El 25\% restante de los descendientes está enfermo ([f][f])

Como se señaló, la PKU es más común entre quienes se casan con parientes consanguíneos. Aunque la incidencia de PKU es relativamente baja, aproximadamente 1 de cada 50 personas es portadora del alelo PKU. La probabilidad de que un portador del alelo PKU se case con otro portador de dicho alelo es aproximadamente del 2\%. Sin embargo, cuando se produce un matrimonio entre parientes consanguíneos (es decir, si los cónyuges pertenecen al mismo pedigrí en el que se hereda el alelo de PKU), la probabilidad de que ambos cónyuges sean portadores del alelo de PKU y transmitan simultáneamente dos alelos al feto niño será significativamente mayor 2\ %.

La ley de escisión también explica la herencia de la fenilcetonuria.

(PKU): una enfermedad que se desarrolla como resultado de un exceso de una importante

aminoácidos - fenilalanina (Phe) en el cuerpo humano. Exceso

La fenilalanina conduce al desarrollo de retraso mental. Frecuencia

La incidencia de PKU es relativamente baja (aproximadamente 1 de cada 10.000 nuevos

nacidos), sin embargo, alrededor del 1% de las personas con retraso mental

mov sufren de PKU, por lo que constituyen un grupo relativamente más

grupo más grande de pacientes cuyo retraso mental se explica

Mecanismo genético homogéneo.

Como en el caso del CG, los investigadores estudiaron la frecuencia de aparición.

PKU en familias de probandos. Resultó que los pacientes que padecían PKU

Generalmente tienen padres sanos. Además, se advirtió que

La PKU es más común en familias en las que los padres son consanguíneos.

otros parientes. Ejemplo de una familia de un probando que padece PKU

arroz. 2.3: enfermo

fenotípico

saludable

padres-

parientes

sufre

transmitido

herencia,

enfermo

contiene

recibió

padres.

Arroz. 2.3. Un ejemplo de pedigrí familiar, en

sufrir

transmitido

enfermedad,

son

herencia (la tía del probando sufre

titulares de alelos PKU y puede

esta enfermedad).

Entregar

Una doble línea entre cónyuges significa

arroz. 2.4 mostrado

consanguíneo

Descansar

formación de alelos de PKU a partir de dos

las designaciones son las mismas que en la Fig. 2.1.

fenotípicamente

normal

padres.

leu tiene un alelo de PKU y un alelo normal. Probabilidad

que cada niño puede heredar el alelo de PKU de cada

de los padres es del 50%. La probabilidad de que el niño sea

sigue el alelo de PKU de ambos padres al mismo tiempo, es del 25%

(0,5 x 0,5 = 0,25; las probabilidades se multiplican a medida que se heredan los eventos

los alelos de cada padre son independientes entre sí).

El gen PKU y sus variantes estructurales encontrados en diferentes

Las poblaciones han sido bien estudiadas. El conocimiento que tenemos a nuestra disposición es

Arroz. 2.4. Esquema de cruce: mecanismo alélico de herencia de la PKU.

F - alelo dominante (“saludable”); [f] - alelo recesivo que causa

desarrollo de la enfermedad. FF, FF: niños fenotípicamente normales (75%); solo

alrededor del 25% tiene un genotipo normal (FF); otro 50% son fenotípicamente sanos,

pero son portadores del alelo PKU (FF). El 25% restante de los descendientes está enfermo.

([f][f]).

matrimonio, permitir un diagnóstico prenatal oportuno

tics para determinar si el embrión en desarrollo ha heredado

respirar dos copias del alelo PKU de ambos padres (el hecho de tal herencia

vaniya aumenta drásticamente la probabilidad de enfermedad). En algunos países,

por ejemplo en Italia, donde la incidencia de PKU es bastante alta

jugo, tales diagnósticos son obligatorios para cada

ordeñar a una mujer embarazada.

Como ya se señaló, la PKU es más común entre quienes ingresan

se casa con parientes consanguíneos. A pesar de que la reunión

La incidencia de PKU es relativamente baja, aproximadamente 1 de cada 50 personas padece

portador del alelo PKU. La probabilidad de que un portador del alelo

PKU se casará con otro portador de tal alelo, es

aproximadamente el 2%. Sin embargo, cuando se casa entre consanguíneos

parientes (es decir, si los cónyuges pertenecen al mismo pedigrí, en

qué alelo de PKU se hereda) la probabilidad de que

ambos cónyuges serán portadores del alelo PKU y al mismo tiempo transferirán

le dará dos alelos al feto, será significativamente superior al 2%.

