Tabulka rodokmenu ukazuje dědičnost fenylketonurie. Genetická dědičná onemocnění
Zákon štěpení také vysvětluje dědičnost fenylketonurie (PKU), onemocnění, které se vyvíjí v důsledku nadbytku důležité aminokyseliny fenylalaninu (Phe) v lidském těle. Nadbytek fenylalaninu vede k rozvoji mentální retardace. Výskyt PKU je relativně nízký (přibližně 1 z 10 000 porodů), nicméně PKU trpí asi 1 % mentálně retardovaných jedinců, tvoří tak poměrně velkou skupinu pacientů, jejichž mentální retardace je vysvětlována homogenním genetickým mechanismem.
Stejně jako v případě CG výzkumníci zkoumali výskyt PKU v rodinách probandů. Ukázalo se, že pacienti trpící PKU mají obvykle zdravé rodiče. Kromě toho bylo pozorováno, že FKU je častější v rodinách, ve kterých jsou rodiče pokrevní příbuzní. Příklad rodiny probanda trpícího PKU je na Obr. 2.3: fenotypicky zdravým rodičům, kteří jsou pokrevními příbuznými (sestřenice), se narodilo nemocné dítě, ale sestra otce dítěte trpí PKU.
Rýže. 2.3. Příklad rodokmenu rodiny, ve které se dědí PKU (teta probanda trpí tímto onemocněním).
Dvojitá čára mezi manželi označuje příbuzenské manželství.
Zbývající symboly jsou stejné jako na obr. 2.1.
PKU se přenáší recesivním způsobem dědičnosti, tzn. Genotyp pacienta obsahuje dvě alely PKU získané od obou rodičů. Potomci, kteří mají pouze jednu takovou alelu, nemocí netrpí, ale jsou přenašeči alely PKU“ ji mohou předat svým dětem. Na Obr. Obrázek 2.4 ukazuje způsoby dědičnosti alel PKU od dvou fenotypově normálních rodičů. Každý rodič má jednu alelu PKU a jednu normální alelu. Pravděpodobnost, že každé dítě může zdědit alelu PKU od každého rodiče, je 50 %. Pravděpodobnost, že dítě zdědí alely PKU od obou rodičů současně, je 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; pravděpodobnosti se násobí, protože události dědění alel od každého rodiče jsou na sobě nezávislé).
Gen PKU a jeho strukturální varianty nalezené v různých populacích byly dobře prostudovány. Znalosti, které máme k dispozici, nám umožňují provádět včasnou prenatální diagnostiku, abychom zjistili, zda vyvíjející se plod zdědil dvě kopie alely PKU od obou rodičů (skutečnost takové dědičnosti prudce zvyšuje pravděpodobnost onemocnění). V některých zemích, například v Itálii, kde je výskyt PKU poměrně vysoký, je taková diagnóza povinná pro každou těhotnou ženu.
Rýže. 2.4. Schéma křížení: alelický mechanismus dědičnosti PKU.
0 dominantní alela („zdravá“); [f] recesivní alela, která způsobuje rozvoj onemocnění. FF, FF jsou fenotypově normální děti (75 % z nich): pouze 25 % má normální genotyp (FF); dalších 50 % je fenotypově zdravých, ale jsou přenašeči alely PKU (Pf). Zbývajících 25 % potomků je nemocných ([f][f])
Jak bylo uvedeno, PKU je častější mezi těmi, kteří si vezmou pokrevní příbuzné. Ačkoli je výskyt PKU relativně nízký, přibližně 1 z 50 lidí je nositelem alely PKU. Pravděpodobnost, že se jeden přenašeč alely PKU ožení s jiným přenašečem takové alely, je přibližně 2 % . Při sňatku mezi pokrevními příbuznými (tj. pokud manželé patří ke stejnému rodokmenu, ve kterém je alela PKU zděděna), pravděpodobnost, že oba manželé budou přenašeči alely PKU a současně přenesou dvě alely na nenarozené dítě, bude výrazně zvýšit o 2 %
Zákon štěpení také vysvětluje dědičnost fenylketonurie
(PKU) - onemocnění, které se vyvíjí v důsledku nadbytku důležitého
aminokyseliny - fenylalanin (Phe) v lidském těle. Přebytek
fenylalanin vede k rozvoji mentální retardace. Frekvence
Incidence PKU je relativně nízká (přibližně 1 z 10 000 nových
narozených), avšak asi 1 % mentálně retardovaných jedinců
mov trpí PKU, takže tvoří relativně více
největší skupina pacientů, jejichž mentální retardace je vysvětlena
homogenní genetický mechanismus.
Stejně jako v případě CG vědci zkoumali četnost výskytu
PKU v rodinách probandů. Ukázalo se, že pacienti trpící PKU
mají většinou zdravé rodiče. Navíc to bylo zaznamenáno
PKU je častější v rodinách, kde jsou rodiče pokrevní
další příbuzní. Příklad rodiny probanda trpícího PKU
rýže. 2.3: nemocný
fenotypový
zdravý
rodiče-
příbuzní
trpí
přenášeno
dědictví,
nemocný
obsahuje
přijaté
rodiče.
