يُظهر مخطط النسب وراثة بيلة الفينيل كيتون. الأمراض الوراثية الوراثية

يفسر قانون الانقسام أيضًا وراثة بيلة الفينيل كيتون (PKU)، وهو مرض يتطور نتيجة لزيادة الحمض الأميني المهم فينيل ألانين (Phe) في جسم الإنسان. يؤدي فائض الفينيل ألانين إلى تطور التخلف العقلي. معدل حدوث PKU منخفض نسبيًا (حوالي 1 من كل 10000 ولادة)، ومع ذلك، يعاني حوالي 1٪ من الأفراد المتخلفين عقليًا من PKU، مما يشكل مجموعة كبيرة نسبيًا من المرضى الذين يتم تفسير تخلفهم العقلي من خلال آلية وراثية متجانسة.

كما هو الحال في CG، درس الباحثون حدوث PKU في عائلات المجسات. اتضح أن المرضى الذين يعانون من PKU عادة ما يكون لديهم آباء أصحاء. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن مرض FKU أكثر شيوعًا في العائلات التي يكون فيها الوالدان من أقارب الدم. يظهر في الشكل مثال لعائلة من ذوي النطاق العريض تعاني من PKU. 2.3: ولد طفل مريض لأبوين يتمتعان بصحة جيدة ظاهريًا ولهما أقارب بالدم (أبناء عمومة)، لكن أخت والد الطفل تعاني من مرض بيلة الفينيل كيتون.

أرز. 2.3. مثال على نسب عائلة تم وراثة PKU (عمة البرودباند تعاني من هذا المرض).

يشير الخط المزدوج بين الزوجين إلى زواج الأقارب.

الرموز المتبقية هي نفسها كما في الشكل. 2.1.

ينتقل بيلة الفينيل كيتون (PKU) عن طريق نمط متنحي من الميراث، أي. يحتوي النمط الجيني للمريض على أليلين PKU تم تلقيهما من كلا الوالدين. الأحفاد الذين لديهم أليل واحد فقط لا يعانون من المرض، لكنهم حاملون لأليل PKU" ويمكنهم نقله إلى أطفالهم. في التين. يوضح الشكل 2.4 طرق وراثة أليلات PKU من أبوين طبيعيين ظاهريًا. كل والد لديه أليل PKU واحد وأليل طبيعي واحد. احتمال أن يرث كل طفل أليل PKU من كل والد هو 50%. احتمال أن يرث الطفل أليلات PKU من كلا الوالدين في نفس الوقت هو 25% (0.5 × 0.5 = 0.25؛ وتتضاعف الاحتمالات لأن أحداث وراثة الأليلات من كل والد مستقلة عن بعضها البعض).

تمت دراسة جين PKU ومتغيراته الهيكلية الموجودة في مجموعات سكانية مختلفة جيدًا. تتيح لنا المعرفة المتاحة لنا إجراء تشخيص ما قبل الولادة في الوقت المناسب من أجل تحديد ما إذا كان الجنين النامي قد ورث نسختين من أليل PKU من كلا الوالدين (حقيقة هذا الميراث تزيد بشكل كبير من احتمالية الإصابة بالمرض). في بعض البلدان، على سبيل المثال في إيطاليا، حيث يكون معدل الإصابة ببيلة الفينيل كيتون مرتفعًا جدًا، يكون هذا التشخيص إلزاميًا لكل امرأة حامل.

أرز. 2.4. مخطط العبور: آلية أليلية لوراثة PKU.

0 الأليل السائد ("صحي")؛ [و] الأليل المتنحي الذي يسبب تطور المرض. FF، FF هم أطفال طبيعيون ظاهريًا (75٪ منهم): 25٪ فقط لديهم نمط وراثي طبيعي (FF)؛ 50% آخرون يتمتعون بصحة جيدة ظاهريًا، لكنهم يحملون أليل PKU (Pf). الـ 25% المتبقية من الأحفاد مرضى ([f][f])

كما ذكرنا سابقًا، يعد مرض بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا بين أولئك الذين يتزوجون من أقارب الدم. على الرغم من أن معدل الإصابة ببيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا، إلا أن حوالي 1 من كل 50 شخصًا يحمل أليل بيلة الفينيل كيتون. احتمال أن تتزوج إحدى حاملات أليل PKU من حاملة أخرى لمثل هذا الأليل هي حوالي 2%. ومع ذلك، عند الزواج بين أقارب الدم (أي إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب الذي يتم فيه وراثة أليل PKU)، فإن احتمال أن يكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU ويقومان في نفس الوقت بتمرير أليلين إلى الطفل الذي لم يولد بعد سيكون تصبح أعلى بكثير 2%.