El método genealógico para estudiar la herencia es uno de los métodos de genética más antiguos y utilizados. La esencia del método es compilar genealogías que permitan rastrear las características de la herencia de rasgos. El método es aplicable si se conocen los parientes directos del propietario del rasgo estudiado por línea materna y paterna en varias generaciones.

Contenidos 1. 2. 3. 4. 5. Símbolos Reglas para la elaboración de un pedigrí Etapas de resolución de problemas Tipos de herencia de características Resolución de problemas

Reglas para compilar pedigrí La persona de quien comienzan a compilar un pedigrí se llama probando. Los hermanos y hermanas del probando se llaman hermanos. 1. El pedigrí se representa de modo que cada generación esté en su propia línea horizontal. Las generaciones se numeran con números romanos y los miembros del árbol genealógico se numeran con números arábigos. 2. La elaboración de un pedigrí comienza desde el probando (según el género, un cuadrado o un círculo, indicado por una flecha) para que a partir de él sea posible dibujar un pedigrí tanto hacia abajo como hacia arriba. 3. Al lado del probando, coloque los símbolos de sus hermanos en orden de nacimiento (de izquierda a derecha), conectándolos con un rockero gráfico.

4. Sobre la línea probando, indique los padres, conectándolos entre sí con una línea matrimonial. 5. En la línea de los padres, dibuja los símbolos de los parientes más cercanos y sus cónyuges, conectando en consecuencia sus grados de parentesco. 6. En la línea del probando, indique sus primos, etc., hermanos y hermanas, conectándolos en consecuencia con la línea de los padres. 7. Sobre la línea de los padres, dibuja la línea de los abuelos. 8. Si el probando tiene hijos o sobrinos, colóquelos en una línea debajo de la línea del probando.

9. Después de representar el pedigrí (o simultáneamente con él), muestre adecuadamente a los propietarios o portadores heterocigotos del rasgo (la mayoría de las veces, los portadores heterocigotos se determinan después de la compilación y análisis del pedigrí). 10. Indique (si es posible) los genotipos de todos los miembros del pedigrí. 11. Si hay varias enfermedades hereditarias en la familia que no están relacionadas entre sí, cree un pedigrí para cada enfermedad por separado.

Etapas de la resolución de problemas 1. Determinar el tipo de herencia del rasgo: dominante o recesivo. Para ello, averigüe: 1) si el rasgo en estudio es común (en todas las generaciones o no); 2) cuántos miembros del pedigrí tienen el rasgo; 3) si hay casos de nacimiento de hijos que poseen el rasgo, si los padres no lo presentan; 4) si existen casos de nacimiento de hijos sin el rasgo estudiado, si ambos padres lo tienen; 5) qué parte de la descendencia porta el rasgo en las familias si uno de los padres es su propietario.

Etapas de la resolución de problemas 2. Determinar si el rasgo se hereda ligado al sexo. Para ello, averigüe: 1) con qué frecuencia ocurre el síntoma en personas de ambos sexos; si es raro, entonces qué género lo presenta con más frecuencia; 2) personas cuyo género hereda el rasgo del padre y de la madre que lo portan.

Etapas de resolución de problemas 3. Con base en los resultados del análisis, intente determinar los genotipos de todos los miembros del pedigrí. Para determinar los genotipos, en primer lugar, averigüe la fórmula para dividir a los descendientes en una generación.

Tipos de herencia de un rasgo. 1. Herencia autosómica dominante: 1) el rasgo ocurre con frecuencia en el pedigrí, en casi todas las generaciones, con la misma frecuencia tanto en niños como en niñas; 2) si uno de los padres es portador de un rasgo, entonces este rasgo aparecerá en toda la descendencia o en la mitad.

El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por un aumento de la presión intraocular y una disminución de la agudeza visual. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma son: herencia, diabetes mellitus, aterosclerosis, traumatismos oculares, enfermedades oculares inflamatorias y degenerativas. Con un aumento constante de la presión intraocular, se desarrolla gradualmente una atrofia del nervio óptico y la persona pierde la visión. La braquidactilia (braquidactilia; braqui- + dedo griego daktylos; sinónimo de dedos cortos) es una anomalía del desarrollo: acortamiento de los dedos de las manos o de los pies. se hereda de forma autosómica dominante.

