Родословната диаграма показва унаследяването на фенилкетонурия. Генетични наследствени заболявания
Законът за разцепването обяснява и унаследяването на фенилкетонурия (PKU), заболяване, което се развива в резултат на излишък на важната аминокиселина фенилаланин (Phe) в човешкото тяло. Излишъкът от фенилаланин води до развитие на умствена изостаналост. Честотата на PKU е сравнително ниска (приблизително 1 на 10 000 раждания), но около 1% от хората с умствена изостаналост страдат от PKU, като по този начин представляват относително голяма група пациенти, чието умствено изоставане се обяснява с хомогенен генетичен механизъм.
Както в случая с CG, изследователите са изследвали честотата на PKU в семействата на пробандите. Оказа се, че пациентите с PKU обикновено имат здрави родители. Освен това се наблюдава, че FKU се среща по-често в семейства, в които родителите са кръвни роднини. Пример за семейство на пробанд, страдащ от PKU, е показано на фиг. 2.3: болно дете е родено от фенотипно здрави родители, които са кръвни роднини (братовчеди), но сестрата на бащата на детето страда от PKU.
Ориз. 2.3. Пример за родословие на семейство, в което PKU е наследено (лелята на пробанда страда от това заболяване).
Двойната линия между съпрузите означава кръвно-родствен брак.
Останалите символи са същите като на фиг. 2.1.
PKU се предава чрез рецесивен начин на наследяване, т.е. Генотипът на пациента съдържа два PKU алела, получени от двамата родители. Потомците, които имат само един такъв алел, не страдат от заболяването, но са носители на PKU алел" могат да го предадат на децата си. На фиг. Фигура 2.4 показва начините за унаследяване на PKU алели от двама фенотипно нормални родители. Всеки родител има един PKU алел и един нормален алел. Вероятността всяко дете да наследи PKU алела от всеки родител е 50%. Вероятността детето да наследи PKU алели от двамата родители едновременно е 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; вероятностите се умножават, тъй като събитията на наследяване на алели от всеки родител са независими едно от друго).
PKU генът и неговите структурни варианти, открити в различни популации, са добре проучени. Знанията, с които разполагаме, ни позволяват да извършим своевременна пренатална диагностика, за да определим дали развиващият се плод е наследил две копия на PKU алела от двамата родители (фактът на такова наследяване рязко увеличава вероятността от заболяване). В някои страни, например в Италия, където честотата на PKU е доста висока, такава диагностика е задължителна за всяка бременна жена.
Ориз. 2.4. Схема на кръстосване: алелен механизъм на унаследяване на PKU.
0 доминантен алел („здрав“); [f] рецесивен алел, който причинява развитието на заболяването. FF, FF са фенотипно нормални деца (75% от тях): само 25% имат нормален генотип (FF); други 50% са фенотипно здрави, но са носители на PKU (Pf) алела. Останалите 25\% от потомците са болни ([f][f])
Както беше отбелязано, PKU е по-често срещана сред тези, които се женят за кръвни роднини. Въпреки че честотата на PKU е относително ниска, приблизително 1 на 50 души носи PKU алел. Вероятността един носител на PKU алел да се ожени за друг носител на такъв алел е приблизително 2\%. Въпреки това, когато се сключи брак между кръвни роднини (т.е. ако съпрузите принадлежат към едно и също родословие, в което PKU алелът е наследен), вероятността и двамата съпрузи да бъдат носители на PKU алела и едновременно да предадат два алела на нероденото дете. дете ще стане значително по-високо 2\ %.
Законът за разцепването обяснява и унаследяването на фенилкетонурия
(PKU) - заболяване, което се развива в резултат на излишък на важен
аминокиселини - фенилаланин (Phe)в човешкото тяло. Излишък
фенилаланин води до развитие на умствена изостаналост. Честота
Честотата на PKU е относително ниска (приблизително 1 на 10 000 нови
родени), обаче, около 1% от хората с умствена изостаналост
mov страдат от PKU, като по този начин съставляват относително повече
най-голямата група пациенти, чиято умствена изостаналост е обяснена
хомогенен генетичен механизъм.
Както в случая с CG, изследователите са изследвали честотата на поява
PKU в семействата на пробандите. Оказа се, че пациенти, страдащи от PKU
обикновено имат здрави родители. Освен това беше забелязано, че
PKU е по-често в семейства, в които родителите са кръвни
други роднини. Пример за семейство на пробанд, страдащ от PKU
ориз. 2.3: болен
фенотипен
здрави
родители-
роднини
страда
предавани
наследство,
болен
съдържа
получени
родители.