Rýže. 2.3. Příklad rodinného rodokmenu, in
trpět
přenášeno
nemoc,
jsou
dědictví (probandova teta trpí
držitelé alel PKU a plechovka
tato nemoc).
předat
Dvojitá čára mezi manželi znamená
rýže. zobrazeno 2.4
příbuzný
Odpočinek
tvorba alel PKU ze dvou
označení jsou stejná jako na obr. 2.1.
fenotypově
normální
rodiče.
leu má jednu alelu PKU a jednu normální alelu. Pravděpodobnost
že každé dítě může zdědit alelu PKU od každého
rodičů je 50 %. Pravděpodobnost, že dítě je
sleduje alelu PKU od obou rodičů současně, je 25 %
(0,5 x 0,5 = 0,25; pravděpodobnosti se násobí, jak se události dědí
alely od každého rodiče jsou na sobě nezávislé).
Gen PKU a jeho strukturální varianty nalezené v různých
populace byly dobře prostudovány. Znalosti, které máme k dispozici, jsou
Rýže. 2.4. Schéma křížení: alelický mechanismus dědičnosti PKU.
F - dominantní alela („zdravá“); [f] - způsobující recesivní alelu
vývoj onemocnění. FF, FF - fenotypově normální děti (75 % z nich); pouze
asi 25 % má normální genotyp (FF); dalších 50 % je fenotypově zdravých,
ale jsou nositeli alely PKU (FF). Zbývajících 25 % potomků je nemocných
([f][f]).
manželství, umožnit včasnou prenatální diagnostiku
tiky, aby se zjistilo, zda vyvíjející se embryo zdědilo
dýchat dvě kopie alely PKU od obou rodičů (skutečnost takové dědičnosti
vaniya prudce zvyšuje pravděpodobnost onemocnění). V některých zemích,
například v Itálii, kde je výskyt PKU poměrně vysoký
šťáva, taková diagnostika se provádí bez problémů pro každého
dojit těhotnou ženu.
Jak již bylo uvedeno, PKU je běžnější mezi těmi, kteří vstupují
žení se s pokrevními příbuznými. Nehledě na to, že setkání
Výskyt PKU je relativně nízký, přibližně 1 z 50 lidí
nositel alely PKU. Pravděpodobnost, že jeden přenašeč alely
PKU si vezme jiného nositele takové alely, je
přibližně 2 %. Avšak při sňatku mezi příbuzenskými
příbuzní (tj. pokud manželé patří ke stejnému rodokmenu, in
která alela PKU se dědí) pravděpodobnost, že
oba manželé budou přenašeči alely PKU a zároveň přenášejí
bude dávat dvě alely nenarozenému dítěti, bude výrazně vyšší než 2 %.
Genealogická metoda studia dědičnosti je jednou z nejstarších a nejpoužívanějších metod genetiky. Podstatou metody je sestavení rodokmenů, které umožňují vysledovat charakteristiky dědičnosti vlastností. Metoda je použitelná, pokud jsou známi přímí příbuzní vlastníka studovaného znaku na mateřské a otcovské linii v řadě generací.
Obsah 1. 2. 3. 4. 5. Symboly Pravidla pro sestavení rodokmenu Fáze řešení problémů Typy dědičnosti vlastností Řešení problémů
Pravidla pro sestavování rodokmenů Osoba, od které začínají sestavovat rodokmen, se nazývá proband. Bratři a sestry probanda se nazývají sourozenci. 1. Rodokmen je vyobrazen tak, že každá generace je na své vodorovné čáře. Generace jsou číslovány římskými číslicemi a členové rodokmenu jsou číslováni arabskými číslicemi. 2. Sestavení rodokmenu začíná od probanda (podle pohlaví - čtverec nebo kruh, naznačeno šipkou) tak, aby z něj bylo možné kreslit rodokmen dolů i nahoru. 3. Vedle probanda umístěte symboly jeho sourozenců v pořadí narození (zleva doprava) a spojte je grafickým kolébkou.
4. Nad čárou probanda označte rodiče, spojte je navzájem manželskou čárou. 5. Na linii rodičů nakreslete symboly nejbližších příbuzných a jejich manželů a podle toho spojte jejich stupně vztahu. 6. Na řádku probanda uveďte jeho bratrance atd., bratry a sestry, a spojte je podle toho s linií rodičů. 7. Nad čárou rodičů nakreslete čáru prarodičů. 8. Pokud má proband děti nebo synovce, umístěte je na linii pod linii probanda.
9. Po vyobrazení rodokmenu (nebo současně s ním) vhodně ukažte majitele nebo heterozygotní nositele znaku (nejčastěji se heterozygotní nositelé určují po sestavení a rozboru rodokmenu). 10. Uveďte (pokud možno) genotypy všech členů rodokmenu. 11. Pokud je v rodině více dědičných chorob, které spolu nesouvisí, vytvořte rodokmen pro každou chorobu zvlášť.