Tipos de herencia de un rasgo. 2. Herencia autosómica recesiva: 1) el rasgo es raro, no en todas las generaciones, igualmente común tanto en niños como en niñas; 2) el rasgo puede aparecer en los niños, incluso si los padres no lo tienen; 3) si uno de los padres es portador del rasgo, entonces no aparecerá en los niños o aparecerá en la mitad de la descendencia.

¿Qué es la fenilcetonuria? La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno hereditario que aumenta la cantidad del aminoácido fenilalanina en la sangre a niveles dañinos. (Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas). Si no se trata la PKU, el exceso de fenilalanina puede causar retraso mental y otros problemas de salud graves. ¿Cómo se hereda la PKU? La PKU se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se deben cambiar dos copias del gen para que una persona se vea afectada por la enfermedad. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no se ven afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado.

Tipos de herencia de un rasgo. 3. Herencia ligada al sexo: 1) X - herencia dominante: ü el rasgo es más común en mujeres; ü si la madre está enferma y el padre está sano, entonces el rasgo se transmite a la descendencia independientemente del género y puede manifestarse tanto en niñas como en niños; ü Si la madre está sana y el padre está enfermo, todas las hijas presentarán el síntoma, pero los hijos no.

3. Herencia ligada al sexo: 2) X - herencia recesiva: el rasgo se encuentra más a menudo en hombres; Más a menudo el síntoma se manifiesta después de una generación; Si ambos padres están sanos, pero la madre es heterocigótica, el rasgo suele aparecer en el 50% de los hijos varones; Si el padre está enfermo y la madre es heterocigota, las mujeres también pueden tener el rasgo.

3. Herencia ligada al sexo: 3) Herencia ligada al Y: ürasgo ocurre sólo en hombres; Si el padre tiene un rasgo, entonces, por regla general, todos los hijos también poseen este rasgo.

Un ejemplo de solución del problema La probando es una mujer diestra. Sus dos hermanas son diestras y sus dos hermanos zurdos. La madre es diestra. Tiene dos hermanos y una hermana, todos diestros. La abuela y el abuelo son diestros. El padre del probando es zurdo, su hermana y su hermano son zurdos, los otros dos hermanos y su hermana son diestros. Solución: 1. Dibuja el símbolo del probando. Mostramos la presencia del signo en el probando.

2. Colocamos los símbolos de sus hermanos al lado del símbolo probando. Los conectamos con un rockero gráfico.

7. Determinar los genotipos de los miembros del pedigrí. El signo de ser diestro aparece en cada generación tanto en mujeres como en hombres. Esto indica un tipo de herencia autosómica dominante del rasgo. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa

Tarea 2. Con base en el pedigrí que se muestra en la figura, determine la naturaleza de la manifestación del rasgo indicado en negro (dominante, recesivo, ligado al sexo o no). Determinar el genotipo de padres e hijos de la primera generación.

Esquema para resolver el problema: 1) El rasgo recesivo no está ligado al sexo; 2) Genotipos de los padres: madre - aa, padre - AA o Aa 3) Genotipos de los hijos: hijo e hija heterocigotos - Aa.

Tarea 3 Utilizando el pedigrí que se muestra en el diagrama, establezca el tipo y la naturaleza de manifestación del rasgo resaltado en negro (dominante, recesivo, ligado al sexo o no). Determinar los genotipos de los niños de la primera generación.

Esquema de solución del problema: 1) El rasgo es recesivo, ligado al cromosoma X; 2) Genotipos de los padres: madre – XHA, padre – XAU; 3) Genotipos de niños en F 1: hijo - Ha. Uh, hija - JAJA hija - JAJA

Tarea 4 Utilizando el pedigrí de la persona que se muestra en la figura, establezca la naturaleza de la herencia del rasgo de “ojos pequeños”, resaltado en negro (dominante o recesivo, ligado al sexo o no). Determinar los genotipos de padres e hijos F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Esquema para resolver el problema: 1) El rasgo es recesivo, no ligado al sexo; 2) Genotipos de los padres: madre – Aa, padre – Aa; 3) Genotipos de descendientes en F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA o Aa; 4 – aa.

Codificador de elementos de contenido en biología 3. 4 La genética, sus cometidos. La herencia y la variabilidad son propiedades de los organismos. Métodos genéticos. Conceptos genéticos básicos y simbolismo. Teoría cromosómica de la herencia. Ideas modernas sobre el gen y el genoma. 3. 5 Patrones de herencia, su base citológica. Patrones de herencia establecidos por G. Mendel, su base citológica (cruzamiento mono y dihíbrido). Leyes de Morgan: herencia ligada de rasgos, alteración del vínculo genético. Genética del sexo. Herencia de rasgos ligados al sexo. Interacción genética. El genotipo como sistema integral. Genética humana. Métodos para estudiar la genética humana. Resolviendo problemas genéticos. Elaboración de esquemas de cruce.