Ориз. 2.3.Пример за семейно родословие, в
страдам
предавани
болест,
са
наследство (страда лелята на пробанда
притежатели на алели PKU и може
това заболяване).
предавам
Двойна линия между съпрузите означава
ориз. 2.4 е показано
кръвно родствени
Почивка
образуване на PKU алели от две
обозначенията са същите като на фиг. 2.1.
фенотипно
нормално
родители.
leu има един PKU алел и един нормален алел. Вероятност
че всяко дете може да наследи PKU алела от всяко
на родителите е 50%. Вероятността детето да е
следва PKU алела от двамата родители едновременно, е 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; вероятностите се умножават, тъй като събитията се наследяват
алелите от всеки родител са независими един от друг).
PKU генът и неговите структурни варианти, открити в различни
популациите са добре проучени. Знанието, с което разполагаме, е
Ориз. 2.4.Схема на кръстосване: алелен механизъм на унаследяване на PKU.
F - доминантен алел („здрав“); [f] - рецесивен алел, причиняващ
развитие на заболяването. FF, FF - фенотипно нормални деца (75%); само
около 25% са с нормален генотип (FF); други 50% са фенотипно здрави,
но са носители на PKU (FF) алела. Останалите 25% от потомците са болни
([f][f]).
брак, позволяват навременна пренатална диагностика
тикове, за да се определи дали развиващият се ембрион е наследствен
дишат две копия на PKU алел от двамата родители (фактът на такова наследяване
vaniya рязко увеличава вероятността от заболяване). В някои страни,
например в Италия, където честотата на PKU е доста висока
сок, такава диагностика е задължителна за всеки
мляко бременна жена.
Както вече беше отбелязано, PKU е по-често срещан сред тези, които влизат
се жени за кръвни роднини. Въпреки факта, че срещата
Честотата на PKU е сравнително ниска, приблизително 1 на 50 души
носител на PKU алела. Вероятността един носител на алела
PKU ще се ожени за друг носител на такъв алел, е
приблизително 2%. Въпреки това, при сключване на брак между кръвно родствени
роднини (т.е. ако съпрузите принадлежат към едно родословие, в
кой PKU алел се наследява) вероятността, че
и двамата съпрузи ще бъдат носители на PKU алела и в същото време ще се прехвърлят
ще даде два алела на нероденото дете, то ще стане значително по-високо от 2%.
Генеалогичният метод за изследване на наследствеността е един от най-старите и широко използвани методи на генетиката. Същността на метода е да се съставят родословия, които позволяват да се проследят характеристиките на наследяването на черти. Методът е приложим, ако са известни преките роднини на собственика на изследвания признак по майчина и бащина линия в няколко поколения.
Съдържание 1. 2. 3. 4. 5. Символи Правила за съставяне на родословие Етапи на решаване на проблеми Видове наследяване на характеристиките Решаване на проблеми
Правила за съставяне на родословия Лицето, от което започват да съставят родословие, се нарича пробанд. Братята и сестрите на пробанда се наричат сибс. 1. Родословието е изобразено така, че всяко поколение е на отделна хоризонтална линия. Поколенията се номерират с римски цифри, а членовете на родословното дърво - с арабски цифри. 2. Съставянето на родословие започва от пробанда (в зависимост от пола - квадрат или кръг, обозначен със стрелка), така че от него да може да се състави родословие както надолу, така и нагоре. 3. До пробанда поставете символите на неговите братя и сестри по ред на раждане (отляво надясно), като ги свържете с графична кобилица.
4. Над линията на пробанда посочете родителите, свързвайки ги помежду си с брачна линия. 5. По линията на родителите начертайте символите на най-близките роднини и техните съпрузи, като свържете съответно степента им на родство. 6. По линия на пробанда посочете неговите братовчеди и др., братя и сестри, като ги свържете съответно с линията на родителите. 7. Над линията на родителите начертайте линията на баба и дядо. 8. Ако пробандът има деца или племенници, поставете ги на ред под линията на пробанда.
9. След изобразяване на родословието (или едновременно с него) посочете по подходящ начин собствениците или хетерозиготните носители на признака (най-често хетерозиготните носители се определят след съставянето и анализа на родословието). 10. Посочете (ако е възможно) генотиповете на всички членове на родословието. 11. Ако в семейството има няколко наследствени заболявания, които не са свързани помежду си, създайте родословие за всяко заболяване поотделно.
Етапи на решаване на задачата 1. Определете вида на унаследяване на признака – доминиращ или рецесивен. За да направите това, разберете: 1) дали изследваната черта е обща (във всички поколения или не); 2) колко членове на родословието имат признака; 3) дали има случаи на раждане на деца с признака, ако родителите не проявяват този признак; 4) има ли случаи на раждане на деца без изследвания признак, ако и двамата родители го имат; 5) каква част от потомството носи признака в семействата, ако един от родителите е негов собственик.
