Dědí se autozomálně recesivním způsobem. Typy dědičnosti nemocí

Nejčastěji je patologie přenášena autozomálně dominantním typem dědičnosti. Jedná se o monogenní dědičnost jednoho z rysů. Kromě toho mohou být nemoci přenášeny na děti autozomálně recesivní a autozomálně dominantní dědičností a také mitochondriální dědičností.

Typy dědičnosti

Monogenní dědičnost genu může být recesivní nebo dominantní, mitochondriální, autozomální nebo spojená s pohlavními chromozomy. Při křížení lze získat potomky s různými typy vlastností:

• autozomálně recesivní;
• autosomálně dominantní;
• mitochondriální;
• X-dominantní vazba;
• X-recesivní vazba;
• Y-spojka.

Různé typy dědičnosti znaků – autosomálně dominantní, autosomálně recesivní a další – jsou schopny přenášet mutantní geny do různých generací.

Vlastnosti autozomálně dominantní dědičnosti

Autosomálně dominantní typ dědičnosti onemocnění je charakterizován přenosem mutantního genu v heterozygotním stavu. U potomků, kteří obdrží mutantní alelu, se může vyvinout porucha genu. Pravděpodobnost manifestace změněného genu u mužů a žen je přitom stejná.

Pokud se dědičnost projeví u heterozygotů, nemá závažný dopad na zdraví a reprodukční funkce. Homozygoti s mutantním genem, který přenáší autosomálně dominantní typ dědičnosti, zpravidla nejsou životaschopní.

U rodičů se mutantní gen nachází v reprodukční gametě spolu se zdravými buňkami a pravděpodobnost jeho přijetí u dětí bude 50 %. Pokud se dominantní alela úplně nezmění, pak budou děti takových rodičů na genové úrovni zcela zdravé. Při nízké úrovni penetrance se mutantní gen nemusí objevit v každé generaci.

Nejčastěji je typ dědičnosti autozomálně dominantní, který přenáší nemoci z generace na generaci. Při tomto typu dědictví u nemocného dítěte trpí jeden z rodičů stejnou nemocí. Pokud je však v rodině nemocný pouze jeden rodič a druhý má zdravé geny, potom děti nemusejí zdědit mutovaný gen.

Příklad autozomálně dominantní dědičnosti

Autosomálně dominantní typ dědičnosti může přenášet více než 500 různých patologií, mezi nimi: Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom, dystrofie, Recklinghuysenova choroba, Huntingtonova choroba.

Při studiu rodokmenu lze vysledovat autosomálně dominantní typ dědičnosti. Mohou existovat různé příklady, ale nejmarkantnější je Huntingtonova choroba. Je charakterizována patologickými změnami nervových buněk ve strukturách předního mozku. Nemoc se projevuje jako zapomnětlivost, demence a mimovolní pohyby těla. Nejčastěji se toto onemocnění projevuje po 50 letech.

Při dohledání rodokmenu můžete zjistit, že alespoň jeden z rodičů trpěl stejnou patologií a předával ji autozomálně dominantním způsobem. Pokud má pacient nevlastního bratra nebo sestru, ale neprojevují se u nich onemocnění, znamená to, že rodiče předali patologii pro heterozygotní znak Aa, u kterého se genové poruchy vyskytují u 50 % dětí. V důsledku toho mohou potomci pacienta porodit také 50 % dětí s modifikovaným genem Aa.

Autozomálně recesivní typ

U autozomálně recesivní dědičnosti jsou přenašeči patogenu otec a matka. Těmto rodičům se 50 % dětí narodí přenašeči, 25 % se narodí zdravých a stejný počet nemocných. Pravděpodobnost přenosu patologického rysu na dívky a chlapce je stejná. Nemoci autozomálně recesivní povahy se však nemusí přenášet na každou generaci, ale mohou se objevit po jedné nebo dvou generacích potomků.

Příkladem onemocnění přenášených autozomálně recesivním typem může být:

• Toy-Sachsova nemoc;
• metabolické poruchy;
• cystická fibróza atd.

Když jsou detekovány děti s autozomálně recesivním typem genové patologie, ukáže se, že rodiče jsou příbuzní. To je často pozorováno v uzavřených komunitách, stejně jako v místech, kde jsou povoleny příbuzenské manželství.

Dědičnost chromozomu X

X-chromozomální typ dědičnosti se projevuje odlišně u dívek a chlapců. To je způsobeno přítomností dvou chromozomů X u ženy a jednoho u muže. Ženy dostávají své chromozomy jeden po druhém od každého rodiče, zatímco chlapci dostávají chromozomy pouze od své matky.

Podle tohoto typu dědičnosti se patogenní materiál nejčastěji přenáší na ženy, protože je pravděpodobnější, že obdrží patogeny od svého otce nebo matky. Pokud je otec nositelem dominantního genu v rodině, pak budou všichni chlapci zdraví, ale dívky budou vykazovat patologii.

U recesivního typu X-vazby chromozomů se onemocnění objevují u chlapců s hemizygotním typem. Ženy budou vždy přenašečkami nemocného genu, protože jsou heterozygotní (ve většině případů), ale pokud má žena homozygotní rys, může onemocnět.

Příklady patologií s recesivním chromozomem X mohou být: barvoslepost, dystrofie, Hunterova choroba, hemofilie.

Mitochondriální typ

Tento typ dědictví je relativně nový. Mitochondrie se přenášejí s cytoplazmou vajíčka, která obsahuje více než 20 000 mitochondrií. Každý z nich obsahuje chromozom. U tohoto typu dědičnosti se patologie přenášejí pouze po mateřské linii. Z takových matek se všechny děti rodí nemocné.

Když se projeví mitochondriální rys dědičnosti, muži se rodí zdravé děti, protože tento gen nelze přenést z otce na dítě, protože ve spermatu nejsou žádné mitochondrie.

AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ TYP DĚDĚNÍ

Příklady nemocí: Marfanův syndrom, hemoglobinopatie M, Huntingtonova chorea, polypóza tlustého střeva, familiární hypercholesterolémie, neurofibromatóza, polydaktylie.

Autozomálně dominantní typ dědičnosti vyznačující se následujícím znamení:

· Stejná frekvence patologie u mužů a žen.