ESPECIFICACIÓN de la prueba de biología A 7. Genética, sus tareas, conceptos genéticos básicos. A 8. Patrones de herencia. Genética humana. A 9. Patrones de variabilidad. A 30. Patrones genéticos. La influencia de los mutágenos en el aparato genético de células y organismos. C 6. Resolver problemas de genética para aplicar los conocimientos en una situación nueva.

Parte A 1. La genética es de gran importancia para la medicina, ya que 1) combate las epidemias 2) crea medicamentos para tratar a los pacientes 3) establece las causas de las enfermedades hereditarias 4) protege el medio ambiente de la contaminación por mutágenos

2. El método utilizado para estudiar la naturaleza de la manifestación de características en hermanas o hermanos que se desarrollaron a partir de un óvulo fertilizado se denomina 1. 2. 3. 4. Gemelo Citogenético Genealógico Hibridológico.

3. El método genealógico se utiliza para 1) obtener mutaciones genéticas y genómicas 2) estudiar la influencia de la educación en la ontogénesis humana 3) investigar enfermedades humanas hereditarias 4) estudiar las etapas de evolución del mundo orgánico

4. ¿Cuál es la función de las consultas médicas genéticas para las parejas de padres? 1. Identifica la predisposición de los padres a enfermedades infecciosas 2. Determina la posibilidad de tener gemelos 3. Determina la probabilidad de enfermedades hereditarias en los niños 4. Identifica la predisposición de los padres a trastornos metabólicos

Determinar el genotipo por fenotipo El color de ojos de una persona está determinado por un gen autosómico; El daltonismo es un gen recesivo vinculado al sexo. Determine el genotipo de una mujer de ojos marrones con visión normal de los colores, cuyo padre es daltónico (los ojos marrones dominan los ojos azules) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Parte C Resolución de problemas genéticos sobre la aplicación de conocimientos en una nueva situación: cruce dihíbrido, herencia de rasgos ligados al sexo, herencia ligada de rasgos (con entrecruzamiento, sin entrecruzamiento), determinación de grupos sanguíneos, análisis de pedigrí

Parte C En los seres humanos, la herencia del albinismo no está ligada al sexo (A - la presencia de melanina en las células de la piel y - la ausencia de melanina en las células de la piel - albinismo), y la hemofilia está ligada al sexo (XH - coagulación sanguínea normal , Xh - hemofilia). Determinar los genotipos de los padres, así como los posibles genotipos, sexo y fenotipos de los hijos procedentes del matrimonio de una mujer dihomocigótica, normal para ambos alelos, y un hombre albino con hemofilia. Haz un diagrama para resolver el problema.

El esquema para resolver el problema incluye: 1) genotipos de los padres: ♀AAXHXH (gametos AXH); ♂aa. Xh. Y (gametos a. Xh, a. Y); 2) genotipos y sexo de los niños: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipos de los niños: una niña que aparentemente es normal para ambos alelos, pero es portadora de los genes del albinismo y la hemofilia; Un niño que aparentemente es normal para ambos alelos, pero es portador del gen del albinismo.

Anomalías que conducen a niveles elevados. fenilalanina La sangre, más a menudo la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) o la fenilcetonuria (PKU), ilustran casi todos los principios de la genética bioquímica relacionados con los defectos enzimáticos. Todas las anomalías genéticas del metabolismo de la fenilalanina son el resultado de mutaciones con pérdida de función en el gen que codifica la PAH o en los genes necesarios para la síntesis o restauración de su cofactor, BH4.

Fenilcetonuria clásica(PKU) se considera, con razón, un representante ejemplar de los errores congénitos del metabolismo. Es un trastorno de descomposición de fenilalanina autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen que codifica PAH, la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina. El descubrimiento de Fehling de la fenilcetonuria (PKU) en 1934 fue el primero en demostrar un defecto genético como causa del retraso mental.

Debido a la imposibilidad de reciclar fenilalanina Los pacientes con fenilcetonuria (PKU) acumulan este aminoácido en los fluidos corporales. La hiperfenilalaninemia daña el sistema nervioso central en desarrollo en la primera infancia e interfiere con el funcionamiento del cerebro maduro. Una pequeña porción de fenilalanina se metaboliza a través de vías alternativas, produciendo mayores cantidades de ácido fenilpirúvico (el cetoácido que da nombre a la enfermedad) y otros metabolitos excretados en la orina.