Етапи на решаване на проблема 2. Определете дали белегът се унаследява по полов път. За да направите това, разберете: 1) колко често се появява симптомът при хора от двата пола; ако е рядък, тогава кой пол го носи по-често; 2) лица от чийто пол наследяват признака от бащата и майката, които са носители на признака.
Етапи на решаване на проблема 3. Въз основа на резултатите от анализа се опитайте да определите генотипите на всички членове на родословието. За да определите генотипите, първо разберете формулата за разделяне на потомците в едно поколение.
Видове унаследяване на признак. 1. Автозомно-доминантно унаследяване: 1) чертата се среща често в родословието, в почти всички поколения, еднакво често както при момчета, така и при момичета; 2) ако един от родителите е носител на черта, тогава тази черта ще се появи или във всички потомци, или в половината.
Глаукомата е очно заболяване, характеризиращо се с повишено вътреочно налягане и намалена зрителна острота. Рискови фактори за развитие на глаукома са: наследственост, захарен диабет, атеросклероза, очни травми, възпалителни и дегенеративни очни заболявания. При постоянно повишено вътреочно налягане постепенно се развива атрофия на зрителния нерв и човек губи зрение. Брахидактилия (brachydactylia; brachy- + гръцки daktylos пръст; синоним къси пръсти) е аномалия на развитието: скъсяване на пръстите на ръцете или краката. унаследява се по автозомно-доминантен начин.
Видове унаследяване на признак. 2. Автозомно рецесивно унаследяване: 1) признакът е рядък, не във всички поколения, еднакво често срещан както при момчетата, така и при момичетата; 2) чертата може да се появи при деца, дори ако родителите нямат тази черта; 3) ако един от родителите е носител на признака, тогава той няма да се появи при децата или ще се появи при половината от потомството.
Какво е фенилкетонурия? Фенилкетонурия (PKU) е наследствено заболяване, което повишава количеството на аминокиселината фенилаланин в кръвта до вредни нива. (Аминокиселините са градивните елементи на протеините). Ако PKU не се лекува, излишъкът от фенилаланин може да причини умствена изостаналост и други сериозни здравословни проблеми. Как хората наследяват PKU? PKU се унаследява по автозомно рецесивен начин, което означава, че две копия на гена трябва да бъдат променени, за да може човек да бъде засегнат от болестта. Най-често родителите на дете с автозомно-рецесивно заболяване не са засегнати, но са носители на едно копие на променения ген.
Видове унаследяване на признак. 3. Унаследяване, свързано с пола: 1) Х - доминантно унаследяване: ü признакът се среща по-често при женските; ü ако майката е болна, а бащата е здрав, тогава признакът се предава на потомството, независимо от пола, може да се прояви както при момичетата, така и при момчетата; ü ако майката е здрава, а бащата е болен, тогава всички дъщери ще проявят симптома, но синовете не.
3. Унаследяване, свързано с пола: 2) X - рецесивно унаследяване: белегът се среща по-често при мъжете; По-често симптомът се проявява след поколение; Ако и двамата родители са здрави, но майката е хетерозиготна, тогава чертата често се появява при 50% от синовете; Ако бащата е болен и майката е хетерозиготна, тогава жените също могат да имат чертата.
3. Унаследяване, свързано с пола: 3) Y-свързано унаследяване: üчерта се среща само при мъже; Ако бащата носи черта, тогава по правило всички синове също притежават тази черта.
Пример за решаване на проблема Пробандът е жена с дясна ръка. Двете й сестри са деснички, двамата й братя са левичари. Майка е дясна ръка. Тя има двама братя и сестра, всички десничари. Баба и дядо са десничари. Бащата на пробанда е левичар, сестра му и брат му са левичари, другите двама братя и сестра са десничари. Решение: 1. Начертайте символа на пробанда. Показваме наличието на знака в пробанда.
2. Поставяме символите на нейните братя и сестри до символа пробанд. Свързваме ги с графичен рокер.
7. Определете генотипа на членовете на родословието. Признакът на десничеството се появява във всяко поколение както при жените, така и при мъжете. Това показва автозомно-доминантен тип унаследяване на признака. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Задача 2. Въз основа на родословието, показано на фигурата, определете естеството на проявата на чертата, посочена в черно (доминираща, рецесивна, свързана с пола или не). Определете генотипа на родителите и децата в първото поколение.
Схема за решаване на проблема: 1) Рецесивният белег не е свързан с пола; 2) Генотипове на родителите: майка - аа, баща - АА или Аа 3) Генотипове на децата: хетерозиготни син и дъщеря - Аа.