يشرح قانون الانقسام أيضًا وراثة بيلة الفينيل كيتون

(PKU) - مرض يتطور نتيجة لفائض مهم

الأحماض الأمينية - فينيل ألانين (في)في جسم الإنسان. إفراط

يؤدي الفينيل ألانين إلى تطور التخلف العقلي. تكرار

معدل الإصابة ببيلة الفينيل كيتون (PKU) منخفض نسبيًا (حوالي 1 من كل 10000 حالة جديدة).

ولد)، ولكن حوالي 1٪ من الأفراد المتخلفين عقليا

mov يعانون من PKU، مما يشكل أكثر نسبيًا

أكبر مجموعة من المرضى الذين تم تفسير تخلفهم العقلي

آلية وراثية متجانسة.

كما هو الحال في حالة CG، قام الباحثون بدراسة تكرار حدوثها

PKU في عائلات التحقيقات. اتضح أن المرضى الذين يعانون من PKU

عادة ما يكون لديهم آباء أصحاء. وبالإضافة إلى ذلك، لوحظ ذلك

يعد مرض PKU أكثر شيوعًا في العائلات التي يكون فيها الآباء من الدم

أقارب آخرين. مثال لعائلة تعاني من مرض PKU

أرز. 2.3: مريض

المظهري

صحيح

آباء-

الأقارب

يعاني

أحال

ميراث،

مريض

يتضمن

تلقى

آباء.

أرز. 2.3.مثال على نسب العائلة، في

يعاني

أحال

مرض،

نكون

الميراث (عمة البرودباند تعاني

أصحاب الأليلات PKU ويمكن

هذا المرض).

سلم

الخط المزدوج بين الزوجين يعني

أرز. 2.4 مبين

قريب

استراحة

تشكيل أليلات PKU من اثنين

التسميات هي نفسها كما في الشكل. 2.1.

ظاهريا

طبيعي

آباء.

لدى leu أليل PKU واحد وأليل طبيعي واحد. احتمالا

أن كل طفل يمكن أن يرث أليل PKU من كل طفل

من الوالدين 50%. احتمال أن يكون الطفل

يتبع أليل PKU من كلا الوالدين في نفس الوقت، بنسبة 25%

(0.5 × 0.5 = 0.25؛ يتم ضرب الاحتمالات عندما يتم توريث الأحداث

الأليلات من كل والد مستقلة عن بعضها البعض).

تم العثور على جين PKU ومتغيراته الهيكلية في مختلف

تمت دراسة السكان جيدًا. المعرفة المتوفرة لدينا هي

أرز. 2.4.مخطط العبور: آلية أليلية لوراثة PKU.

F - الأليل السائد ("صحي")؛ [و] - أليل متنحي مسبب

تطور المرض. FF، FF - أطفال طبيعيون ظاهريًا (75٪ منهم)؛ فقط

حوالي 25% لديهم النمط الجيني الطبيعي (FF)؛ 50% آخرون يتمتعون بصحة جيدة ظاهريًا،

ولكنها حاملة للأليل PKU (FF). أما الـ 25٪ المتبقية من أحفادهم مرضى

([و] [و]).

الزواج، مما يسمح بالتشخيص قبل الولادة في الوقت المناسب

التشنجات اللاإرادية من أجل تحديد ما إذا كان الجنين النامي قد ورث

تنفس نسختين من أليل PKU من كلا الوالدين (حقيقة هذا الميراث

فانيا يزيد بشكل حاد من احتمال المرض). في بعض الدول،

على سبيل المثال في إيطاليا، حيث ترتفع نسبة الإصابة ببيلة الفينيل كيتون (PKU).

عصير، يتم إجراء مثل هذه التشخيصات دون فشل لكل منهما

حليب المرأة الحامل.

كما ذكرنا من قبل، فإن PKU أكثر شيوعًا بين أولئك الذين يدخلون

يتزوج مع أقارب الدم. رغم أن اللقاء

تعتبر نسبة الإصابة ببيلة الفينيل كيتون (PKU) منخفضة نسبيًا، حيث تبلغ حوالي 1 من كل 50 شخصًا

حامل للأليل PKU. احتمال وجود حامل واحد للأليل

سوف يتزوج PKU من حامل آخر لمثل هذا الأليل

حوالي 2%. ومع ذلك، عند الزواج بين الأقارب

الأقارب (أي إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب، في

أي أليل PKU موروث) احتمال ذلك

سيكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU وفي نفس الوقت ينقلان

سوف يعطي أليلين للطفل الذي لم يولد بعد، وسوف يصبح أعلى بكثير من 2٪.

تعد طريقة علم الأنساب لدراسة الوراثة واحدة من أقدم طرق علم الوراثة وأكثرها استخدامًا. جوهر الطريقة هو تجميع النسب التي تسمح لك بتتبع خصائص وراثة السمات. تنطبق هذه الطريقة إذا كان الأقارب المباشرون لصاحب الصفة المدروسة من جهة الأم والأب في عدد من الأجيال معروفين.