· Přítomnost pacientů v každé generaci rodokmenu, tzn. pravidelný přenos nemoci z generace na generaci (tzv. vertikální distribuce nemoci).

· Pravděpodobnost nemocného dítěte je 50 % (bez ohledu na pohlaví dítěte a počet porodů).

· Nepostižení členové rodiny mají zpravidla zdravé potomky (protože nemají mutantní gen).

Uvedené charakteristiky jsou realizovány za podmínky úplná dominance(pro vznik specifického klinického obrazu onemocnění stačí přítomnost jednoho dominantního genu). Takto se u lidí dědí pihy, kudrnaté vlasy, hnědá barva očí atd. Při neúplné dominanci budou kříženci vykazovat střední formu dědičnosti. Pokud má gen neúplnou penetraci, nemusí být pacienti v každé generaci.

AUTOZOMÁLNĚ RECESIVNÍ TYP DĚDITELNOSTI

Příklady nemocí: fenylketonurie, oční-kutánní albinismus, srpkovitá anémie, adrenogenitální syndrom, galaktosémie, glykogenóza, hyperlipoproteinémie, cystická fibróza.

Autozomálně recesivní způsob dědičnosti vyznačující se následujícím znamení:

· Stejná frekvence patologie u mužů a žen.

· Projev patologie v rodokmenu „horizontálně“, často u sourozenců.

· Nepřítomnost onemocnění u polokrevných (děti stejného otce od různých matek) a nevlastních bratrů (děti stejné matky od různých otců).

· Rodiče pacienta jsou většinou zdraví. Stejné onemocnění lze zjistit u jiných příbuzných, například u bratranců nebo druhých bratranců pacienta.

Výskyt autozomálně recesivní patologie je pravděpodobnější v příbuzenských manželstvích kvůli větší pravděpodobnosti setkání se dvěma manžely, kteří jsou heterozygotní pro stejnou patologickou alelu získanou od jejich společného předka. Čím větší je míra vztahu mezi manžely, tím vyšší je tato pravděpodobnost. Nejčastěji je pravděpodobnost zdědění onemocnění autozomálně recesivního typu 25%, protože kvůli závažnosti onemocnění se tito pacienti buď nedožívají plodného věku, nebo se nevdávají.

X-DOMINANTNÍ DĚDITELNOST SPOJENÁ S CHROMOZOMY

Příklady nemocí: jednou z forem hypofosfatemie je křivice odolná vůči vitaminu D; Charcotova-Marie-Toothova nemoc – spojená dominantní; Orofaciálně-digitální syndrom typu I.

Příznaky onemocnění:

· Postiženi jsou muži a ženy, ale ženy jsou 2krát pravděpodobnější.

· Přenos patologické alely nemocným mužem na všechny dcery a pouze na dcery, nikoli však na syny. Synové dostávají chromozom Y od svého otce.

· Přenos onemocnění nemocnou ženou na syny i dcery je stejně pravděpodobný.

· Onemocnění je závažnější u mužů než u žen.

X-RECESIVNÍ DĚDĚNÍ V OBLASTI CHROMOZOMŮ

Příklady nemocí: hemofilie A, hemofilie B; X-vázaná recesivní choroba Charcot-Marie-Tooth; barvoslepost; svalová dystrofie Duchenne-Becker; Kallmannův syndrom; Hunterova choroba (mukopolysacharidóza typu II); hypogamaglobulinémie Brutonova typu.

Příznaky onemocnění:

· Pacienti se rodí fenotypicky zdravým rodičům.

· Onemocnění se vyskytuje téměř výhradně u mužů. Povinnými nositelkami patologického genu jsou matky pacientů.

· Syn nikdy nedědí nemoc po otci.

· Nosič mutantního genu má 25% pravděpodobnost, že bude mít nemocné dítě (bez ohledu na pohlaví novorozence); pravděpodobnost, že budete mít nemocného chlapce, je 50%.

HOLANDRIC, NEBO SPOJENÉ S CHROMOZOMEM Y,

TYP DĚDICTVÍ

Příklady příznaků: ichtyóza kůže, hypertrichóza uší, nadměrný růst vlasů na středních falangách prstů, azoospermie.

Znamení:

· Přenesení vlastnosti z otce na všechny syny a jediné syny.

· Dcery nikdy nezdědí žádnou vlastnost po svém otci.

· „Vertikální“ povaha dědičnosti vlastnosti.

· Pravděpodobnost dědičnosti u mužů je 100%.

MITOCHONDRIÁLNÍ DĚDITELNOST

Příklady nemocí(mitochondriální onemocnění): Leberova optická atrofie, Leighův syndrom (mitochondriální myoencefalopatie), MERRF (myoklonická epilepsie), familiární dilatační kardiomyopatie.

Příznaky onemocnění:

· Přítomnost patologie u všech dětí nemocné matky.

· Narození zdravých dětí od nemocného otce a zdravé matky.

Tyto rysy jsou vysvětleny skutečností, že mitochondrie jsou zděděny od matky. Část otcovského mitochondriálního genomu v zygotě je DNA z 0 až 4 mitochondrií a mateřský genom je DNA z přibližně 2500 mitochondrií. Navíc se zdá, že po oplodnění je zablokována replikace otcovské DNA.

Při vší rozmanitosti genových chorob v jejich patogenezi existuje obecný vzorec: počátek patogeneze jakéhokoli genového onemocnění je spojen s primární účinek mutantní alely- patologický primární produkt (kvalitativně nebo kvantitativně), který je zařazen do řetězce biochemických procesů a vede ke vzniku defektů v buněčný, orgán A na úrovni organismu.

Patogeneze onemocnění na molekulární úrovni se rozvíjí v závislosti na povaze produktu mutantního genu ve formě následujících poruch:

Abnormální syntéza proteinů;

Nedostatek primární produkce (nejčastější);

Produkce sníženého množství normálního primárního produktu (v tomto případě je patogeneze velmi variabilní);

Produkce nadměrného množství produktu (tato možnost se pouze předpokládá, ale u konkrétních forem dědičných chorob dosud nebyla objevena).