Fáze řešení problému 1. Určete typ dědičnosti vlastnosti – dominantní nebo recesivní. Chcete-li to provést, zjistěte: 1) zda je studovaný znak společný (ve všech generacích nebo ne); 2) kolik členů rodokmenu má tento rys; 3) zda existují případy narození dětí s tímto rysem, pokud rodiče tento rys nevykazují; 4) zda existují případy narození dětí bez studovaného znaku, pokud jej mají oba rodiče; 5) jaká část potomka je nositelem znaku v rodinách, je-li jeho vlastníkem jeden z rodičů.
Fáze řešení problému 2. Určete, zda je vlastnost dědičná v závislosti na pohlaví. Chcete-li to provést, zjistěte: 1) jak často se symptom vyskytuje u lidí obou pohlaví; je-li vzácná, pak které pohlaví ji nese častěji; 2) osoby, jejichž pohlaví dědí rys od otce a matky, kteří jsou nositeli tohoto rysu.
Fáze řešení problému 3. Na základě výsledků rozboru se pokuste určit genotypy všech členů rodokmenu. Pro určení genotypů nejprve zjistěte vzorec pro rozdělení potomků v jedné generaci.
Typy dědičnosti vlastnosti. 1. Autozomálně dominantní dědičnost: 1) znak se vyskytuje často v rodokmenu, téměř ve všech generacích, stejně často u chlapců i dívek; 2) pokud je jeden z rodičů nositelem nějaké vlastnosti, pak se tato vlastnost objeví buď u všech potomků, nebo u poloviny.
Glaukom je oční onemocnění charakterizované zvýšeným nitroočním tlakem a sníženou zrakovou ostrostí. Rizikové faktory pro rozvoj glaukomu jsou: dědičnost, diabetes mellitus, ateroskleróza, oční trauma, zánětlivá a degenerativní onemocnění oka. Při trvale zvýšeném nitroočním tlaku se postupně rozvíjí atrofie zrakového nervu a člověk ztrácí zrak. Brachydaktylie (brachydaktylie; brachy- + řecky daktylos prst; synonymum krátkoprstý) je vývojová anomálie: zkrácení prstů na rukou nebo nohou. dědí autosomálně dominantním způsobem.
Typy dědičnosti vlastnosti. 2. Autozomálně recesivní dědičnost: 1) rys je vzácný, ne u všech generací, stejně častý u chlapců i dívek; 2) vlastnost se může objevit u dětí, i když rodiče tuto vlastnost nemají; 3) pokud je jeden z rodičů nositelem znaku, pak se u dětí neobjeví nebo se objeví u poloviny potomků.
Co je fenylketonurie? Fenylketonurie (PKU) je dědičná porucha, která zvyšuje množství aminokyseliny fenylalaninu v krvi na škodlivé úrovně. (Aminokyseliny jsou stavebními kameny bílkovin). Pokud se PKU neléčí, nadbytek fenylalaninu může způsobit mentální retardaci a další vážné zdravotní problémy. Jak lidé zdědí PKU? PKU se dědí autozomálně recesivním způsobem, což znamená, že musí být změněny dvě kopie genu, aby byl člověk touto chorobou postižen. Nejčastěji nejsou postiženi rodiče dítěte s autozomálně recesivní poruchou, ale jsou nositeli jedné kopie změněného genu.
Typy dědičnosti vlastnosti. 3. Dědičnost vázaná na pohlaví: 1) X - dominantní dědičnost: ü znak je častější u žen; ü pokud je matka nemocná a otec zdravý, pak se vlastnost přenáší na potomka bez ohledu na pohlaví, může se projevit u dívek i chlapců; ü pokud je matka zdravá a otec nemocný, projeví se symptomy všechny dcery, ale synové nikoli.
3. Dědičnost vázaná na pohlaví: 2) X - recesivní dědičnost: znak se častěji vyskytuje u mužů; Častěji se symptom projevuje po generaci; Pokud jsou oba rodiče zdraví, ale matka je heterozygotní, pak se rys často objevuje u 50 % synů; Pokud je otec nemocný a matka je heterozygotní, pak tento rys mohou mít i ženy.
3. Dědičnost vázaná na pohlaví: 3) Dědičnost vázaná na Y: ütrait se vyskytuje pouze u mužů; Pokud otec nese nějakou vlastnost, pak zpravidla všichni synové mají také tuto vlastnost.
Příklad řešení problému Proband je pravák. Její dvě sestry jsou praváky, její dva bratři jsou leváci. Matka je pravák. Má dva bratry a sestru, všichni jsou praváci. Babička a dědeček jsou praváci. Otec probanda je levák, jeho sestra a bratr jsou leváci, další dva bratři a sestra jsou praváci. Řešení: 1. Nakreslete symbol probanda. U probanda ukazujeme přítomnost znamení.