المحتويات 1. 2. 3. 4. 5. الرموز قواعد رسم النسب مراحل حل المشكلات أنواع وراثة الخصائص حل المشكلات

قواعد تجميع النسب يُطلق على الشخص الذي يبدأ منه تجميع النسب اسم proband. يُطلق على إخوة وأخوات proband اسم الأشقاء. 1. تم تصوير النسب بحيث يكون كل جيل على خطه الأفقي. يتم ترقيم الأجيال بالأرقام الرومانية، ويتم ترقيم أفراد شجرة العائلة بالأرقام العربية. 2. يبدأ رسم النسب من المسبار (حسب الجنس - مربع أو دائرة، يُشار إليه بالسهم) بحيث يمكن رسم النسب منه للأسفل وللأعلى. 3. بجانب المسبار، ضع رموز إخوته حسب ترتيب الميلاد (من اليسار إلى اليمين)، وربطهم برسوم بيانية.

4. فوق خط النطاق، قم بالإشارة إلى الوالدين، وربطهما ببعضهما البعض بخط الزواج. 5. على خط الوالدين، ارسم رموز أقرب الأقارب وأزواجهم، مع ربط درجات العلاقة بينهم وفقًا لذلك. 6. على خط البرودباند، قم بالإشارة إلى أبناء عمومته، وما إلى ذلك، الإخوة والأخوات، وربطهم وفقًا لخط الوالدين. 7. فوق خط الوالدين، ارسم خط الأجداد. 8. إذا كان لدى المسبار أطفال أو أبناء أخ، ضعهم على خط أسفل خط المسبار.

9. بعد تصوير النسب (أو في وقت واحد معه) ، قم بإظهار المالكين أو حاملي السمة بشكل مناسب (في أغلب الأحيان ، يتم تحديد الناقلات غير المتجانسة بعد تجميع وتحليل النسب). 10. أشر (إن أمكن) إلى الأنماط الجينية لجميع أفراد النسب. 11. إذا كان هناك عدة أمراض وراثية في الأسرة غير مرتبطة ببعضها البعض، قم بإنشاء نسب لكل مرض على حدة.

مراحل حل المشكلات 1. تحديد نوع وراثة الصفة - سائدة أم متنحية. للقيام بذلك، اكتشف: 1) ما إذا كانت السمة قيد الدراسة شائعة (في جميع الأجيال أم لا)؛ 2) كم عدد أفراد النسب الذين لديهم هذه السمة؟ 3) ما إذا كانت هناك حالات ولادة لأطفال يمتلكون الصفة، إذا لم يحمل الوالدان هذه الصفة؛ 4) ما إذا كانت هناك حالات ولادة أطفال بدون الصفة المدروسة إذا كان كلا الوالدين مصابين بها؛ 5) أي جزء من النسل يحمل الصفة في العائلات إذا كان أحد الوالدين هو صاحبها.

مراحل حل المشكلات 2. تحديد ما إذا كانت السمة موروثة بطريقة مرتبطة بالجنس. للقيام بذلك، اكتشف: 1) عدد مرات ظهور الأعراض لدى الأشخاص من كلا الجنسين؛ إذا كان نادرا، فما هو الجنس الذي يحمله في كثير من الأحيان؛ 2) الأشخاص من جنسهم يرثون الصفة من الأب والأم حاملي الصفة.

مراحل حل المشكلات 3. بناءً على نتائج التحليل حاول تحديد الأنماط الجينية لجميع أفراد النسب. لتحديد الأنماط الجينية، أولا وقبل كل شيء، اكتشف صيغة تقسيم الأحفاد في جيل واحد.

أنواع وراثة الصفة. 1. الوراثة الجسدية السائدة: 1) تحدث السمة بشكل متكرر في النسب، في جميع الأجيال تقريبًا، وفي كثير من الأحيان بالتساوي في كل من الأولاد والبنات؛ 2) إذا كان أحد الأبوين حاملاً للصفة، فإن هذه الصفة تظهر إما في النسل كله أو في نصفه.

الجلوكوما هو مرض يصيب العين يتميز بزيادة ضغط العين وانخفاض حدة البصر. عوامل الخطر لتطور الجلوكوما هي: الوراثة، ومرض السكري، وتصلب الشرايين، وإصابات العين، وأمراض العيون الالتهابية والتنكسية. مع الارتفاع المستمر في ضغط العين، يتطور ضمور العصب البصري تدريجيًا، ويفقد الشخص الرؤية. عضد الأصابع (brachydactylia؛ brachy- + اليونانية daktylos Finger؛ مرادف أصابع قصيرة) هو شذوذ في النمو: تقصير أصابع اليدين أو أصابع القدم. موروثة بطريقة جسمية سائدة.