Možnosti realizace působení abnormálního genu:

1) abnormální gen → zastavení syntézy mRNA → zastavení syntézy proteinů → dědičné onemocnění;

2) abnormální gen → zastavení syntézy mRNA → dědičné onemocnění;

3) abnormální gen s patologickým kódem → syntéza patologické mRNA → syntéza patologického proteinu → dědičné onemocnění;

4) narušení zapínání a vypínání genů (represe a deprese genů);

5) abnormální gen → nedostatek syntézy hormonálních receptorů → dědičná hormonální patologie.

Příklady 1. varianty genové patologie: hypoalbuminémie, afibrinogenémie, hemofilie A (faktor VIII), hemofilie B (IX - vánoční faktor), hemofilie C (faktor XI - Rosenthal), agamaglobulinémie.

Příklady 2. možnosti: albinismus (nedostatek enzymů – tyrozináza → depigmentace); fenylketonurie (nedostatek fenylalaninhydroxylázy → akumuluje se fenylalanin → jeho metabolický produkt fenylpyruvát je toxický pro centrální nervový systém → vzniká mentální retardace); alkaptonurie (nedostatek oxidázy kyseliny homogentisové → kyselina homogentisová se hromadí v krvi, moči, tkáních → zbarvení tkání, chrupavek); enzymopatická methemoglobinémie (nedostatek methemoglobinreduktázy → hromadí se methemoglobin → vzniká hypoxie); adrenogenitální syndrom (jedno z nejčastějších dědičných lidských onemocnění: frekvence v Evropě 1:5000, u Eskymáků z Aljašky 1:400 - 1:150; defekt 21-hydroxylázy → nedostatek kortizolu, hromadění androgenů → u mužů - zrychlený sexuální vývoj, u žen - virilizace).

Příklad 3. varianty genové patologie: M - hemoglobinóza (syntetizuje se abnormální M-hemoglobin, který se od normálního A-hemoglobinu liší tím, že na pozici 58 α-řetězce (resp. na pozici 63 β-řetězce) je histidin nahrazen tyrosinem → M-hemoglobin vstupuje do silná vazba s kyslíkem, nedodává ho tkáním, tvoří methemoglobin → vzniká hypoxie).

Příklad možnosti 4: Thalasémie. Je známo, že červené krvinky plodu obsahují speciální fetální hemoglobin, jehož syntéza je řízena dvěma geny. Po narození je působení jednoho z těchto genů inhibováno a je zapnut další gen, zajišťující syntézu Hb A (95-98 % hemoglobinu u zdravých lidí). V patologii lze pozorovat perzistenci syntézy fetálního hemoglobinu (jeho množství u zdravých lidí je 1-2%). Hb S je méně stabilní než Hb A – proto vzniká hemolytická anémie.

Příklad možnosti 5: testikulární feminizace. Bylo zjištěno, že jedinci s tímto onemocněním nemají testosteronové receptory. Proto mužské embryo získává rysy charakteristické pro ženské tělo.

Patogeneze jakéhokoli dědičného onemocnění u různých jedinců i když jsou podobné v primárních mechanismech a fázích, se tvoří přísně individuálně– patologický proces, spuštěný primárním účinkem mutantní alely, získává integritu s přirozenými individuálními variacemi v závislosti na genotypu organismu a podmínkách prostředí.

Charakteristika klinický obraz genová onemocnění jsou způsobena principy exprese, represe a genové interakce.

Rozlišují se následující: Hlavní charakteristiky genových onemocnění:rysy klinického obrazu; klinický polymorfismus; genetická heterogenita. U jednoho onemocnění přitom nelze plně pozorovat všechny společné znaky. Znalost obecných rysů genových onemocnění umožní lékaři i ve sporadickém případě podezření na dědičné onemocnění.

Vlastnosti klinického obrazu:

rozmanitost projevů- patologický proces postihuje několik orgánů již v počátečních fázích vzniku onemocnění;

různého věku nástupu onemocnění;

progrese klinického obrazu a chronického průběhu;

Podmíněný invalidita od dětství a zkrácená délka života.

Různorodost projevů a zapojení mnoha orgánů a tkání do patologického procesu u této skupiny onemocnění je způsobeno tím, že primární defekt je lokalizován v buněčných a mezibuněčných strukturách mnoha orgánů. Například u dědičných onemocnění pojivové tkáně je narušena syntéza proteinu té či oné vláknité struktury specifické pro každé onemocnění. Protože pojivová tkáň je přítomna ve všech orgánech a tkáních, je rozmanitost klinických příznaků u těchto onemocnění důsledkem abnormalit pojivové tkáně v různých orgánech.

Věk nástupu pro tuto skupinu nemocí prakticky neomezené: od raných fází embryonálního vývoje (vrozené vady) – do stáří ( Alzheimerova choroba). Biologický základ různého věku nástupu genových onemocnění spočívá ve striktně časových vzorcích ontogenetické regulace genové exprese. Důvody různého věku nástupu stejného onemocnění mohou být individuální charakteristiky genomu pacienta. Vliv jiných genů na projev účinku mutantního genu může změnit dobu rozvoje onemocnění. Důležitá je také doba nástupu působení patologických genů a podmínky prostředí, zejména v prenatálním období. Zobecněné údaje o načasování klinické manifestace genových onemocnění ukazují, že 25 % všech genových onemocnění se vyvine in utero a téměř 50 % genových onemocnění se manifestuje v prvních třech letech života.

Většina genových onemocnění se vyznačuje progrese klinického obrazu A chronický protrahovaný průběh s recidivami. S rozvojem patologického procesu se „zvyšuje“ závažnost onemocnění. Primární biologický základ Touto charakteristikou je kontinuita fungování patologického genu (nebo nepřítomnost jeho produktu). To je doprovázeno posílením patologického procesu sekundární procesy: zánět; dystrofie; metabolické poruchy; hyperplazie.

Většina genových onemocnění je závažná a vede k postižení v dětství A zkracuje délku života. Čím významnější je monogenně determinovaný proces pro zajištění životní aktivity, tím klinicky závažnější je projev mutace.

Pojem "klinický polymorfismus" sjednotit:

Variabilita: načasování nástupu onemocnění; závažnost symptomů; trvání stejné nemoci;

Tolerance k terapii.