Es interesante que aunque defecto enzimático Aunque se conoce desde hace décadas, aún se desconoce el mecanismo patogénico exacto por el cual el aumento de la fenilalanina daña el cerebro. Es importante destacar que el desarrollo de daño neurológico causado por el bloqueo metabólico en la PKU clásica puede prevenirse en gran medida mediante cambios en la dieta que impidan la acumulación de fenilalanina. El tratamiento de la fenilcetonuria (PKU) se ha convertido en un modelo para el tratamiento de muchas enfermedades metabólicas, cuyos resultados pueden mejorarse previniendo la acumulación de sustrato enzimático y sus derivados.

Detección neonatal de fenilcetonuria (PKU)

La población se utiliza ampliamente. poner en pantalla recién nacidos para fenilcetonuria (PKU). La fenilcetonuria (PKU) es un ejemplo de enfermedades genéticas para las cuales se justifica la detección neonatal masiva; la enfermedad es relativamente común en varias poblaciones (hasta 1 de cada 2900 recién nacidos vivos). El tratamiento iniciado temprano en la vida es muy eficaz; sin tratamiento, inevitablemente se desarrolla un retraso mental severo. Las pruebas de detección se realizan unos días después del nacimiento.

Una gota de sangre obtenida de una punción. tacones, aplicado sobre papel de filtro, secado y enviado a un laboratorio centralizado para evaluar los niveles de fenilalanina en sangre y la relación fenilalanina/tirosina. En el pasado, las muestras se recogían antes de que el bebé fuera dado de alta del hospital. La tendencia hacia el alta temprana de la madre y del recién nacido después del parto ha cambiado esta práctica. Es preferible no realizar la prueba antes de las 24 horas de edad porque los niveles de fenilalanina en la fenilcetonuria (PKU) no aumentan hasta después del nacimiento. Los resultados positivos de las pruebas deben confirmarse rápidamente, ya que retrasar el inicio del tratamiento más de 4 semanas después del parto no evita el impacto en el estado intelectual de los pacientes con fenilcetonuria (PKU).

Diversas formas de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia.

Dado que la PKU se asocia con una deficiencia grave de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) (menos del 1% en comparación con los controles), la PAH mutante con actividad residual causa manifestaciones fenotípicas menos graves, las llamadas hiperfenilalaninemia y fenilcetonuria atípica (PKU).

Hiperfenilalaninemia La fenilcetonuria (PKU), distinta de la fenilcetonuria (PKU), se diagnostica si la concentración plasmática de fenilalanina es inferior a 1 mmol/L en presencia de una dieta normal. Este grado de hiperfenilalaninemia es sólo 10 veces mayor de lo normal y significativamente menor que las concentraciones encontradas en la fenilcetonuria clásica (PKU) (>1 mmol/L). No es probable que un aumento moderado de fenilalanina en la hiperfenilalaninemia dañe la función cerebral e incluso puede ser beneficioso si el aumento es pequeño (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Atípico(PKU): una categoría que incluye pacientes con niveles de fenilalanina intermedios entre la PKU clásica y la hiperfenilalaninemia; estos pacientes requieren cierta restricción de fenilalanina en la dieta, pero menos que los pacientes con fenilcetonuria clásica (PKU). El complejo de estos tres fenotipos clínicos con mutaciones en el gen PAH es un ejemplo de heterogeneidad clínica.

Hiperfenilalaninemia: heterogeneidad alélica y de locus en la fenilcetonuria (PKU)

Molecular defectos en el gen de la fenilalanina hidroxilasa. Los pacientes con hiperfenilalaninemia, incluida la fenilcetonuria clásica (PKU), la fenilcetonuria atípica (PKU) y la hiperfenilalaninemia benigna, muestran un grado sorprendente de heterogeneidad alélica en el locus de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) (más de 400 mutaciones diferentes en todo el mundo).

La gran mayoría de los alelos fenilalanina hidroxilasa(PAH) son mutaciones bastante raras que alteran las propiedades enzimáticas de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y provocan hiperfenilalaninemia, aunque también se han encontrado polimorfismos benignos o variantes benignas menos comunes.

en poblaciones descendencia europea Aproximadamente dos tercios de los cromosomas mutantes conocidos están representados por seis mutaciones. Otras seis mutaciones son responsables de poco más del 80% de las mutaciones de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) en las poblaciones asiáticas. Otras mutaciones patógenas son menos comunes. Para que esta información esté ampliamente disponible, un consorcio internacional ha desarrollado una base de datos de mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH).