أنواع وراثة الصفة. 2. الوراثة الجسدية المتنحية: 1) الصفة نادرة، وليست في كل الأجيال، ومنتشرة بالتساوي في الأولاد والبنات. 2) يمكن أن تظهر الصفة عند الأطفال، حتى لو لم يكن لدى الوالدين هذه الصفة؛ 3) إذا كان أحد الأبوين حاملاً للصفة فلا تظهر في الأبناء أو تظهر في نصف النسل.

ما هي بيلة الفينيل كيتون؟ بيلة الفينيل كيتون (PKU) هي اضطراب وراثي يزيد من كمية الحمض الأميني فينيل ألانين في الدم إلى مستويات ضارة. (الأحماض الأمينية هي اللبنات الأساسية للبروتينات). إذا لم يتم علاج بيلة الفينيل كيتون، فإن زيادة الفينيل ألانين يمكن أن تسبب تخلفًا عقليًا ومشاكل صحية خطيرة أخرى. كيف يرث الناس بيلة الفينيل كيتون (PKU)؟ يتم توريث بيلة الفينيل كيتون بطريقة جسمية متنحية، مما يعني أنه يجب تغيير نسختين من الجين حتى يصاب الشخص بالمرض. في أغلب الأحيان، لا يتأثر والدا الطفل المصاب باضطراب وراثي جسمي متنحي، ولكنهما يحملان نسخة واحدة من الجين المتغير.

أنواع وراثة الصفة. 3. الوراثة المرتبطة بالجنس: 1) X – الوراثة السائدة: ü الصفة أكثر شيوعاً عند الإناث؛ ü إذا كانت الأم مريضة والأب سليماً فإن الصفة تنتقل إلى الأبناء بغض النظر عن الجنس، ويمكن أن تظهر في البنات والبنين على السواء؛ ü إذا كانت الأم سليمة والأب مريض فإن جميع البنات تظهر عليهن الأعراض، أما الأبناء فلا.

3. الوراثة المرتبطة بالجنس: 2) X - الوراثة المتنحية: توجد السمة في أغلب الأحيان عند الذكور؛ في كثير من الأحيان تظهر الأعراض بعد جيل؛ إذا كان كلا الوالدين يتمتعان بصحة جيدة، ولكن الأم متغايرة الزيجوت، فغالبًا ما تظهر هذه السمة في 50٪ من الأبناء؛ إذا كان الأب مريضا والأم متغايرة الزيجوت، فمن الممكن أن تكون لدى الإناث هذه الصفة أيضا.

3. الميراث المرتبط بالجنس: 3) الميراث المرتبط بـ Y: يحدث ütrait عند الذكور فقط؛ إذا كان الأب يحمل سمة، فعادةً ما يمتلك جميع الأبناء هذه الصفة أيضًا.

مثال على حل المشكلة: البرودباند هي امرأة تستخدم يدها اليمنى. شقيقتاها أعسران، وشقيقاها أعسر. الأم هي اليد اليمنى. لديها شقيقان وأخت، كلهم ​​أيمن. الجدة والجدة أيمن. والد البرودب أعسر، وأخته وشقيقه أعسر، والأخوين الآخرين وأخته أعسر. الحل: 1. ارسم رمز النطاق. نظهر وجود العلامة في proband.

2. نضع رموز إخوتها بجانب رمز البرودباند. نقوم بتوصيلهم باستخدام الروك الرسومي.

7. تحديد الطرز الجينية لأفراد النسب. وتظهر علامة اليمين في كل جيل عند الإناث والذكور. يشير هذا إلى نوع وراثي جسمي سائد من وراثة السمة. أنا أ- أ- ثانيا أ- أ- أ- أأ أ- ثالثا أأ أأ- أأ

المهمة 2. بناءً على النسب الموضح في الشكل، حدد طبيعة مظهر السمة المشار إليها باللون الأسود (سائدة أو متنحية أو مرتبطة بالجنس أم لا). تحديد التركيب الوراثي للآباء والأطفال في الجيل الأول.

خطة حل المشكلة: 1) الصفة المتنحية غير مرتبطة بالجنس. 2) الطرز الوراثية للوالدين: الأم - أأ، الأب - AA أو Aa 3) الطرز الوراثية للأبناء: الابن والابنة المتخالفان - أأ.

المهمة 3 باستخدام النسب الموضح في الرسم البياني، حدد نوع وطبيعة ظهور السمة المميزة باللون الأسود (سائدة أو متنحية أو مرتبطة بالجنس أم لا). تحديد الطرز الجينية للأطفال في الجيل الأول.