Genetické příčiny klinického polymorfismu mohou být určeny nejen patologickým genem, ale také genotypem jako celkem, tedy genotypovým prostředím ve formě modifikačních genů. Genom jako celek funguje jako vysoce koordinovaný systém. Společně s patologickým genem jedinec zdědí od svých rodičů kombinace dalších genů, které mohou zesílit nebo zeslabit účinek patologického genu. Navíc při vzniku genového onemocnění, jako u každého dědičného znaku, nezáleží jen na genotypu, ale také na vnějším prostředí. Pro tento postoj existuje řada důkazů z klinické praxe. Například příznaky fenylketonurie u dítěte jsou závažnější, pokud během prenatálního vývoje matčina strava obsahovala hodně potravin bohatých na fenylalanin.

Existuje koncept genetická heterogenita maskující se jako klinický polymorfismus.

Genetická heterogenita znamená, že klinická forma genového onemocnění může být způsobena:

mutace v různých genech, kódující enzymy jedné metabolické dráhy;

různé mutace ve stejném genu, což vede ke vzniku různých alel (více alel).

Ve skutečnosti v těchto případech mluvíme o něčem jiném nozologické formy, z etiologického hlediska spojeny do jedné formy kvůli klinické podobnosti fenotypu. Fenomén genetické heterogenity je obecný, lze jej nazvat pravidlem, protože se vztahuje na všechny bílkoviny těla, včetně nejen patologických, ale i normálních variant.

Dešifrování heterogenity genových onemocnění intenzivně pokračuje ve dvou směrech:

klinický- tím přesněji studováno fenotyp(analýza klinického obrazu onemocnění), tím více příležitostí je v objevování nových forem onemocnění, v rozdělení studované formy do více nozologických jednotek;

genetický- poskytuje nejúplnější informace o heterogenitě klinické formy onemocnění Metoda sondy DNA(moderní metoda pro analýzu lidských genů). Přiřazení genu k jedné nebo různým vazebným skupinám, lokalizace genu, jeho struktura, podstata mutace - to vše umožňuje identifikovat nosologické formy.

Pojem genetická heterogenita genových chorob otevírá mnoho příležitostí k pochopení podstaty jednotlivých forem a příčin klinického polymorfismu, což je pro praktickou medicínu nesmírně důležité a poskytuje tyto možnosti: správná diagnóza; výběr léčebné metody; lékařské a genetické poradenství.

Porozumění epidemiologie genových chorob nezbytný pro lékaře jakékoli odbornosti, neboť se ve své praxi může setkat s projevy vzácného dědičného onemocnění v oblasti nebo populaci, které slouží. Znalost zákonitostí a mechanismu šíření genových onemocnění pomůže lékaři včas vyvinout preventivní opatření: vyšetření na heterogenitu; genetické poradenství.

Epidemiologie genových chorob obsahuje následující informace:

O prevalenci těchto nemocí;

O četnostech heterozygotního nosičství a faktorech, které je určují.

Prevalence onemocnění(nebo počet pacientů) v populaci určeno populačními vzory: intenzita mutačního procesu; selekční tlak, který určuje plodnost mutantů a heterozygotů za specifických podmínek prostředí; migrace obyvatelstva; izolace; genetický drift. Údaje o prevalenci dědičných onemocnění jsou stále kusé z následujících důvodů: velký počet nosologických forem genetických onemocnění; jejich vzácnost; neúplná klinická a patologická diagnóza dědičné patologie. Nejobjektivnějším posouzením prevalence těchto onemocnění v různých populacích je určení jejich počtu mezi novorozenci, včetně mrtvě narozených. Celková frekvence novorozenců s genetickým onemocněním v populaci jako celku je přibližně 1 %, z toho:

S autozomálně dominantním typem dědičnosti - 0,5 %;

S autozomálně recesivním - 0,25 %;

X-vázaný - 0,25 %;

Y-vázané a mitochondriální nemoci jsou extrémně vzácné.

Prevalence jednotlivých forem onemocnění se pohybuje od 1:500 (primární hemochromatóza) až 1:100000 a méně (hepatolentikulární degenerace, fenylketonurie).

Za prevalenci genového onemocnění se považuje:

Vysoká – pokud se vyskytuje 1 pacient na 10 000 novorozenců nebo častěji;

Průměr – od 10 000 do 40 000;

Nízká – velmi vzácné případy.

Do skupiny běžný zahrnuje ne více než 15 genových onemocnění, ale tvoří téměř 50 % z celkové frekvence pacientů s dědičnou patologií.

Prevalence mnoha dominantní nemoci určují především nové mutace. Reprodukční funkce u takových pacientů je snížena z biologických a sociálních důvodů. Téměř všechna dominantní onemocnění vedou ke snížení plodnosti. Výjimkou jsou nemoci s pozdním nástupem (Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea); v době jejich klinické manifestace (35-40 let) je porod již ukončen.

Prevalence recesivní onemocnění určena četností heterozygotů v populaci, která je mnohonásobně vyšší než četnost homozygotů pro mutovanou alelu. Akumulace heterozygotů v populacích je způsobena jejich reprodukční výhodou ve srovnání s homozygoty pro normální a patologické alely. Populace všech živých bytostí, nejen lidí, jsou zatíženy recesivními mutacemi. Tento obecný biologický vzorec objevil ruský genetik S.S. Chetverikov.

Selekce v jakékoli populaci je dána rozdílnou úmrtností a plodností jedinců s různými genotypy, což vede po určitém počtu generací k různým koncentracím alel v populacích. Protože selekce úzce souvisí s podmínkami prostředí, na tomto základě vznikají v různých populacích různé koncentrace alel. Eliminaci nebo preferenční reprodukci lze pozorovat v závislosti na adaptabilitě heterozygotů, normálních nebo mutantních homozygotů na podmínky prostředí. Zároveň je třeba věnovat pozornost snížení selekčního tlaku v lidské populaci, který jde dvěma způsoby:

· zlepšení lékařské a sociální péče o pacienty(zejména léčba dědičných chorob) - vede k tomu, že homozygoti (např. pacienti s fenylketonurií), kteří se dříve nedožili reprodukčního období, se dnes nejen dožívají 30-50 let i více, ale dostávají ženatý a mít děti. Následně jsou populace doplňovány heterozygoty pro patologické geny;

· rodinné plány(snížení porodnosti na libovolné hodnoty, nejčastěji 1-2 děti) - mění efekt selekce v souvislosti s reprodukční kompenzací. Podstatou tohoto jevu je, že dědičně zatížené páry, u kterých je zvýšená úmrtnost dětí na dědičná onemocnění, mají v důsledku většího počtu těhotenství oproti dědičně nezatíženým párům stejný počet dětí. Patologické alely v těchto případech budou pravděpodobněji přetrvávat a zvyšovat frekvenci než při přirozené implementaci reprodukčních schopností jedinců s různými genotypy.