2. K symbolu probanda umístíme symboly jejích sourozenců. Spojujeme je grafickým rockerem.
7. Určete genotypy členů rodokmenu. Znak praváctví se objevuje v každé generaci jak u žen, tak u mužů. To ukazuje na autozomálně dominantní typ dědičnosti znaku. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Úkol 2. Na základě rodokmenu znázorněného na obrázku určete povahu projevu znaku označeného černě (dominantní, recesivní, vázaný na pohlaví nebo ne). Určete genotyp rodičů a dětí v první generaci.
Schéma řešení problému: 1) recesivní rys není vázán na pohlaví; 2) Genotypy rodičů: matka - aa, otec - AA nebo Aa 3) Genotypy dětí: heterozygotní syn a dcera - Aa.
Úkol 3 Pomocí rodokmenu znázorněného na obrázku určete typ a povahu projevu znaku zvýrazněného černě (dominantní, recesivní, vázaný na pohlaví nebo ne). Určete genotypy dětí v první generaci.
Schéma řešení problému: 1) Znak je recesivní, vázaný na X chromozom; 2) Genotypy rodičů: matka – XHA, otec – XAU; 3) Genotypy dětí v F 1: syn - Ha. Uh, dcera - HAHA dcera - HAHA
Úkol 4 Pomocí rodokmenu osoby znázorněné na obrázku stanovte povahu dědičnosti rysu „malé oči“, zvýrazněné černě (dominantní nebo recesivní, vázané na pohlaví nebo ne). Určete genotypy rodičů a potomků F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Schéma řešení problému: 1) Rys je recesivní, není vázán na pohlaví; 2) Genotypy rodičů: matka – Aa, otec – Aa; 3) Genotypy potomků v F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA nebo Aa; 4 – aa.
Kodifikátor obsahových prvků v biologii 3. 4 Genetika, její úkoly. Dědičnost a variabilita jsou vlastnosti organismů. Genetické metody. Základní genetické pojmy a symbolika. Chromozomální teorie dědičnosti. Moderní představy o genu a genomu. 3. 5 Vzorce dědičnosti, jejich cytologický základ. Vzorce dědičnosti stanovené G. Mendelem, jejich cytologický základ (mono- a dihybridní křížení). Morganovy zákony: vázaná dědičnost vlastností, narušení genové vazby. Genetika sexu. Dědičnost znaků spojených s pohlavím. Genová interakce. Genotyp jako integrální systém. Lidská genetika. Metody studia lidské genetiky. Řešení genetických problémů. Vypracování schémat křížení.
SPECIFIKACE zkouškové práce z biologie A 7. Genetika, její úkoly, základní genetické pojmy. A 8. Vzorce dědičnosti. Lidská genetika. A 9. Vzorce variability. A 30. Genetické vzorce. Vliv mutagenů na genetický aparát buněk a organismů. C 6. Řešení problémů v genetice pro aplikaci poznatků v nové situaci.
Část A 1. Genetika má pro medicínu velký význam, protože 1) bojuje s epidemiemi 2) vytváří léky pro léčbu pacientů 3) stanovuje příčiny dědičných chorob 4) chrání životní prostředí před znečištěním mutageny
2. Metoda používaná ke studiu povahy projevu vlastností u sester nebo bratrů, kteří se vyvinuli z jednoho oplodněného vajíčka, se nazývá 1. 2. 3. 4. Hybridologické genealogické cytogenetické dvojče
3. Genealogická metoda se používá pro 1) Získávání genových a genomových mutací 2) Studium vlivu vzdělání na ontogenezi člověka 3) Výzkum dědičných lidských chorob 4) Studium fází evoluce organického světa
4. Jaká je funkce lékařských genetických konzultací pro rodičovské páry? 1. Identifikuje predispozici rodičů k infekčním chorobám 2. Určuje možnost mít dvojčata 3. Určuje pravděpodobnost dědičných onemocnění u dětí 4. Identifikuje predispozici rodičů k poruchám metabolismu
Určení genotypu podle fenotypu Barva očí u člověka je určena autozomálním genem; barvoslepost je recesivní gen spojený se sexem. Určete genotyp hnědooké ženy s normálním barvocitem, jejíž otec je barvoslepý (hnědooká dominuje modrookosti) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Část C Řešení genetických problémů při aplikaci poznatků v nové situaci: křížení dihybridů, dědičnost znaků vázaných na pohlaví, vázaná dědičnost znaků (s překřížením, bez překřížení), stanovení krevních skupin, rozbor rodokmenu
Část C U lidí není dědičnost albinismu vázána na pohlaví (A – přítomnost melaninu v kožních buňkách a – nepřítomnost melaninu v kožních buňkách – albinismus) a hemofilie je vázaná na pohlaví (XH – normální srážení krve , Xh - hemofilie). Určete genotypy rodičů a také možné genotypy, pohlaví a fenotypy dětí z manželství dihomozygotní ženy, normální pro obě alely, a albína s hemofilií. Vytvořte schéma řešení problému.