مخطط حل المشكلة: 1) الصفة متنحية ومرتبطة بالكروموسوم X. 2) الأنماط الجينية للوالدين: الأم – XHA، الأب – XAU؛ 3) الطرز الجينية للأطفال في F1: ابن - ها. اه يا بنتي - هاها يا بنتي - هاها

المهمة 4: باستخدام نسب الشخص الموضح في الشكل، حدد طبيعة وراثة صفة "العيون الصغيرة" المميزة باللون الأسود (سائدة أو متنحية، مرتبطة بالجنس أم لا). تحديد الطرز الوراثية للآباء والنسل F1 (1، 2، 3، 4، 5). 1 2 3 4 5

خطة حل المشكلة: 1) أن تكون الصفة متنحية وغير مرتبطة بالجنس. 2) الأنماط الجينية للوالدين: الأم - أأ، الأب - أأ؛ 3) الأنماط الجينية للأحفاد في F 1: 1، 2 – Aa، 3، 5 – AA أو Aa؛ 4 - أأ.

مُقنن عناصر المحتوى في علم الأحياء 3. 4 علم الوراثة ومهامه. الوراثة والتقلب هي خصائص الكائنات الحية. طرق الوراثة. المفاهيم الجينية الأساسية والرمزية. نظرية الكروموسومات في الوراثة. الأفكار الحديثة حول الجين والجينوم. 3. 5 أنماط الوراثة وأساسها الخلوي. أنماط الميراث التي وضعها ج. مندل، أساسها الخلوي (العبور الأحادي والثنائي الهجين). قوانين مورغان: الوراثة المرتبطة للصفات، تعطيل الارتباط الجيني. الوراثة الجنسية. وراثة الصفات المرتبطة بالجنس. التفاعل الجيني. النمط الجيني كنظام متكامل. الوراثة البشرية. طرق دراسة علم الوراثة البشرية. حل المشاكل الوراثية. وضع مخططات العبور.

مواصفات ورقة الامتحان في علم الأحياء أ 7. علم الوراثة ومهامها والمفاهيم الوراثية الأساسية. ج 8. أنماط الوراثة. الوراثة البشرية. أ 9. أنماط التباين. ج 30. الأنماط الجينية. تأثير المطفرات على الجهاز الوراثي للخلايا والكائنات الحية. ج6. حل المشكلات في علم الوراثة لتطبيق المعرفة في موقف جديد.

الجزء أ 1. لعلم الوراثة أهمية كبيرة في الطب، حيث أنه 1) يحارب الأوبئة 2) يصنع أدوية لعلاج المرضى 3) يحدد أسباب الأمراض الوراثية 4) يحمي البيئة من التلوث بالمطفرة

2. الطريقة المستخدمة لدراسة طبيعة ظهور الصفات لدى الأخوات أو الإخوة الذين تطوروا من بيضة واحدة مخصبة تسمى 1. 2. 3. 4. التوأم الخلوي الخلوي الهجين

3. يتم استخدام طريقة الأنساب في: 1) الحصول على الطفرات الجينية والجينية 2) دراسة تأثير التعليم على تكوين الإنسان 3) البحث في الأمراض البشرية الوراثية 4) دراسة مراحل تطور العالم العضوي

4. ما وظيفة الاستشارات الطبية الوراثية للزوجين؟ 1. يحدد استعداد الوالدين للإصابة بالأمراض المعدية 2. يحدد إمكانية إنجاب التوائم 3. يحدد احتمالية الإصابة بالأمراض الوراثية عند الأطفال 4. يحدد استعداد الوالدين للاضطرابات الأيضية

تحديد النمط الجيني عن طريق النمط الظاهري يتم تحديد لون العين لدى الشخص بواسطة جين جسمي؛ عمى الألوان هو جين متنحي مرتبط بالجنس. تحديد النمط الجيني لامرأة ذات عيون بنية تتمتع برؤية ألوان طبيعية، وكان والدها مصابًا بعمى الألوان (العين البنية تهيمن على العيون الزرقاء) 1) AAXDXD 3) Aa. اكس دي 2) أأ. XDXd 4) أأ. XDXd

الجزء ج حل المشاكل الوراثية على تطبيق المعرفة في وضع جديد: التهجين الثنائي، وراثة الصفات المرتبطة بالجنس، الوراثة المرتبطة بالصفات (مع العبور، بدون عبور)، تحديد فصائل الدم، تحليل النسب

الجزء ج: في البشر، وراثة المهق غير مرتبطة بالجنس (أ - وجود الميلانين في خلايا الجلد، و - غياب الميلانين في خلايا الجلد - المهق)، والهيموفيليا مرتبطة بالجنس (XH - تخثر الدم الطبيعي) ، Xh - الهيموفيليا). تحديد الأنماط الجينية للوالدين، وكذلك الأنماط الجينية المحتملة والجنس والأنماط الظاهرية للأطفال من زواج امرأة متماثلة الزيجوت، طبيعية لكلا الأليلات، ورجل ألبينو مصاب بالهيموفيليا. قم بعمل رسم تخطيطي لحل المشكلة.