Задача 3 Използвайки родословието, показано на диаграмата, установете вида и естеството на проява на белега, подчертан в черно (доминиращ, рецесивен, свързан с пола или не). Определете генотипа на децата от първото поколение.
Схема за решаване на проблема: 1) Белегът е рецесивен, свързан с Х хромозомата; 2) Генотипове на родителите: майка – XHA, баща – XAU; 3) Генотипове на децата в F 1: син - Ha. Дъщеря - ХАХА дъщеря - ХАХА
Задача 4 Използвайки родословието на лицето, показано на фигурата, установете естеството на наследяването на признака „малки очи“, подчертано в черно (доминиращо или рецесивно, свързано с пола или не). Определете генотипа на родителите и потомството F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Схема за решаване на проблема: 1) Белегът е рецесивен, не е свързан с пола; 2) Генотипове на родителите: майка – Аа, баща – Аа; 3) Генотипове на потомците в F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA или Aa; 4 – аа.
Кодификатор на елементите на съдържанието в биологията 3. 4 Генетика, нейните задачи. Наследствеността и изменчивостта са свойства на организмите. Генетични методи. Основни генетични понятия и символика. Хромозомна теория на наследствеността. Съвременни представи за гена и генома. 3. 5 Модели на наследственост, тяхната цитологична основа. Модели на наследяване, установени от Г. Мендел, тяхната цитологична основа (моно- и дихибридно кръстосване). Законите на Морган: свързано наследяване на черти, прекъсване на генната връзка. Генетика на пола. Унаследяване на белези, свързани с пола. Генно взаимодействие. Генотипът като цялостна система. Човешка генетика. Методи за изследване на човешката генетика. Решаване на генетични проблеми. Изготвяне на схеми за пресичане.
СПЕЦИФИКАЦИЯ на изпитна работа по биология А 7. Генетика, нейните задачи, основни генетични понятия. А 8. Модели на наследствеността. Човешка генетика. A 9. Модели на променливост. A 30. Генетични модели. Влиянието на мутагените върху генетичния апарат на клетките и организмите. C 6. Решаване на задачи по генетика за прилагане на знания в нова ситуация.
Част А 1. Генетиката е от голямо значение за медицината, тъй като тя 1) се бори с епидемиите 2) създава лекарства за лечение на пациенти 3) установява причините за наследствените заболявания 4) защитава околната среда от замърсяване с мутагени
2. Методът, използван за изследване на естеството на проявата на характеристиките при сестри или братя, които са се развили от една оплодена яйцеклетка, се нарича 1. 2. 3. 4. Хибридологичен генеалогичен цитогенетичен близнак
3. Генеалогичният метод се използва за 1) Получаване на генни и геномни мутации 2) Изучаване на влиянието на образованието върху онтогенезата на човека 3) Изследване на наследствени заболявания при човека 4) Изучаване на етапите на еволюцията на органичния свят
4. Каква е функцията на медико-генетичните консултации за родителски двойки? 1. Идентифицира предразположеността на родителите към инфекциозни заболявания 2. Определя възможността за раждане на близнаци 3. Определя вероятността от наследствени заболявания при децата 4. Идентифицира предразположеността на родителите към метаболитни нарушения
Определете генотипа по фенотип Цветът на очите при човек се определя от автозомен ген; цветната слепота е рецесивен ген, свързан с пола. Определете генотипа на кафявоока жена с нормално цветно зрение, чийто баща е далтонист (кафявите очи доминират синеоките) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) аа. XDXd
Част C Решаване на генетични проблеми за прилагане на знания в нова ситуация: дихибридно кръстосване, наследяване на белези, свързани с пола, свързано наследяване на черти (с кръстосване, без кръстосване), определяне на кръвни групи, анализ на родословието
Част C При хората унаследяването на албинизма не е свързано с пола (A - наличието на меланин в клетките на кожата и - липсата на меланин в клетките на кожата - албинизъм), а хемофилията е свързана с пола (XH - нормално кръвосъсирване , Xh - хемофилия). Определете генотиповете на родителите, както и възможните генотипове, пол и фенотипове на деца от брака на дихомозиготна жена, нормална за двата алела, и мъж албинос с хемофилия. Направете диаграма за решаване на задачата.
Схемата за решаване на задачата включва: 1) генотипове на родителите: ♀AAXHXH (AXH гамети); ♂aa. Xh. Y (гамети a. Xh, a. Y); 2) генотипове и пол на децата: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) фенотипове на децата: момиче, което външно е нормално и за двата алела, но е носител на гените за албинизъм и хемофилия; Момче, което външно е нормално и за двата алела, но е носител на гена за албинизъм.