En todo poblaciones Existe una marcada heterogeneidad genética de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Debido al alto grado de heterogeneidad alélica en el locus, la mayoría de los pacientes con fenilcetonuria (PKU) en muchas poblaciones son heterocigotos compuestos (es decir, tienen dos alelos patógenos diferentes), lo que concuerda plenamente con la heterogeneidad enzimática y fenotípica observada en Trastornos de la fenilalanina hidroxilasa (PAH).

Al principio parecía que el conocimiento del genotipo fenilalanina hidroxilasa(FA) predice de manera confiable los detalles del fenotipo; esta expectativa no estaba completamente justificada, aunque se encontró cierta correlación entre el genotipo de la HAP y el fenotipo bioquímico.

En términos generales, mutaciones que suprimen por completo o reducen drásticamente la actividad. fenilalanina hidroxilasa(PAH) causan fenilcetonuria clásica (PKU), mientras que las mutaciones que dan como resultado una actividad enzimática residual suficientemente grande se asocian con fenotipos leves.

Sin embargo, algunas mutaciones fenilalanina hidroxilasa(AF) en pacientes homocigotos determinan todo el espectro de fenotipos, desde la fenilcetonuria clásica (PKU) hasta la hiperfenilalaninemia benigna.

Así, se hizo evidente que en la formación fenotipo observado en un genotipo específico, intervienen otros factores biológicos no identificados, entre los que sin duda se incluyen genes modificadores. Esta observación, ahora reconocida como una característica común de muchas enfermedades monogénicas, indica que incluso las enfermedades monogénicas como la fenilcetonuria (PKU) no son enfermedades genéticamente simples.

Defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina en la fenilcetonuria (PKU)

Inicialmente se creía que todos los niños con herencia hereditaria hiperfenilalaninemia tiene deficiencia primaria de fenilalanina hidroxilasa (PAH). Ahora está claro que aproximadamente entre el 1% y el 3% de los pacientes tienen un gen de la HAP normal y su hiperfenilalaninemia es el resultado de un defecto genético en uno de varios otros genes implicados en la síntesis o regeneración del cofactor de la HAP, BH4. La asociación de un fenotipo, como la hiperfenilalaninemia, con mutaciones en diferentes genes es un ejemplo de heterogeneidad de locus.

Como lo demuestran las mutaciones en genes que codifican proteínas. fenilalanina hidroxilasa(PAH) y el metabolismo de su cofactor biopterina, proteínas codificadas por genes que exhiben heterogeneidad de locus, suelen participar en la misma cadena de reacciones bioquímicas. Los pacientes con deficiencia de BH4 fueron identificados por primera vez porque, a pesar de mantener con éxito concentraciones bajas de fenilalanina en la dieta, desarrollaron problemas neurológicos profundos de aparición temprana.

Los malos resultados se explican en parte la necesidad del cofactor BH4 para la actividad de otras dos enzimas, la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa. Ambas hidroxilasas son fundamentales para la síntesis de neurotransmisores monoamino como la deshidroxifenilalanina, la norepinefrina, la epinefrina y la serotonina. Los pacientes con deficiencia de BH4 tienen un deterioro en su biosíntesis a partir de GTP o en la regeneración de BH4. Al igual que la fenilcetonuria clásica (PKU), el trastorno se hereda de forma autosómica recesiva.

Es importante distinguir a los pacientes con defectos en el metabolismo de BH4 de los pacientes con mutaciones en fenilalanina hidroxilasa(FA), ya que su tratamiento difiere notablemente. En primer lugar, dado que la estructura proteica de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) es normal en pacientes con trastornos de BH4, su actividad puede restablecerse si estos pacientes reciben grandes dosis de BH4, lo que conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de fenilalanina. Por lo tanto, el grado de restricción de fenilalanina en la dieta de pacientes con defectos en el metabolismo de BH4 se puede reducir significativamente y algunos pacientes pueden cambiarse a una dieta normal (es decir, sin restricción de fenilalanina).

En segundo lugar, también debes intentar normalizar niveles de neurotransmisores en el cerebro de estos pacientes mediante la administración de productos de tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa: L-dopa y 5-hidroxitriptófano, respectivamente. Por estas razones, todos los recién nacidos con hiperfenilalaninemia deben ser evaluados para detectar anomalías en el metabolismo de la BH4.