Odráží se také epidemiologie genových onemocnění migrace obyvatelstva- nevyhnutelný společník mnoha společenských procesů. Snižuje nebo zvyšuje frekvenci přenašečů patologických genů v populaci „dárců“ a „příjemců“.

Příbuzenské manželství jsou zvláště důležité při prevalenci recesivních genových onemocnění. Takových sňatků v různých etnických skupinách se může pohybovat od 1 do 20 a dokonce 30 % (na úrovni bratranců a sestřenic z prvního a druhého kolena). Biologický význam důsledků příbuzenských manželství spočívá v tom, že významně zvyšují pravděpodobnost potomků homozygotních pro recesivní patologické geny. Vzácná recesivní genová onemocnění se vyskytují především u dětí z takových manželství.

PŘÍKLADY GENOVÝCH ONEMOCNĚNÍ

A.Monogenní dědičnost. Znak zakódovaný jedním genem se dědí v souladu s Mendelovými zákony a nazývá se mendelovský. Souhrn všech genů organismu se nazývá genotyp. Fenotyp je realizace genotypu (z morfologického a biochemického hlediska) za specifických podmínek prostředí.

1. Jeden z možných strukturálních stavů genu se nazývá alela. Alely vznikají v důsledku mutací. Potenciální počet alel pro každý gen je prakticky neomezený. U diploidních organismů může být gen reprezentován pouze dvěma alelami, lokalizovanými na identických úsecích homologních chromozomů. Stav, kdy homologní chromozomy nesou různé alely stejného genu, se nazývá heterozygotní.

2. Dědičnost monogenních onemocnění - autozomálních nebo X-vázaných - lze určit studiem rodokmenu. Podle charakteru projevu znaku u heterozygotního organismu se dědičnost dělí na dominantní a recesivní. U dominantní dědičnosti se onemocnění projevuje, pokud alespoň jeden z homologních chromozomů nese patologickou alelu, u recesivní dědičnosti - pouze pokud oba homologní chromozomy nesou patologickou alelu.

A.Autozomálně dominantní dědičnost. Mezi onemocnění s autozomálně dominantním vzorem dědičnosti patří Huntingtonova choroba, achondroplázie (chondrodystrofie) a neurofibromatóza typu I (Recklinghausenova choroba).

1) Dnes je známo asi 5000 monogenních onemocnění. Více než polovina z nich se dědí autozomálně dominantním způsobem.

2) Autosomálně dominantní onemocnění se předávají z generace na generaci. Nemocné dítě musí mít jednoho z rodičů, který je nemocný.

3) Pokud je jeden z rodičů nemocný, podíl postižených dětí je přibližně 50 %. Zdravým členům rodiny se rodí zdravé děti.

4) Autozomálně dominantní onemocnění jsou vždy dědičná, bez ohledu na pohlaví dítěte a pohlaví postiženého rodiče. Výjimky nastávají v případech nových mutací a neúplné genové penetrace.

b.Autozomálně recesivní dědičnost. Mezi onemocnění s autozomálně recesivním vzorem dědičnosti patří Tay-Sachsova choroba, cystická fibróza a většina dědičných metabolických poruch. Autozomálně recesivní onemocnění jsou obvykle závažnější než autozomálně dominantní onemocnění.

1) Pokud jsou oba rodiče zdraví, ale jsou nositeli patologického genu, je riziko postiženého dítěte 25 %.

2) Zdravé dítě se ve 2/3 případů ukáže jako heterozygotní nositel patologického genu.

3) U dítěte s autozomálně recesivním onemocněním, zvláště vzácným, se často ukáže, že rodiče jsou pokrevní příbuzní.

4) Muži i ženy onemocní stejně často.

PROTI.X-vázaná dědičnost. Mezi onemocnění s tímto typem dědičnosti patří hemofilie A a B a také Duchennova myopatie. X-vázaná dominantní dědičnost je vzácná. Nemoci zděděné tímto vzorem zahrnují X-vázanou hypofosfatemickou křivici (křivici rezistentní vůči vitaminu D) a deficit ornitinkarbamoyltransferázy.

1) Postiženi jsou většinou muži.

2) U recesivního typu dědičnosti jsou všichni synové pacienta zdraví. U dcer se nemoc neprojevuje (heterozygotní nosičství), ale riziko onemocnění u jejich synů je 50 %.

3) Při dominantním typu dědičnosti jsou všichni synové pacienta zdraví, všechny dcery nemocné. Riziko onemocnění u dětí narozených dcerám pacienta je 50% bez ohledu na pohlaví.

G.Genová manifestace. Kvantitativní charakteristiky fenotypového projevu genu jsou následující.

1) Průnik— četnost projevů genu ve fenotypu jeho nositelů. Pokud někteří jedinci nesoucí daný gen neprojevují fenotypově, hovoří o neúplné penetraci.

2) Expresivita- stupeň fenotypového projevu téhož genu u různých jedinců. Rozdíly ve stejném znaku mezi pokrevními příbuznými se vysvětlují odlišnou expresivitou genu, který tento znak řídí. Odlišná expresivita se vyskytuje u většiny monogenních onemocnění.

3) Začátek klinických projevů. Ne všechna dědičná onemocnění se objevují hned po narození. Například Huntingtonova choroba se obvykle objevuje po 30 až 40 letech. Fenylketonurie se neprojevuje in utero, první příznaky onemocnění se objevují až poté, co se dítě začne krmit.

4) Pleiotropie. Mutace jednoho genu vede ke strukturálním a funkčním poruchám pouze jednoho proteinu. Pokud se však tento protein účastní více fyziologických procesů, pak se jeho poškození projeví ve více formách současně. Příkladem je Marfanův syndrom, onemocnění s autozomálně dominantním vzorem dědičnosti. Mutace genu kódujícího syntézu fibrillinového proteinu je doprovázena četnými klinickými projevy: subluxace čočky, aneuryzma ascendentní aorty, prolaps mitrální chlopně atd.