Schéma řešení problému zahrnuje: 1) genotypy rodičů: ♀AAXHXH (AXH gamety); ♂aa. Xh. Y (gamy a. Xh, a. Y); 2) genotypy a pohlaví dětí: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotypy dětí: dívka, která je navenek normální pro obě alely, ale je nositelkou genů pro albinismus a hemofilii; Chlapec, který je navenek normální pro obě alely, ale je nositelem genu albinismu.
Anomálie vedoucí ke zvýšeným hladinám fenylalanin krve, nejčastěji deficit fenylalaninhydroxylázy (PAH) nebo fenylketonurie (PKU), ilustrují téměř všechny principy biochemické genetiky související s enzymovými defekty. Všechny genetické abnormality metabolismu fenylalaninu jsou výsledkem ztrát funkce mutací v genu kódujícím PAH nebo v genech nezbytných pro syntézu nebo obnovu jejího kofaktoru BH4.
Klasická fenylketonurie(PKU) je právem považován za příkladného zástupce vrozených poruch metabolismu. Jde o autozomálně recesivní poruchu odbourávání fenylalaninu způsobenou mutacemi v genu kódujícím PAH, enzym, který přeměňuje fenylalanin na tyrosin. Fehlingův objev fenylketonurie (PKU) v roce 1934 byl prvním, který prokázal genetickou vadu jako příčinu mentální retardace.
Kvůli nemožnosti recyklace fenylalanin pacienti s fenylketonurií (PKU) akumulují tuto aminokyselinu v tělesných tekutinách. Hyperfenylalaninémie poškozuje vyvíjející se centrální nervový systém v raném dětství a zasahuje do fungování zralého mozku. Malá část fenylalaninu je metabolizována alternativními cestami, čímž vzniká zvýšené množství kyseliny fenylpyrohroznové (ketokyseliny, po které je nemoc pojmenována) a dalších metabolitů vylučovaných močí.
Je zajímavé, že i když enzymový defekt je znám již desítky let, přesný patogenetický mechanismus toho, jak zvýšený fenylalanin poškozuje mozek, stále není znám. Důležité je, že rozvoji neurologického poškození způsobeného metabolickým blokem u klasické PKU lze do značné míry zabránit dietními změnami, které brání akumulaci fenylalaninu. Léčba fenylketonurie (PKU) se stala modelem pro léčbu mnoha metabolických onemocnění, jejichž výsledky lze zlepšit zabráněním hromadění enzymového substrátu a jeho derivátů.
Novorozenecký screening na fenylketonurii (PKU)
Populace je hojně využívána promítání novorozenci pro fenylketonurii (PKU). Fenylketonurie (PKU) je příkladem genetických onemocnění, u kterých je opodstatněný hromadný neonatální screening; onemocnění je poměrně časté u řady populací (až 1 z 2900 živých novorozenců). Léčba zahájená v raném věku je velmi účinná; bez léčby se nevyhnutelně rozvine těžká mentální retardace. Screeningové testy se provádějí několik dní po narození.
Kapka krve získaná z punkce podpatky, nanesena na filtrační papír, vysušena a odeslána do centralizované laboratoře k posouzení hladin fenylalaninu v krvi a poměru fenylalaninu/tyrosinu. V minulosti se vzorky odebíraly před propuštěním dítěte z nemocnice. Trend k časnému propuštění matky a novorozence po porodu tuto praxi změnil. Je lepší netestovat před 24 hodinami věku, protože hladiny fenylalaninu u fenylketonurie (PKU) stoupají až po narození. Pozitivní výsledky testů by měly být rychle potvrzeny, protože odložení zahájení léčby více než 4 týdny po porodu nezabrání dopadu na intelektuální stav pacientek s fenylketonurií (PKU).
Různé formy fenylketonurie a hyperfenylalaninémie
Protože (PKU) je spojena se závažným deficitem aktivity fenylalaninhydroxylázy (PAH) (méně než 1 % ve srovnání s kontrolami), mutantní PAH s reziduální aktivitou způsobuje méně závažné fenotypové projevy, tzv. hyperfenylalaninemii a atypickou fenylketonurii (PKU).
Hyperfenylalaninémie fenylketonurie (PKU), jiná než fenylketonurie (PKU), je diagnostikována, pokud je koncentrace fenylalaninu v plazmě nižší než 1 mmol/l za přítomnosti normální stravy. Tento stupeň hyperfenylalaninémie je pouze 10krát vyšší než normální a významně nižší než koncentrace zjištěné u klasické fenylketonurie (PKU) (>1 mmol/l). Mírné zvýšení fenylalaninu u hyperfenylalaninémie pravděpodobně nepoškodí mozkové funkce a může být dokonce prospěšné, pokud je zvýšení malé (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Atypické(PKU) – kategorie, která zahrnuje pacienty s hladinami fenylalaninu mezi klasickou PKU a hyperfenylalaninémií; takoví pacienti vyžadují určité omezení fenylalaninu v dietě, ale méně než pacienti s klasickou fenylketonurií (PKU). Komplex těchto tří klinických fenotypů s mutacemi v genu PAH je příkladem klinické heterogenity.