Reacción a la tetrahidrobiopterina con mutaciones en el gen PAH en la fenilcetonuria (PKU)

En la mayoría de los pacientes con mutaciones en el gen. fenilalanina hidroxilasa(PAH), y no en el metabolismo de BH4, hubo una clara disminución en el nivel de fenilalanina en la sangre durante la administración oral de grandes dosis del cofactor fenilalanina hidroxilasa (PAH) BH4. Los pacientes con actividad residual significativa de fenilalanina hidroxilasa (PAH) (es decir, pacientes con fenilcetonuria atípica (PKU) e hiperfenilalaninemia) responden mejor a dicho tratamiento, pero un pequeño número de pacientes, incluso con fenilcetonuria clásica (PKU), también responden a este tratamiento. Al mismo tiempo, la presencia de actividad residual de HAP no garantiza un efecto sobre los niveles plasmáticos de fenilalanina cuando se prescribe BH4.

Lo más probable es que el grado de respuesta reacciones en BH4 depende de las propiedades específicas de cada proteína mutante de fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que refleja la heterogeneidad alélica subyacente de las mutaciones de PAH. Se ha demostrado que la introducción de BH4 en la dieta tiene un efecto terapéutico a través de varios mecanismos provocados por un aumento en la cantidad de cofactor normal que entra en contacto con el mutante.

Estos mecanismos incluyen la estabilización del mutante. enzima, protección de la enzima contra la degradación celular, mayor suministro de un cofactor a la enzima que tiene baja afinidad por BH4 y otros efectos beneficiosos en las propiedades cinéticas y catalíticas de la enzima. Proporcionar mayores cantidades de cofactor es una estrategia común utilizada en el tratamiento de muchos errores congénitos del metabolismo.

Una serie de mutaciones genéticas, en las que se cambia la estructura de un solo gen, conducen al desarrollo de retraso mental. Según algunas estimaciones, en el 7-10% de los pacientes con oligofrenia la causa son mutaciones de este tipo.

El conjunto de reacciones bioquímicas que ocurren en el organismo se denomina metabolismo. Muchos genes codifican proteínas que participan como enzimas en determinadas reacciones metabólicas. Una mutación en dicho gen puede llevar a que el cuerpo produzca una enzima menos activa o completamente inactiva y, a veces, a un cese completo de la síntesis de enzimas. En este caso, la reacción que normalmente lleva a cabo esta enzima se ralentiza o no se produce, lo que provoca el correspondiente trastorno hereditario, uno de los llamados errores congénitos del metabolismo. Las enfermedades hereditarias genéticas más comunes incluyen la fenilcetonuria, la anemia falciforme, la enfermedad de Tay-Sachs, la hemofilia y la diabetes mellitus. El grado en que influyen en el fenotipo depende de la importancia de la enzima afectada para el organismo. Vimos anteriormente que la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística provocan la muerte. Algunas otras anomalías genéticas causan varios problemas graves en el cuerpo, pero no son fatales.

La fenilcetonuria y el albinismo afectan la misma vía metabólica.

La fenilcetonuria es una enfermedad en la que, como resultado de una mutación, se altera la estructura de la enzima implicada en el metabolismo del aminoácido fenilalanina (fenilalanina hidroxilasa). Esta enzima es necesaria para la conversión de fenilalanina en tirosina. Las enfermedades de este tipo se denominan enzimopatías, es decir. causado por un defecto en las enzimas. En esta enfermedad, la fenilalanina y los productos de su metabolismo inadecuado (ácido fenilacético) se acumulan en la sangre, lo que daña el sistema nervioso en desarrollo. Se trata principalmente de la destrucción de la mielina y la degeneración del sistema nervioso espongiforme. Se producen retraso mental, microcefalia, psicosis, temblores, actividad convulsiva y espasticidad.

La fenilcetonuria afecta a personas homocigotas para un gen recesivo que les priva de la capacidad de sintetizar una de las enzimas necesarias para convertir el aminoácido fenilalanina en otro aminoácido, la tirosina. En lugar de convertirse en tirosina, la fenilalanina se convierte en ácido fenilpirúvico, que se acumula en cantidades tóxicas en la sangre, afecta el cerebro y (si no se trata a tiempo) causa retraso mental. La orina de los pacientes también contiene ácido fenilpirúvico, que le confiere un olor característico. Actualmente, la fenilcetonuria se trata con una dieta especial. Para ello, en los primeros años de vida del niño, la fenilalanina se excluye casi por completo de su dieta. Una vez que se completa el desarrollo del cerebro, un paciente con fenilcetonuria recibe una dieta normal, pero una mujer con este trastorno genético debe seguir una dieta baja en fenilalanina durante el embarazo para prevenir el desarrollo anormal del cerebro fetal. En los Estados Unidos, en muchos estados, todos los recién nacidos deben someterse a pruebas especiales para detectar PKU y algunos otros errores congénitos del metabolismo.