B.Polygenní dědičnost nedodržuje Mendelovy zákony a neodpovídá klasickým typům autozomálně dominantní, autozomálně recesivní dědičnosti a X-vázané dědičnosti.

1. Vlastnost (nemoc) je řízena několika geny najednou. Projev znaku do značné míry závisí na exogenních faktorech.

2. Polygenní onemocnění zahrnují rozštěp rtu (izolovaný nebo s rozštěpem patra), izolovaný rozštěp patra, vrozenou dislokaci kyčle, stenózu pyloru, defekty neurální trubice (anencefalie, rozštěp páteře) a vrozené srdeční vady.

3. Genetické riziko polygenních onemocnění do značné míry závisí na rodinné predispozici a závažnosti onemocnění u rodičů.

4. Genetické riziko výrazně klesá s klesajícím stupněm pokrevnosti.

5. Genetické riziko polygenních onemocnění se hodnotí pomocí empirických tabulek rizika. Stanovení prognózy je často obtížné.

V. V poslední době jsou díky pokrokům v molekulární genetice studovány i jiné typy dědičnosti než monogenní a polygenní.

1. Mozaičnost- přítomnost dvou nebo více klonů buněk s různými sadami chromozomů v těle. Takové buňky se tvoří jako výsledek chromozomálních mutací. Mozaicismus je pozorován u mnoha chromozomálních onemocnění. Předpokládá se, že somatické mutace a mozaika hrají důležitou roli v etiologii mnoha typů maligních novotvarů. Mosaicismus se vyskytuje také mezi zárodečnými buňkami. Během oogeneze dochází k 28-30 mitotickým dělením a během spermatogeneze - až několik stovek. V tomto ohledu se u nesomatické mozaiky zvyšuje frekvence manifestace mutace a riziko jejího přenosu na další generace. Nesomatická mozaika je pozorována u osteogenesis imperfecta a některých chorob zděděných vázaných na X chromozom.

2. Mitochondriální onemocnění. Mitochondrie mají svou vlastní DNA; mtDNA se nachází v matrici organely a je reprezentována kruhovým chromozomem. Předpokládá se, že během buněčného dělení jsou mitochondrie náhodně distribuovány mezi dceřiné buňky. Mitochondriální onemocnění se vyznačují různou expresivitou, protože fenotypová manifestace patologického genu závisí na poměru normálních a mutantních mitochondrií. Mezi mitochondriálními chorobami je nejlépe prozkoumán Leberův syndrom. Onemocnění se projevuje rychlým rozvojem atrofie zrakového nervu, která vede ke slepotě. Mitochondriální onemocnění se dědí pouze po mateřské linii.

3. Genomický otisk. Podle Mendela by projev znaku neměl záviset na tom, zda je gen přijat od matky nebo od otce. Z tohoto pravidla existují výjimky, jako je genomický imprinting.

A. Nejznámějšími příklady genomického imprintingu jsou Prader-Williho syndrom a Angelmanův syndrom. Obě onemocnění jsou způsobena delecí dlouhého ramene chromozomu 15. Pokud však dítě zdědí mutantní chromozom po svém otci, vzniká Prader-Williho syndrom. Mezi klinické projevy patří obezita, hypogonadismus, malé ruce a nohy a mentální retardace. Pokud je mutantní chromozom přijat od matky, rozvíjí se Angelmanův syndrom. Klinickými projevy Angelmanova syndromu jsou charakteristická chůze (na nohách široce od sebe s pažemi pokrčenými v loktech) a charakteristické rysy obličeje (progenie, makrostomie, široké mezizubní prostory, divergentní strabismus).

b. Důvody pro genomový imprinting nebyly dosud stanoveny; možná je to spojeno s různými typy skládání DNA v samčích a samičích gametách.

4. Uniparentální disomie- přechod na potomka páru homologních chromozomů od jednoho z rodičů. Přenos hemofilie A z otce na syna může být spojen s uniparentální disomií. Zatím není jasné, zda by měla být uniparentální disomie považována za zvláštní případ mozaiky nebo zda jde o samostatnou chromozomální abnormalitu.

Polygenní onemocnění zahrnují rozštěp rtu (izolovaný nebo s rozštěpem patra), izolovaný rozštěp patra, vrozenou dislokaci kyčle, stenózu pyloru, defekty neurální trubice (anencefalie, rozštěp páteře) a vrozené srdeční vady. 3. Genetické riziko polygenních onemocnění do značné míry závisí na rodinné predispozici a závažnosti onemocnění u rodičů. 4. Genetické riziko výrazně klesá s klesajícím stupněm pokrevnosti. 5. Genetické riziko polygenních onemocnění se hodnotí pomocí empirických tabulek rizika. Stanovení prognózy je často obtížné. Q. V poslední době, díky pokroku v molekulární genetice, byly studovány jiné typy dědičnosti než monogenní a polygenní. 1. Mozaicismus - přítomnost dvou nebo více klonů buněk s různými sadami chromozomů v těle. Takové buňky se tvoří jako výsledek chromozomálních mutací.

Typ dědičnosti je autozomálně dominantní. typy dědičnosti vlastností u lidí

X-vázaná recesivní onemocnění Jednou z nejčastějších a nejzávažnějších forem dědičných onemocnění s X-vázanou dědičností je pseudohypertrofická Duchennova svalová dystrofie, která patří do skupiny neuromuskulárních onemocnění. Poprvé byl popsán v roce 1868. Jeho frekvence je 1:3000 -5000 chlapců. Onemocnění je způsobeno porušením syntézy proteinu dystrofinu, jehož gen je lokalizován v krátkém raménku chromozomu X.
Hlavní symptomatologií onemocnění je progresivní nárůst dystrofických změn ve svalech s postupnou imobilizací pacienta. U dětí do tří let je diagnostika onemocnění poměrně obtížná. Je známo, že tyto děti jsou v prvním roce života poněkud pozadu v motorickém vývoji a začínají sedět a chodit později než normálně.

Klasický obraz nemoci se projevuje u dětí ve věku 3 až 5 let.