يتضمن مخطط حل المشكلة ما يلي: 1) الأنماط الجينية للوالدين: ♀AAXHXH (أمشاج AXH)؛ ♂أأ. Xh. Y (الأمشاج أ. Xh، أ. Y)؛ 2) الأنماط الجينية وجنس الأطفال: ♀Aa. XHXh; ♂أأ. XHY؛ 3) الأنماط الظاهرية للأطفال: فتاة طبيعية ظاهريًا لكلا الأليلات، ولكنها حاملة لجينات المهق والهيموفيليا؛ صبي طبيعي ظاهريًا لكلا الأليلين، ولكنه حامل لجين المهق.

الشذوذات التي تؤدي إلى زيادة المستويات فينيل ألانينالدم، وفي أغلب الأحيان نقص فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) أو بيلة الفينيل كيتون (PKU)، يوضح تقريبًا جميع مبادئ علم الوراثة البيوكيميائية المتعلقة بعيوب الإنزيم. جميع التشوهات الجينية لاستقلاب الفينيل ألانين هي نتيجة لطفرات فقدان الوظيفة في الجين الذي يشفر PAH أو في الجينات اللازمة لتخليق أو استعادة العامل المساعد له، BH4.

بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية(PKU) يعتبر بحق ممثلًا مثاليًا للأخطاء الخلقية في عملية التمثيل الغذائي. وهو اضطراب انهيار الفينيل ألانين جسمي متنحي ناجم عن طفرات في الجين الذي يشفر PAH، وهو الإنزيم الذي يحول الفينيل ألانين إلى تيروزين. كان اكتشاف فهلنج لمرض الفينيل كيتون يوريا (PKU) في عام 1934 هو أول اكتشاف لخلل جيني كسبب للتخلف العقلي.

بسبب عدم القدرة على إعادة التدوير فينيل ألانينالمرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون (PKU) يتراكم هذا الحمض الأميني في سوائل الجسم. يؤدي فرط فينيل ألانين الدم إلى إتلاف الجهاز العصبي المركزي النامي في مرحلة الطفولة المبكرة ويتداخل مع عمل الدماغ الناضج. يتم استقلاب جزء صغير من الفينيل ألانين عبر مسارات بديلة، مما يؤدي إلى إنتاج كميات متزايدة من حمض فينيل بيروفيك (الحمض الكيتوني الذي سمي المرض باسمه) ومستقلبات أخرى تفرز في البول.

ومن المثير للاهتمام أنه على الرغم من ذلك خلل الانزيملقد كان معروفًا منذ عقود، إلا أن الآلية المرضية الدقيقة لكيفية إتلاف الدماغ المتزايد للفينيل ألانين لا تزال غير معروفة. الأهم من ذلك، أن تطور الضرر العصبي الناجم عن الكتلة الأيضية في PKU الكلاسيكي يمكن الوقاية منه إلى حد كبير عن طريق التغييرات الغذائية التي تمنع تراكم الفينيل ألانين. أصبح علاج بيلة الفينيل كيتون (PKU) نموذجًا لعلاج العديد من الأمراض الاستقلابية، والتي يمكن تحسين نتائجها عن طريق منع تراكم ركيزة الإنزيم ومشتقاته.

فحص حديثي الولادة لمرض بيلة الفينيل كيتون (PKU)

يستخدم السكان على نطاق واسع تحريالأطفال حديثي الولادة بسبب بيلة الفينيل كيتون (PKU). تعتبر بيلة الفينيل كيتون (PKU) مثالاً على الأمراض الوراثية التي تتطلب إجراء فحص جماعي لحديثي الولادة؛ هذا المرض شائع نسبيا في عدد من السكان (ما يصل إلى 1 من كل 2900 مولود حي). العلاج الذي يبدأ في وقت مبكر من الحياة فعال للغاية؛ وبدون علاج، يتطور حتما التخلف العقلي الشديد. يتم إجراء اختبارات الفحص بعد أيام قليلة من الولادة.

قطرة دم تم الحصول عليها من ثقب الكعبيتم تطبيقه على ورق الترشيح، وتجفيفه وإرساله إلى مختبر مركزي لتقييم مستويات الفينيل ألانين في الدم ونسبة الفينيل ألانين / التيروزين. في الماضي، تم جمع العينات قبل خروج الطفل من المستشفى. وقد أدى الاتجاه نحو الخروج المبكر للأم والوليد بعد الولادة إلى تغيير هذه الممارسة. يفضل عدم إجراء الاختبار قبل عمر 24 ساعة لأن مستويات الفينيل ألانين في بيلة الفينيل كيتون (PKU) لا ترتفع إلا بعد الولادة. يجب تأكيد نتائج الاختبار الإيجابية بسرعة، لأن تأخير بدء العلاج لأكثر من 4 أسابيع بعد الولادة لا يتجنب التأثير على الحالة الفكرية للمرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون (PKU).