Los individuos homocigotos para el gen del albinismo carecen de la enzima que normalmente cataliza la conversión de tirosina en melanina, es decir. pigmento que determina el color marrón o negro de los ojos, el cabello y la piel. Los albinos tienen pelo blanco y piel y ojos muy claros. Naturalmente, puede surgir la pregunta de si los pacientes con fenilcetonuria también son albinos, ya que sus cuerpos no producen tirosina, a partir de la cual finalmente se produce melanina. Sin embargo, estos pacientes no son albinos, porque la tirosina no sólo se forma en el propio cuerpo a partir de la fenilalanina, sino que también ingresa al cuerpo con los alimentos. Es cierto que los pacientes con fenilcetonuria suelen tener ojos claros, piel clara y cabello rubio. Por supuesto, puede haber albinos entre ellos, pero sólo si el individuo es homocigoto para ambos genes recesivos.

La herencia de la fenilcetonuria (PKU) explica la ley de división. Esta mutación es recesiva, es decir puede resistir en fenotipo sólo en el estado homocigoto. La mayor incidencia de fenilcetonuria se observó en Irlanda (16,4 casos por 100.000 recién nacidos); a modo de comparación: en EE. UU.: 5 casos por cada 100 mil recién nacidos.

El gen de la PKU y sus variantes estructurales, que se encuentran en diferentes poblaciones, han sido bien estudiados. Los conocimientos de que disponemos nos permiten realizar un diagnóstico prenatal oportuno para determinar si el embrión en desarrollo ha heredado dos copias del alelo PKU de ambos padres (el hecho de tal herencia aumenta considerablemente la probabilidad de padecer la enfermedad). En algunos países, por ejemplo en Italia, donde la incidencia de PKU es bastante alta, este diagnóstico es obligatorio para todas las mujeres embarazadas.

La PKU es más común entre quienes se casan con parientes consanguíneos. Aunque la incidencia de PKU es relativamente baja, aproximadamente 1 de cada 50 personas es portadora del alelo PKU. La probabilidad de que un portador del alelo PKU se case con otro portador de dicho alelo es aproximadamente del 2%. Sin embargo, cuando se produce un matrimonio entre parientes consanguíneos (es decir, si los cónyuges pertenecen al mismo pedigrí en el que se hereda el alelo PKU), la probabilidad de que ambos cónyuges sean portadores del alelo PKU y transmitan simultáneamente dos alelos al futuro. niño será significativamente mayor 2 %.

En el caso de la fenilcetonuria tenemos un ejemplo sorprendente de cómo se puede prevenir el desarrollo de una enfermedad de naturaleza genética seleccionando las influencias ambientales. Actualmente, la fenilcetonuria se detecta fácilmente durante los exámenes rutinarios de los recién nacidos a los 2-3 días de edad (normalmente, la concentración de fenilalanina en el plasma sanguíneo no debe exceder los 4 mg/dL). Los pacientes reciben una dieta baja en fenilalanina, lo que ayuda a evitar daños en el desarrollo del sistema nervioso. En este caso, la tirosina se convierte en un aminoácido esencial y es necesario asegurar su presencia en la dieta. El período más crítico son las primeras etapas de la ontogénesis, por lo que en la edad adulta muchos ya no siguen restricciones dietéticas, aunque esto sigue siendo deseable. Las mujeres con fenilcetonuria, independientemente de su propia condición, deben seguir una dieta especial durante el embarazo; de lo contrario, los altos niveles de fenilalanina en la sangre tendrán un efecto perjudicial sobre el feto en desarrollo.

La fenilcetonuria es un buen ejemplo de interacción genotipo-ambiente. La esencia de esta enfermedad es la diferente sensibilidad de individuos con diferentes genotipos a las influencias ambientales. El mismo entorno (en este caso, el entorno es la naturaleza de la nutrición) provoca en algunos genotipos una enfermedad grave (fenilcetonuria), mientras que en otros genotipos no se observa absolutamente ningún cambio patológico. En otras condiciones ambientales (sujetas a una dieta especial), las diferencias entre genotipos para este rasgo (fenilcetonuria) desaparecen.