Autozomálně dominantní typ dědičnosti

IX. 1). Příkladem je achondroplazie – těžká kosterní léze s výrazným zkrácením končetin a zvětšenou velikostí hlavy (pseudohydrocefalus). Navíc u 80 % pacientů je onemocnění registrováno jako sporadický případ, který je výsledkem mutace, která vznikla v zárodečných buňkách jednoho z rodičů. Je velmi důležité takové případy (nové mutace) identifikovat, protože riziko dalšího nemocného dítěte v dané rodině nepřevyšuje populační.
Obecně platí, že hlavní znaky, které umožňují podezření na autozomálně dominantní typ dědičnosti onemocnění, jsou následující: 1) onemocnění se projevuje v každé generaci bez mezer.

Autozomálně recesivní způsob dědičnosti

Pozornost

Nejčastěji je patologie přenášena autozomálně dominantním typem dědičnosti. Jedná se o monogenní dědičnost jednoho z rysů. Kromě toho mohou být nemoci přenášeny na děti autozomálně recesivní a autozomálně dominantní dědičností a také mitochondriální dědičností. Typy dědičnosti Monogenní dědičnost genu může být recesivní nebo dominantní, mitochondriální, autozomální nebo spojená s pohlavními chromozomy.

• autozomálně recesivní;
• autosomálně dominantní;
• mitochondriální;
• X-dominantní vazba;
• X-recesivní vazba;
• Y-spojka.

Různé typy dědičnosti znaků – autosomálně dominantní, autosomálně recesivní a další – jsou schopny přenášet mutantní geny do různých generací.

Autozomálně recesivní typ dědičnosti onemocnění

Info

Nové mutace tedy způsobují 80-90 % všech případů achondroplazie, 30-50 % případů neurofibromatózy-1. Výjimkou z tohoto pravidla jsou onemocnění s pozdním nástupem, kdy porod skončil již na počátku onemocnění. U rodičů dítěte s novou mutací, která vznikla v reprodukční buňce jednoho z nich, riziko, že se jim narodí znovu nemocné dítě, nepřevyšuje populační a pro dítě samotné se rovná 50 %.

Pokud je však v rodině nemocný pouze jeden rodič a druhý má zdravé geny, potom děti nemusejí zdědit mutovaný gen. Příklad dědičnosti podle autozomálně dominantního typu Typ autozomálně dominantní dědičnosti může přenášet více než 500 různých patologií, mezi nimi: Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom, dystrofie, Recklinghuisenova choroba, Huntingtonova choroba. Při studiu rodokmenu lze vysledovat autosomálně dominantní typ dědičnosti.

Mohou existovat různé příklady, ale nejvýraznější je Huntingtonova choroba. Je charakterizována patologickými změnami nervových buněk ve strukturách předního mozku.

Autozomálně dominantní a autozomálně recesivní způsob dědičnosti

Všechny charakteristické rysy našeho těla se projevují pod vlivem genů. Někdy za to může pouze jeden gen, ale častěji se stává, že za projev určitého znaku je odpovědných více jednotek dědičnosti. Již bylo vědecky dokázáno, že u člověka závisí projev takových vlastností, jako je barva pleti, vlasů, očí a stupeň duševního vývoje, na aktivitě mnoha genů najednou.
Toto dědictví se přesně neřídí Mendelovými zákony, ale jde daleko za ně. Studium genetiky člověka je nejen zajímavé, ale také důležité z hlediska pochopení dědičnosti různých dědičných chorob. V dnešní době začíná být pro mladé páry poměrně důležité vyhledat genetické poradenství, aby po analýze rodokmenu každého z manželů bylo možné s jistotou říci, že se dítě narodí zdravé.

Úvod

Důležité

Onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti je klinicky vyjádřeno pouze tehdy, když jsou oba autozomy defektní pro daný gen. Prevalence onemocnění dědičných autozomálně recesivním způsobem závisí na frekvenci výskytu recesivní alely v populaci. Nejčastěji se recesivní dědičná onemocnění vyskytují v izolovaných etnických skupinách a také mezi populacemi s vysokým procentem příbuzenských manželství.

• Lékařská genetika

1. Tarantule V.Z.

Typy dědičnosti nemocí

Naprostá většina dědičných metabolických onemocnění (enzymopatií) se dědí autozomálně recesivním způsobem. Nejčastějšími a klinicky významnými onemocněními jsou onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti, jako je cystická fibróza (cystická fibróza slinivky břišní), fenylketonurie, adrenogenitální syndrom, mnoho forem poškození sluchu nebo zraku a střádavá onemocnění. K dnešnímu dni je známo více než 1600 autozomálně recesivních onemocnění. Hlavními metodami jejich prevence jsou lékařské a genetické poradenství rodin a prenatální diagnostika (v případě onemocnění, pro něž byly vyvinuty intrauterinní diagnostické metody). Autozomálně recesivní onemocnění tvoří významnou část segregační genetické zátěže vzhledem k vysoké frekvenci výskytu patologické alely v populaci.

Autozomálně dominantní a autozomálně recesivní způsob dědičnosti

V klinické praxi jsou nejčastější následující monogenní onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti: familiární hypercholesterolémie, hemochromatóza, Marfanův syndrom, neurofibromatóza 1. typu (Recklinghausenova choroba), Ehlers-Danlosův syndrom, myotonická dystrofie, achondroplázie, osteogenesis imperfecta a další. Na Obr. IX.6 ukazuje rodokmen charakteristický pro autozomálně dominantní typ dědičnosti. p Typickým příkladem autozomálně dominantního onemocnění je Marfanův syndrom, generalizované onemocnění pojivové tkáně. Pacienti s Marfanovým syndromem jsou vysocí, mají dlouhé končetiny a prsty a charakteristické kosterní změny v podobě skoliózy, kyfózy a zakřivení končetin. Často je postiženo srdce, charakteristickým znakem je subluxace oční čočky. Inteligence takových pacientů je obvykle zachována.