Hyperfenylalaninémie: alelická a lokusová heterogenita u fenylketonurie (PKU)
Molekulární vady v genu fenylalaninhydroxylázy. Pacienti s hyperfenylalaninemií, včetně klasické fenylketonurie (PKU), atypické fenylketonurie (PKU) a benigní hyperfenylalaninemie, vykazují pozoruhodný stupeň alelické heterogenity v lokusu fenylalaninhydroxylázy (PAH) (více než 400 různých mutací po celém světě).
Naprostá většina alel fenylalaninhydroxyláza(PAH) jsou poměrně vzácné mutace, které narušují enzymatické vlastnosti fenylalaninhydroxylázy (PAH) a vedou k hyperfenylalaninemii, ačkoli byly nalezeny také benigní polymorfismy nebo méně běžné benigní varianty.
V populacích evropský původ asi dvě třetiny známých mutantních chromozomů jsou reprezentovány šesti mutacemi. Šest dalších mutací je odpovědných za něco málo přes 80 % mutací fenylalaninhydroxylázy (PAH) v asijských populacích. Jiné patogenní mutace jsou méně časté. Aby byly tyto informace široce dostupné, vyvinulo mezinárodní konsorcium databázi mutací v genu fenylalaninhydroxylázy (PAH).
Celkově populace Existuje výrazná genetická heterogenita fenylalaninhydroxylázy (PAH). Vzhledem k vysokému stupni alelické heterogenity v lokusu je většina pacientů s fenylketonurií (PKU) v mnoha populacích složenými heterozygoty (tj. mají dvě různé patogenní alely), což je plně v souladu s pozorovanou enzymatickou a fenotypovou heterogenitou v poruchy fenylalaninhydroxylázy (PAH).
Zpočátku se zdálo, že znalost genotypu fenylalaninhydroxyláza(FA) spolehlivě předpovídá detaily fenotypu; toto očekávání nebylo zcela oprávněné, i když byla nalezena určitá korelace mezi genotypem PAH a biochemickým fenotypem.
Obecně řečeno, mutace, které zcela potlačují nebo dramaticky snižují aktivitu fenylalaninhydroxyláza(PAH) způsobují klasickou fenylketonurii (PKU), zatímco mutace vedoucí k dostatečně velké reziduální enzymatické aktivitě jsou spojeny s mírnými fenotypy.
Nicméně některé mutace fenylalaninhydroxyláza(FA) u homozygotních pacientů určují celé spektrum fenotypů, od klasické fenylketonurie (PKU) až po benigní hyperfenylalaninémii.
Ukázalo se tedy, že ve formaci fenotyp pozorovány ve specifickém genotypu, jsou zapojeny další neidentifikované biologické faktory, nepochybně včetně modifikačních genů. Toto pozorování, které je nyní uznáváno jako společná charakteristika mnoha monogenních onemocnění, ukazuje, že ani monogenní onemocnění, jako je fenylketonurie (PKU), nejsou geneticky jednoduchými onemocněními.
Poruchy metabolismu tetrahydrobiopterinu při fenylketonurii (PKU)
Zpočátku se věřilo, že všechny děti mají dědičnost hyperfenylalaninémie mají primární deficit fenylalaninhydroxylázy (PAH). Nyní je jasné, že přibližně 1–3 % pacientů má normální gen PAH a jejich hyperfenylalaninémie je výsledkem genetického defektu jednoho z několika dalších genů, které se podílejí na syntéze nebo regeneraci kofaktoru PAH, BH4. Spojení jednoho fenotypu, jako je hyperfenylalaninémie, s mutacemi v různých genech je příkladem heterogenity lokusu.
Jak ukazují mutace v genech kódujících protein fenylalaninhydroxyláza(PAH) a metabolismus jeho kofaktoru biopterinu, proteinů kódovaných geny vykazujícími lokusovou heterogenitu, se obvykle účastní stejného řetězce biochemických reakcí. Nejprve byli identifikováni pacienti s nedostatkem BH4, protože navzdory úspěšnému udržování nízkých koncentrací fenylalaninu ve stravě se u nich rozvinuly závažné neurologické problémy s časným nástupem.
Špatné výsledky jsou částečně vysvětleny potřeba kofaktoru BH4 pro aktivitu dvou dalších enzymů, tyrosinhydroxylázy a tryptofanhydroxylázy. Obě tyto hydroxylázy jsou kritické pro syntézu monoaminových neurotransmiterů, jako je dehydroxyfenylalanin, norepinefrin, epinefrin a serotonin. Pacienti s deficitem BH4 mají poruchu buď jeho biosyntézy z GTP nebo regenerace BH4. Stejně jako klasická fenylketonurie (PKU) se porucha dědí autozomálně recesivním způsobem.