Аномалии, водещи до повишени нива фенилаланинкръв, най-често дефицит на фенилаланин хидроксилаза (PAH) или фенилкетонурия (PKU), илюстрират почти всички принципи на биохимичната генетика, свързани с ензимните дефекти. Всички генетични аномалии на метаболизма на фенилаланин са резултат от мутации със загуба на функция в гена, кодиращ PAH или в гените, необходими за синтеза или възстановяването на неговия кофактор, BH4.
Класическа фенилкетонурия(PKU) с право се счита за примерен представител на вродените грешки на метаболизма. Това е автозомно рецесивно разграждане на фенилаланин, причинено от мутации в гена, кодиращ PAH, ензима, който превръща фенилаланина в тирозин. Откритието на Fehling за фенилкетонурия (PKU) през 1934 г. е първото, което демонстрира генетичен дефект като причина за умствена изостаналост.
Поради невъзможност за рециклиране фенилаланинпациентите с фенилкетонурия (PKU) натрупват тази аминокиселина в телесните течности. Хиперфенилаланинемията уврежда развиващата се централна нервна система в ранна детска възраст и пречи на функционирането на зрелия мозък. Малка част от фенилаланина се метаболизира по алтернативни пътища, произвеждайки увеличени количества фенилпирогроздена киселина (кетокиселината, на която е кръстено заболяването) и други метаболити, екскретирани в урината.
Интересно е, че макар ензимен дефекте известен от десетилетия, точният патогенетичен механизъм за това как повишеният фенилаланин уврежда мозъка все още не е известен. Важно е, че развитието на неврологично увреждане, причинено от метаболитния блок при класическата PKU, може до голяма степен да бъде предотвратено чрез диетични промени, които предотвратяват натрупването на фенилаланин. Лечението на фенилкетонурия (PKU) се превърна в модел за лечение на много метаболитни заболявания, резултатите от които могат да бъдат подобрени чрез предотвратяване на натрупването на ензимен субстрат и неговите производни.
Скрининг на новородени за фенилкетонурия (PKU)
Населението се използва широко скринингновородени за фенилкетонурия (PKU). Фенилкетонурия (PKU) е пример за генетични заболявания, за които е оправдан масов неонатален скрининг; заболяването е относително често срещано при редица популации (до 1 на 2900 живи новородени). Лечението, започнало в ранна възраст, е много ефективно; без лечение неизбежно се развива тежка умствена изостаналост. Скрининговите тестове се извършват няколко дни след раждането.
Капка кръв, получена от пункция обувки на токчета, нанесен върху филтърна хартия, изсушен и изпратен в централизирана лаборатория за оценка на нивата на фенилаланин в кръвта и съотношението фенилаланин/тирозин. В миналото пробите са вземани преди бебето да бъде изписано от болницата. Тенденцията за ранно изписване на майката и новороденото след раждане промени тази практика. За предпочитане е да не се изследва преди 24-часова възраст, тъй като нивата на фенилаланин при фенилкетонурия (PKU) се повишават едва след раждането. Положителните резултати от теста трябва да бъдат бързо потвърдени, тъй като отлагането на започване на лечението повече от 4 седмици след раждането не избягва въздействието върху интелектуалния статус на пациентите с фенилкетонурия (PKU).
Различни форми на фенилкетонурия и хиперфенилаланинемия
Тъй като (PKU) се свързва с тежък дефицит на активност на фенилаланин хидроксилаза (PAH) (по-малко от 1% в сравнение с контролите), мутантната PAH с остатъчна активност причинява по-малко тежки фенотипни прояви, така наречената хиперфенилаланинемия и атипична фенилкетонурия (PKU).
Хиперфенилаланинемияфенилкетонурия (PKU), различна от фенилкетонурия (PKU), се диагностицира, ако плазмената концентрация на фенилаланин е под 1 mmol/L при наличие на нормална диета. Тази степен на хиперфенилаланинемия е само 10 пъти по-висока от нормалната и значително по-ниска от концентрациите, открити при класическата фенилкетонурия (PKU) (>1 mmol/L). Умереното повишаване на фенилаланина при хиперфенилаланинемия няма вероятност да увреди мозъчната функция и дори може да бъде от полза, ако увеличението е малко (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Нетипично(PKU) - категория, която включва пациенти с нива на фенилаланин, междинни между класическата PKU и хиперфенилаланинемия; такива пациенти се нуждаят от известно ограничение на фенилаланин в диетата, но по-малко, отколкото при пациенти с класическа фенилкетонурия (PKU). Комплексът от тези три клинични фенотипа с мутации в PAH гена е пример за клинична хетерогенност.