Hlavním rysem recesivního genu je, že se projevuje pouze u homozygotů

Rýže. 6. Rodokmen rodiny s autozomálně recesivním onemocněním. Vysvětlení viz text.

nom stavu. V heterozygotním stavu tedy může existovat po mnoho generací, aniž by se fenotypově projevoval. Výsledkem je, že první pacient s recesivním onemocněním se objevuje mnoho generací po výskytu mutace (obr. 6), protože narození postiženého dítěte je možné pouze tehdy, jsou-li oba rodiče nositeli recesivního genu pro toto onemocnění. Pro taková manželství existují tři možnosti:
\)aa X aa - všechny děti jsou nemocné;

1. AaX aa - 50 % dětí bude nemocných (genotyp aa), 50 % bude fenotypově zdravých (genotyp Aa), ale budou přenašeči mutantního genu;
2. Aa X Aa - 25 % dětí bude nemocných (genotyp aa), 75 % bude fenotypově zdravých (genotypy AA a La), ale 50 % z nich (genotyp Aa) budou přenašeči patologického genu.

Rýže. 7. Rodokmen rodiny s příbuzenskými sňatky.
Vysvětlení viz text.

ale některé z nich mají mutantní gen, pak pravděpodobnost, že se jim narodí dítě s patologií, bude 1/3200 („/oo frekvence genu v populacích“/v běžných genech „D pravděpodobnost, že se narodí nemocné dítě s autozomálním onemocněním recesivní typ dědictví).
Na základě skutečnosti, že shoda genů mezi rodiči a dětmi, bratry a sestrami (kromě jednovaječných dvojčat), tedy mezi příbuznými I. stupně příbuzenství, je rovna 50 % (V2), lze vypočítat tzv. indikátory shody genů mezi příbuznými různého stupně příbuzenství (tab. 1).
Tabulka 1. Indikátory shody genů mezi příbuznými různého stupně příbuzenství

Pravděpodobnost nemocného homozygotního dítěte v rodinách s příbuzenskými manželstvími, které mají recesivní gen, je tedy mnohem vyšší než v nepříbuzných manželstvích, protože „koncentrace“ heterozygotního nosičství je v nich vyšší než v běžné populaci. Čím nižší je prevalence recesivního genu, tím častější je odpovídající recesivní onemocnění
se vyskytuje u dětí z příbuzenských manželství. O negativním dopadu takových sňatků na potomstvo svědčí i to, že mentální retardace u dětí z těchto manželství je 4x vyšší než u rodin s nepříbuznými manželstvími a činí 16 %.
Autozomálně recesivní dědičnost má tedy následující charakteristické rysy. 1. Nemocné děti se rodí zdravým rodičům. Nejčastějším typem manželství je sňatek mezi heterozygotními nosiči (Aa X Aa), kdy jsou oba rodiče fenotypově zdraví, ale mohou mít děti s homozygotním genotypem. 2. Nemocnému rodiči se rodí zdravé děti. Když si pacient s recesivním onemocněním vezme zdravého člověka (typ manželství je obvykle AA X aa), budou všechny děti zdravé. 3. Většinou onemocní sourozenci (bratři, sestry), a ne rodiče - děti, jako u dominantního typu dědictví.

1. Rodokmen ukazuje vyšší procento příbuzenských manželství. 5. Všichni rodiče nemocných dětí jsou heterozygotní nositelé patologického genu. 6. Muži i ženy onemocní stejně často. 7. U heterozygotních nosičů je poměr nemocných a zdravých dětí 1:3. Pravděpodobnost, že onemocníte, je u každého dalšího dítěte 25 %. Stejně jako u dominantního způsobu dědičnosti platí tento poměr pro rodiny s velkým počtem dětí nebo pro součet dětí z mnoha rodin se stejným recesivním onemocněním. Teoreticky v manželství dvou heterozygotních přenašečů bude mít 75 % rodin s jedním dítětem toto dítě zdravé, 56 % rodin se dvěma dětmi bude mít obě děti zdravé, ale pouze 32 % rodin se 4 dětmi bude mít všechny zdravé děti. .

Rýže. 8. Rodokmen rodiny s alkaptonurií. Vysvětlení viz text.

Rýže. 9. Rodokmen rodiny s albinismem. Vysvětlení viz text.

pouze zdravé děti a nedostává se do zorného pole lékaře. Pokud se to nezohlední, výskyt pacientů výrazně překročí očekávaných 25 % (tab. 2).
Jak již bylo uvedeno, nejběžnějším typem manželství s autozomálně recesivním typem dědičnosti je manželství mezi heterozygotními nositeli. Poté budou v rodokmenech dodrženy všechny stanovené znaky. V některých případech, pokud se v rodině vyskytuje autozomálně recesivní onemocnění, může rodokmen „nabýt vzhled“ pseudodominantního typu dědičnosti. To se může stát ve dvou případech: 1) onemocnění je často způsobeno
vyskytující se recesivní gen; 2) onemocnění je způsobeno vzácným recesivním genem, ale v rodině je vysoké procento příbuzenských manželství (obr. 8).
Pokud patologie způsobená recesivním genem neovlivňuje životaschopnost organismu a je v populaci zcela běžná, pak jsou možné sňatky dvou jedinců s autozomálně recesivním onemocněním. Z manželství tohoto typu (aa X aa) budou mít všechny děti tento patologický fenotyp. Například z manželství dvou albínů budou všechny děti albíny (obr. 9). Na rodokmenu Obr. Obrázek 8 ukazuje dědičnost alkaptonurie, autozomálně recesivního onemocnění. Vzhledem k vysoké frekvenci příbuzenských sňatků v rodině se typ rodokmenu podobá dominantnímu typu dědičnosti (pseudodominantní typ).
U autosomálně recesivního typu dědičnosti, stejně jako u autosomálně dominantního typu, jsou možné různé stupně expresivity znaku a frekvence penetrance.
Nejčastěji se recesivní onemocnění vyskytují v rodinách sporadicky. V tomto případě může být výskyt nemocného dítěte buď výsledkem prvního sňatku v rodině mezi heterozygotními rodiči, nebo k němu může dojít v manželství heterozygotního přenašeče se zdravým, v jehož zárodečné buňce má primární mutace došlo. Aby bylo možné správně posoudit sporadický případ recesivního onemocnění a stanovit míru rizika mít další nemocné děti, je nutné určit heterozygotní nosičství. Nyní byly vyvinuty testy, které dokážou odhalit jemné fenotypové rozdíly mezi heterozygotními nosiči a zdravými jedinci.