Je důležité odlišit pacienty s poruchami metabolismu BH4 od pacientů s mutacemi v fenylalaninhydroxyláza(FA), protože jejich léčba se výrazně liší. Za prvé, protože proteinová struktura fenylalaninhydroxylázy (PAH) je u pacientů s poruchami BH4 normální, její aktivita může být obnovena, pokud jsou těmto pacientům podávány velké dávky BH4, což vede ke snížení plazmatických hladin fenylalaninu. Míru restrikce fenylalaninu ve stravě pacientů s poruchami metabolismu BH4 lze proto výrazně snížit a část pacientů přejít na normální dietu (tj. bez omezení fenylalaninu).
Za druhé, musíte to také zkusit normalizovat hladiny neurotransmiterů v mozku těchto pacientů podáváním produktů tyrosinhydroxylázy a tryptofanhydroxylázy: L-dopa a 5-hydroxytryptofanu. Z těchto důvodů by měli být všichni novorozenci s hyperfenylalaninémií vyšetřeni na abnormality v metabolismu BH4.
Reakce na tetrahydrobiopterin s mutacemi v genu PAH při fenylketonurii (PKU)
U většiny pacientů s mutacemi v gen fenylalaninhydroxyláza(PAH), a nikoli v metabolismu BH4, došlo k jasnému poklesu hladiny fenylalaninu v krvi při perorálním podání velkých dávek kofaktoru fenylalaninhydroxylázy (PAH) BH4. Na takovou léčbu nejlépe reagují pacienti s významnou reziduální aktivitou fenylalaninhydroxylázy (PAH) (tj. pacienti s atypickou fenylketonurií (PKU) a hyperfenylalaninémií), ale malý počet pacientů dokonce i s klasickou fenylketonurií (PKU) na tuto léčbu reaguje. Přítomnost reziduální aktivity PAH zároveň nezaručuje účinek na plazmatické hladiny fenylalaninu při předepisování BH4.
S největší pravděpodobností jde o míru odezvy reakce na BH4 závisí na specifických vlastnostech každého mutantního proteinu fenylalaninhydroxylázy (PAH), což odráží základní alelickou heterogenitu mutací PAH. Bylo prokázáno, že zavedení BH4 do stravy má terapeutický účinek prostřednictvím několika mechanismů způsobených zvýšením množství normálního kofaktoru, který přichází do kontaktu s mutantním.
Tyto mechanismy zahrnují stabilizaci mutantu enzym, ochrana enzymu před degradací buněk, zvýšený přísun kofaktoru do enzymu, který má nízkou afinitu k BH4, a další příznivé účinky na kinetické a katalytické vlastnosti enzymu. Poskytování zvýšeného množství kofaktoru je běžnou strategií používanou při léčbě mnoha vrozených poruch metabolismu.
Řada genových mutací, při kterých je změněna struktura pouze jednoho genu, vede k rozvoji mentální retardace. Podle některých odhadů je u 7–10 % pacientů s oligofrenií způsobena mutacemi tohoto druhu.
Soubor biochemických reakcí probíhajících v těle se nazývá metabolismus. Mnoho genů kóduje proteiny, které se jako enzymy účastní určitých metabolických reakcí. Mutace v takovém genu může vést k tomu, že tělo začne produkovat méně aktivní nebo zcela neaktivní enzym a někdy až k úplnému zastavení syntézy enzymů. V tomto případě se reakce, normálně prováděná tímto enzymem, buď zpomalí, nebo vůbec neproběhne, což způsobí příslušnou dědičnou poruchu - jednu z tzv. vrozených chyb metabolismu. Mezi nejčastější genetická dědičná onemocnění patří fenylketonurie, srpkovitá anémie, Tay-Sachsova choroba, hemofilie a diabetes mellitus. Do jaké míry ovlivňují fenotyp, závisí na tom, jak důležitý je postižený enzym pro organismus. Výše jsme viděli, že Tay-Sachsova choroba a cystická fibróza vedou ke smrti. Některé další genetické abnormality způsobují různé vážné problémy v těle, ale nejsou smrtelné.
Fenylketonurie a albinismus ovlivňují stejnou metabolickou dráhu.
Fenylketonurie je onemocnění, při kterém je v důsledku mutace narušena struktura enzymu podílejícího se na metabolismu aminokyseliny fenylalaninu (fenylalaninhydroxylázy). Tento enzym je nezbytný pro přeměnu fenylalaninu na tyrosin. Nemoci tohoto druhu se nazývají enzymopatie, tzn. způsobené poruchou enzymů. Při tomto onemocnění se v krvi hromadí fenylalanin a produkty jeho nesprávného metabolismu (kyselina fenyloctová), což vede k poškození vyvíjejícího se nervového systému. Jedná se především o destrukci myelinu a degeneraci spongiformního nervového systému. Objevuje se mentální retardace, mikrocefalie, psychóza, třes, křečovitá aktivita a spasticita.