Хиперфенилаланинемия: алелна и локусна хетерогенност при фенилкетонурия (PKU)
Молекулярна дефектив гена на фенилаланин хидроксилазата. Пациенти с хиперфенилаланинемия, включително класическа фенилкетонурия (PKU), атипична фенилкетонурия (PKU) и доброкачествена хиперфенилаланинемия, показват поразителна степен на алелна хетерогенност в локуса на фенилаланин хидроксилазата (PAH) (повече от 400 различни мутации по света).
По-голямата част от алелите фенилаланин хидроксилаза(PAH) са доста редки мутации, които нарушават ензимните свойства на фенилаланин хидроксилазата (PAH) и водят до хиперфенилаланинемия, въпреки че са открити и доброкачествени полиморфизми или по-рядко срещани доброкачествени варианти.
В популациите Европейски произходоколо две трети от известните мутантни хромозоми са представени от шест мутации. Шест други мутации са отговорни за малко над 80% от мутациите на фенилаланин хидроксилаза (PAH) в азиатските популации. Други патогенни мутации са по-рядко срещани. За да направи тази информация широко достъпна, международен консорциум разработи база данни с мутации в гена на фенилаланин хидроксилаза (PAH).
Във всичко популацииИма подчертана генетична хетерогенност на фенилаланин хидроксилазата (PAH). Поради високата степен на алелна хетерогенност в локуса, по-голямата част от пациентите с фенилкетонурия (PKU) в много популации са комбинирани хетерозиготи (т.е. имат два различни патогенни алела), което е в пълно съответствие с наблюдаваната ензимна и фенотипна хетерогенност в нарушения на фенилаланин хидроксилазата (PAH).
Отначало изглеждаше, че познаването на генотипа фенилаланин хидроксилаза(FA) надеждно прогнозира подробности за фенотипа; това очакване не беше напълно оправдано, въпреки че беше открита известна корелация между генотипа на ПАХ и биохимичния фенотип.
Най-общо казано, мутации, които напълно потискат или драматично намаляват активността фенилаланин хидроксилаза(PAH) причиняват класическа фенилкетонурия (PKU), докато мутациите, водещи до достатъчно голяма остатъчна ензимна активност, са свързани с леки фенотипове.
Въпреки това, някои мутации фенилаланин хидроксилаза(FA) при хомозиготни пациенти определят целия спектър от фенотипове, от класическа фенилкетонурия (PKU) до доброкачествена хиперфенилаланинемия.
Така стана ясно, че във форм фенотипнаблюдавани в специфичен генотип, участват други неидентифицирани биологични фактори, несъмнено включително модифициращи гени. Това наблюдение, сега признато като обща характеристика на много моногенни заболявания, показва, че дори моногенните заболявания като фенилкетонурия (PKU) не са генетично прости заболявания.
Дефекти в метаболизма на тетрахидробиоптерина при фенилкетонурия (PKU)
Първоначално се смяташе, че всички деца с наследствена хиперфенилаланинемияимат първичен дефицит на фенилаланин хидроксилаза (ПАХ). Сега е ясно, че приблизително 1-3% от пациентите имат нормален PAH ген и тяхната хиперфенилаланинемия е резултат от генетичен дефект в един от няколко други гена, участващи в синтеза или регенерацията на PAH кофактора, BH4. Асоциацията на един фенотип, като например хиперфенилаланинемия, с мутации в различни гени е пример за хетерогенност на локуса.
Както се вижда от мутации в гени, кодиращи протеини фенилаланин хидроксилаза(PAH) и метаболизмът на неговия кофактор биоптерин, протеини, кодирани от гени, проявяващи локусна хетерогенност, обикновено участват в същата верига от биохимични реакции. Пациентите с дефицит на BH4 бяха идентифицирани за първи път, защото въпреки успешното поддържане на ниски концентрации на фенилаланин в диетата, те развиха дълбоки неврологични проблеми с ранно начало.
Слабите резултати са частично обяснени необходимостта от кофактор BH4за активността на два други ензима, тирозин хидроксилаза и триптофан хидроксилаза. И двете от тези хидроксилази са критични за синтеза на моноаминови невротрансмитери като дехидроксифенилаланин, норепинефрин, епинефрин и серотонин. Пациентите с дефицит на BH4 имат нарушение или в неговата биосинтеза от GTP, или в регенерацията на BH4. Подобно на класическата фенилкетонурия (PKU), разстройството се унаследява по автозомно-рецесивен начин.