أشكال مختلفة من بيلة الفينيل كيتون وفرط فينيل ألانين الدم

بما أن (PKU) يرتبط بنقص حاد في نشاط فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) (أقل من 1٪ مقارنة مع الضوابط)، فإن PAH المتحول مع النشاط المتبقي يسبب مظاهر ظاهرية أقل شدة، ما يسمى بفرط فينيل ألانين الدم وبيلة ​​الفينيل كيتون غير النمطية (PKU).

فرط فينيل ألانين الدميتم تشخيص بيلة الفينيل كيتون (PKU)، بخلاف بيلة الفينيل كيتون (PKU)، إذا كان تركيز الفينيل ألانين في البلازما أقل من 1 مليمول / لتر في وجود نظام غذائي طبيعي. هذه الدرجة من فرط فينيل ألانين الدم أعلى بعشر مرات فقط من المستوى الطبيعي وأقل بكثير من التركيزات الموجودة في بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) (> 1 مليمول / لتر). من غير المرجح أن تؤدي الزيادة المعتدلة في الفينيل ألانين في فرط فينيل ألانين الدم إلى الإضرار بوظيفة المخ وقد تكون مفيدة إذا كانت الزيادة صغيرة (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

غير نمطي(PKU) - فئة تشمل المرضى الذين يعانون من مستويات الفينيل ألانين المتوسطة بين PKU الكلاسيكي وفرط فينيل ألانين الدم؛ يحتاج هؤلاء المرضى إلى بعض القيود على الفينيل ألانين في النظام الغذائي، ولكن أقل من المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU). يعد مجمع هذه الأنماط السريرية الثلاثة مع الطفرات في جين PAH مثالاً على عدم التجانس السريري.

فرط فينيل ألانين الدم: عدم التجانس الأليلي والموضعي في بيلة الفينيل كيتون (PKU)

جزيئي عيوبفي جين فينيل ألانين هيدروكسيلاز. المرضى الذين يعانون من فرط فينيل ألانين الدم، بما في ذلك بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU)، بيلة الفينيل كيتون غير النمطية (PKU)، وفرط فينيل ألانين الدم الحميد، يُظهرون درجة مذهلة من عدم التجانس الأليلي في موضع هيدروكسيلاز الفينيل ألانين (PAH) (أكثر من 400 طفرة مختلفة في جميع أنحاء العالم).

الغالبية العظمى من الأليلات فينيل ألانين هيدروكسيلاز(PAH) هي طفرات نادرة إلى حد ما تعطل الخواص الأنزيمية لهيدروكسيلاز فينيل ألانين (PAH) وتؤدي إلى فرط فينيل ألانين الدم، على الرغم من وجود تعدد الأشكال الحميد أو المتغيرات الحميدة الأقل شيوعًا.

في السكان أصل أوروبييتم تمثيل حوالي ثلثي الكروموسومات الطافرة المعروفة بستة طفرات. هناك ستة طفرات أخرى مسؤولة عن ما يزيد قليلاً عن 80% من طفرات الفينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) في السكان الآسيويين. الطفرات المسببة للأمراض الأخرى أقل شيوعا. ولجعل هذه المعلومات متاحة على نطاق واسع، قام اتحاد دولي بتطوير قاعدة بيانات للطفرات في جين هيدروكسيلاز الفينيل ألانين (PAH).

في الكل السكانهناك عدم تجانس وراثي ملحوظ في هيدروكسيلاز الفينيل ألانين (PAH). نظرًا للدرجة العالية من عدم التجانس الأليلي في الموضع، فإن غالبية المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون (PKU) في العديد من المجموعات السكانية هم من الزيجوت المتغايرة المركبة (أي لديهم أليلان ممرضان مختلفان)، وهو ما يتوافق تمامًا مع عدم التجانس الأنزيمي والمظهري الملحوظ في اضطرابات الفينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH).

في البداية بدا أن معرفة النمط الجيني فينيل ألانين هيدروكسيلاز(FA) يتنبأ بشكل موثوق بتفاصيل النمط الظاهري؛ لم يكن هذا التوقع مبررًا تمامًا، على الرغم من وجود علاقة معينة بين النمط الوراثي PAH والنمط الظاهري الكيميائي الحيوي.

بشكل عام، الطفرات التي تقمع النشاط تمامًا أو تقلله بشكل كبير فينيل ألانين هيدروكسيلاز(PAH) يسبب بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU)، في حين أن الطفرات التي تؤدي إلى نشاط إنزيم متبقي كبير بما فيه الكفاية ترتبط بأنماط ظاهرية خفيفة.