Fenylketonurie postihuje jedince, kteří jsou homozygotní pro recesivní gen, který je zbavuje schopnosti syntetizovat jeden z enzymů nezbytných k přeměně aminokyseliny fenylalaninu na jinou aminokyselinu, tyrosin. Namísto přeměny na tyrosin se fenylalanin přeměňuje na kyselinu fenylpyrohroznovou, která se hromadí v toxickém množství v krvi, ovlivňuje mozek a (pokud není včas léčena) způsobuje mentální retardaci. Moč pacientů obsahuje také kyselinu fenylpyrohroznovou, která jí dodává charakteristický zápach. V současné době se fenylketonurie léčí speciální dietou. K tomu je v prvních letech života dítěte fenylalanin téměř úplně vyloučen z jeho stravy. Jakmile je vývoj mozku dokončen, pacient s fenylketonurií je umístěn na normální dietu, ale žena s touto genetickou poruchou by měla během těhotenství dodržovat dietu s nízkým obsahem fenylalaninu, aby se zabránilo abnormálnímu vývoji mozku plodu. Ve Spojených státech, v mnoha státech, musí všichni novorozenci podstoupit speciální testy na PKU a některé další vrozené poruchy metabolismu.
Jedinci homozygotní pro gen albinismu postrádají enzym, který normálně katalyzuje přeměnu tyrosinu na melanin, tzn. pigment, který určuje hnědou nebo černou barvu očí, vlasů a kůže. Albíni mají bílé vlasy a velmi světlou kůži a oči. Přirozeně může vyvstat otázka, zda jsou pacienti s fenylketonurií také albíni, protože jejich tělo neprodukuje tyrosin, ze kterého se nakonec vyrábí melanin. Takoví pacienti ale nejsou albíni, protože tyrosin se z fenylalaninu netvoří jen v těle samotném, ale dostává se do těla i s potravou. Pravda, pacienti s fenylketonurií jsou obvykle světloocí, světlou pletí a světlovlasými. Samozřejmě mezi nimi mohou být albíni, ale pouze v případě, že je jedinec homozygotní pro oba recesivní geny.
Dědičnost fenylketonurie (PKU) vysvětluje zákon štěpení. Tato mutace je recesivní, tzn. může odolávat ve fenotypu pouze v homozygotním stavu. Nejvyšší výskyt fenylketonurie byl pozorován v Irsku (16,4 případů na 100 tisíc novorozenců); pro srovnání: v USA - 5 případů na 100 tisíc novorozenců.
Gen PKU a jeho strukturální varianty nalezené v různých populacích byly dobře prostudovány. Znalosti, které máme k dispozici, nám umožňují provádět včasnou prenatální diagnostiku, abychom zjistili, zda vyvíjející se embryo zdědilo dvě kopie alely PKU od obou rodičů (skutečnost takové dědičnosti prudce zvyšuje pravděpodobnost onemocnění). V některých zemích, například v Itálii, kde je výskyt PKU poměrně vysoký, je taková diagnóza povinná pro každou těhotnou ženu.
PKU je častější mezi těmi, kteří si vezmou pokrevní příbuzné. Ačkoli je výskyt PKU relativně nízký, přibližně 1 z 50 lidí je nositelem alely PKU. Pravděpodobnost, že se jeden přenašeč alely PKU ožení s jiným přenašečem takové alely, je přibližně 2 %. Pokud však dojde ke sňatku mezi pokrevními příbuznými (tj. pokud manželé patří do stejného rodokmenu, ve kterém je alela PKU zděděna), je pravděpodobné, že oba manželé budou nositeli alely PKU a současně přenesou dvě alely do budoucnosti dítě bude výrazně vyšší o 2 %.
V případě fenylketonurie máme nápadný příklad toho, jak lze selekcí vlivů prostředí zabránit rozvoji onemocnění, které má genetickou povahu. V současné době je fenylketonurie snadno detekovatelná při rutinním vyšetření novorozenců ve 2-3 dnech věku (normálně by koncentrace fenylalaninu v krevní plazmě neměla překročit 4 mg/dl). Pacientům je nasazena dieta s nízkým obsahem fenylalaninu, která pomáhá vyhnout se vývojovému poškození nervového systému. V tomto případě se tyrosin stává esenciální aminokyselinou a je nutné zajistit jeho přítomnost ve stravě. Nejkritičtějším obdobím jsou rané fáze ontogeneze, proto v dospělosti mnozí již nedodržují dietní omezení, i když je to stále žádoucí. Ženy s fenylketonurií, bez ohledu na svůj vlastní stav, musí během těhotenství dodržovat speciální dietu, jinak bude mít vysoká hladina fenylalaninu v krvi škodlivý vliv na vyvíjející se plod.
Fenylketonurie je dobrým příkladem interakce genotyp-prostředí. Podstatou tohoto onemocnění je rozdílná citlivost jedinců s různými genotypy na vlivy prostředí. Stejné prostředí (v tomto případě prostředí je podstatou výživy) způsobuje u některých genotypů těžké onemocnění (fenylketonurii), zatímco u jiných genotypů nejsou pozorovány absolutně žádné patologické změny. Za jiných podmínek prostředí (při dodržení speciální diety) rozdíly mezi genotypy pro tento znak (fenylketonurie) mizí.