Важно е да се разграничат пациентите с дефекти в метаболизма на BH4 от пациентите с мутации в фенилаланин хидроксилаза(FA), тъй като тяхното лечение се различава значително. Първо, тъй като протеиновата структура на фенилаланин хидроксилазата (PAH) е нормална при пациенти с BH4 нарушения, нейната активност може да бъде възстановена, ако на тези пациенти се дават големи дози BH4, което води до намаляване на плазмените нива на фенилаланин. Следователно, степента на ограничение на фенилаланин в диетата на пациенти с дефекти в метаболизма на BH4 може да бъде значително намалена и някои пациенти могат да преминат към нормална диета (т.е. без ограничение на фенилаланин).
Второ, вие също трябва да опитате нормализирамневротрансмитерни нива в мозъка на тези пациенти чрез прилагане на тирозин хидроксилаза и триптофан хидроксилазни продукти: съответно L-допа и 5-хидрокситриптофан. Поради тези причини всички новородени с хиперфенилаланинемия трябва да бъдат оценени за аномалии в метаболизма на BH4.
Реакция към тетрахидробиоптерин с мутации в PAH гена при фенилкетонурия (PKU)
При повечето пациенти с мутации в ген фенилаланин хидроксилаза(PAH), а не в метаболизма на BH4, има ясно понижение на нивото на фенилаланин в кръвта по време на перорално приложение на големи дози от кофактора фенилаланин хидроксилаза (PAH) BH4. Пациенти със значителна остатъчна активност на фенилаланин хидроксилаза (PAH) (т.е. пациенти с атипична фенилкетонурия (PKU) и хиперфенилаланинемия) реагират най-добре на такова лечение, но малък брой пациенти дори с класическа фенилкетонурия (PKU) също отговарят на това лечение. В същото време наличието на остатъчна активност на ПАХ не гарантира ефект върху плазмените нива на фенилаланин, когато се предписва BH4.
Най-вероятно е степента на реакция реакциина BH4 зависи от специфичните свойства на всеки мутантен протеин на фенилаланин хидроксилаза (PAH), отразявайки основната алелна хетерогенност на мутациите на PAH. Доказано е, че въвеждането на BH4 в диетата има терапевтичен ефект чрез няколко механизма, причинени от увеличаване на количеството нормален кофактор, който влиза в контакт с мутантния.
Тези механизми включват стабилизиране на мутанта ензим, защита на ензима от клетъчна деградация, повишено снабдяване на кофактор към ензима, който има нисък афинитет към BH4, и други благоприятни ефекти върху кинетичните и каталитичните свойства на ензима. Осигуряването на увеличени количества кофактор е обичайна стратегия, използвана при лечението на много вродени грешки на метаболизма.
Редица генни мутации, при които се променя структурата само на един ген, водят до развитие на умствена изостаналост. Според някои оценки при 7-10% от пациентите с олигофрения това се дължи на мутации от този вид.
Съвкупността от биохимични реакции, протичащи в тялото, се нарича метаболизъм. Много гени кодират протеини, които участват като ензими в определени метаболитни реакции. Мутация в такъв ген може да доведе до това, че тялото произвежда по-малко активен или напълно неактивен ензим, а понякога и до пълно спиране на ензимния синтез. В този случай реакцията, която обикновено се извършва от този ензим, или се забавя, или изобщо не се случва, което причинява съответното наследствено заболяване - една от така наречените вродени грешки на метаболизма. Най-често срещаните генетични наследствени заболявания включват фенилкетонурия, сърповидно-клетъчна анемия, болест на Тай-Сакс, хемофилия и захарен диабет. Степента, до която те влияят върху фенотипа, зависи от това колко важен е засегнатият ензим за организма. Видяхме по-горе, че болестта на Тей-Сакс и кистозната фиброза водят до смърт. Някои други генетични аномалии причиняват различни сериозни проблеми в тялото, но не са фатални.
Фенилкетонурия и албинизъм засягат същия метаболитен път.
Фенилкетонурия е заболяване, при което в резултат на мутация се нарушава структурата на ензима, участващ в метаболизма на аминокиселината фенилаланин (фенилаланин хидроксилаза). Този ензим е необходим за превръщането на фенилаланин в тирозин. Заболявания от този вид се наричат ензимопатии, т.е. причинени от дефект в ензимите. При това заболяване фенилаланинът и продуктите от неговия неправилен метаболизъм (фенилоцетна киселина) се натрупват в кръвта, което води до увреждане на развиващата се нервна система. Това е главно разрушаването на миелина и дегенерацията на спонгиформната нервна система. Появяват се умствена изостаналост, микроцефалия, психоза, тремор, конвулсивна активност и спастичност.
Фенилкетонурия засяга индивиди, които са хомозиготни за рецесивен ген, който ги лишава от способността да синтезират един от ензимите, необходими за превръщането на аминокиселината фенилаланин в друга аминокиселина, тирозин. Вместо да се превръща в тирозин, фенилаланинът се превръща във фенилпирогроздена киселина, която се натрупва в токсични количества в кръвта, засяга мозъка и (ако не се лекува своевременно) причинява умствена изостаналост. Урината на пациентите също съдържа фенилпирогроздена киселина, която й придава характерна миризма. В момента фенилкетонурия се лекува със специална диета. За да направите това, през първите години от живота на детето фенилаланинът е почти напълно изключен от диетата му. След като развитието на мозъка приключи, пациент с фенилкетонурия се поставя на нормална диета, но жена с това генетично заболяване трябва да следва диета с ниско съдържание на фенилаланин по време на бременност, за да се предотврати анормалното развитие на мозъка на плода. В Съединените щати, в много щати, всички новородени се подлагат на специални тестове за PKU и някои други вродени грешки на метаболизма.
Индивидите, хомозиготни за гена за албинизъм, нямат ензима, който нормално катализира превръщането на тирозин в меланин, т.е. пигмент, който определя кафявия или черния цвят на очите, косата и кожата. Албиносите имат бяла коса и много светла кожа и очи. Естествено може да възникне въпросът дали пациентите с фенилкетонурия също са албиноси, тъй като техните тела не произвеждат тирозин, от който в крайна сметка се произвежда меланин. Такива пациенти обаче не са албиноси, тъй като тирозинът не само се образува в самия организъм от фенилаланин, но и влиза в тялото с храна. Вярно е, че пациентите с фенилкетонурия обикновено са светлооки, светлокожи и светлокоси. Сред тях, разбира се, може да има албиноси, но само ако индивидът е хомозиготен и за двата рецесивни гена.
Унаследяването на фенилкетонурия (PKU) обяснява закона за разделяне. Тази мутация е рецесивна, т.е. може да устои във фенотип само в хомозиготно състояние. Най-високата честота на фенилкетонурия се наблюдава в Ирландия (16,4 случая на 100 хиляди новородени); за сравнение: в САЩ - 5 случая на 100 хиляди новородени.
PKU генът и неговите структурни варианти, открити в различни популации, са добре проучени. Знанията, с които разполагаме, ни позволяват да извършим своевременна пренатална диагностика, за да определим дали развиващият се ембрион е наследил две копия на PKU алела от двамата родители (фактът на такова наследяване рязко увеличава вероятността от заболяване). В някои страни, например в Италия, където честотата на PKU е доста висока, такава диагностика е задължителна за всяка бременна жена.
PKU е по-често срещана сред тези, които се женят за кръвни роднини. Въпреки че честотата на PKU е относително ниска, приблизително 1 на 50 души са носители на PKU алела. Вероятността един носител на PKU алел да се ожени за друг носител на такъв алел е приблизително 2%. Въпреки това, когато се сключи брак между кръвни роднини (т.е. ако съпрузите принадлежат към едно родословие, в което PKU алелът е наследен), вероятността и двамата съпрузи да бъдат носители на PKU алела и едновременно да предадат два алела в бъдещето. дете ще стане значително по-висока с 2 %.
В случая с фенилкетонурия имаме ярък пример за това как развитието на заболяване, което има генетична природа, може да бъде предотвратено чрез подбор на влиянието на околната среда. Понастоящем фенилкетонурия се открива лесно при рутинни прегледи на новородени на възраст 2-3 дни (обикновено концентрацията на фенилаланин в кръвната плазма не трябва да надвишава 4 mg / dL). Пациентите се поставят на диета с ниско съдържание на фенилаланин, което помага да се избегне увреждане на нервната система в развитието. В този случай тирозинът се превръща в незаменима аминокиселина и е необходимо да се осигури присъствието му в диетата. Най-критичният период е ранните етапи на онтогенезата, следователно в зряла възраст много от тях вече не се придържат към диетични ограничения, въпреки че това все още е желателно. Жените с фенилкетонурия, независимо от собственото си състояние, трябва да спазват специална диета по време на бременност, в противен случай високите нива на фенилаланин в кръвта им ще имат увреждащ ефект върху развиващия се плод.
Фенилкетонурия е добър пример за взаимодействие генотип-среда. Същността на това заболяване е различната чувствителност на индивиди с различен генотип към влиянията на околната среда. Една и съща среда (в този случай средата е естеството на храненето) причинява тежко заболяване (фенилкетонурия) при някои генотипове, докато при други генотипове не се наблюдават абсолютно никакви патологични промени. При други условия на околната среда (при спазване на специална диета) разликите между генотипите по този признак (фенилкетонурия) изчезват.