ومع ذلك، بعض الطفرات فينيل ألانين هيدروكسيلاز(FA) في المرضى متماثلي الزيجوت يحدد الطيف الكامل للأنماط الظاهرية، من بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) إلى فرط فينيل ألانين الدم الحميد.

وهكذا أصبح واضحا أنه في التشكيل النمط الظاهريلوحظ في نمط وراثي محدد، وجود عوامل بيولوجية أخرى غير محددة، بما في ذلك بلا شك الجينات المعدلة. تشير هذه الملاحظة، التي تم الاعتراف بها الآن كخاصية مشتركة للعديد من الأمراض أحادية المنشأ، إلى أنه حتى الأمراض أحادية المنشأ مثل بيلة الفينيل كيتون (PKU) ليست أمراضًا بسيطة وراثيًا.

عيوب في استقلاب رباعي هيدروبيوبترين في بيلة الفينيل كيتون (PKU)

في البداية كان يعتقد أن جميع الأطفال وراثيون فرط فينيل ألانين الدملديهم نقص هيدروكسيلاز الفينيل ألانين الأولي (PAH). أصبح من الواضح الآن أن ما يقرب من 1-3% من المرضى لديهم جين PAH طبيعي وأن فرط فينيل ألانين الدم لديهم هو نتيجة لخلل وراثي في ​​أحد الجينات العديدة الأخرى المشاركة في تخليق أو تجديد العامل المساعد PAH، BH4. إن ارتباط نمط ظاهري واحد، مثل فرط فينيل ألانين الدم، مع طفرات في جينات مختلفة هو مثال على عدم التجانس الموضعي.

كما هو موضح من خلال الطفرات في جينات ترميز البروتين فينيل ألانين هيدروكسيلاز(PAH) واستقلاب العامل المساعد بيوبتيرين، والبروتينات المشفرة بواسطة الجينات التي تظهر عدم تجانس موضعي، عادة ما تشارك في نفس سلسلة التفاعلات الكيميائية الحيوية. تم تحديد المرضى الذين يعانون من نقص BH4 لأول مرة لأنه على الرغم من نجاحهم في الحفاظ على تركيزات منخفضة من الفينيل ألانين في النظام الغذائي، إلا أنهم أصيبوا بمشاكل عصبية عميقة في وقت مبكر.

تم تفسير النتائج السيئة جزئيًا الحاجة إلى العامل المساعد BH4لنشاط إنزيمين آخرين هما تيروزين هيدروكسيلاز وتربتوفان هيدروكسيلاز. يعد كل من هذين الهيدروكسيليز ضروريين لتخليق الناقلات العصبية أحادية الأمين مثل ديهيدروكسي فينيل ألانين والنورإبينفرين والإيبينفرين والسيروتونين. المرضى الذين يعانون من نقص BH4 لديهم ضعف في تخليقه الحيوي من GTP أو تجديد BH4. مثل بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU)، يتم توريث هذا الاضطراب بطريقة جسمية متنحية.

من المهم التمييز بين المرضى الذين يعانون من عيوب في استقلاب BH4 والمرضى الذين يعانون من طفرات في فينيل ألانين هيدروكسيلاز(FA)، لأن معاملتهم تختلف بشكل ملحوظ. أولاً، نظرًا لأن بنية بروتين فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) تكون طبيعية في المرضى الذين يعانون من اضطرابات BH4، فقد يتم استعادة نشاطها إذا تم إعطاء هؤلاء المرضى جرعات كبيرة من BH4، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الفينيل ألانين في البلازما. لذلك، يمكن تقليل درجة تقييد الفينيل ألانين في النظام الغذائي للمرضى الذين يعانون من عيوب في استقلاب BH4 بشكل كبير، ويمكن تحويل بعض المرضى إلى نظام غذائي عادي (أي بدون تقييد الفينيل ألانين).

ثانيا، يجب عليك أيضا أن تحاول تطبيعمستويات الناقلات العصبية في دماغ هؤلاء المرضى عن طريق إعطاء منتجات التيروزين هيدروكسيلاز والتريبتوفان هيدروكسيلاز: L-dopa و5-hydroxytryptophan، على التوالي. لهذه الأسباب، يجب تقييم جميع الأطفال حديثي الولادة الذين يعانون من فرط فينيل ألانين الدم بحثًا عن خلل في استقلاب BH4.

التفاعل مع رباعي هيدروبيوبترين مع حدوث طفرات في جين PAH في بيلة الفينيل كيتون (PKU)

في معظم المرضى الذين يعانون من طفرات في الجين فينيل ألانين هيدروكسيلاز(PAH)، وليس في استقلاب BH4، كان هناك انخفاض واضح في مستوى الفينيل ألانين في الدم أثناء تناول جرعات كبيرة عن طريق الفم من العامل المساعد فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) BH4. المرضى الذين لديهم نشاط كبير متبقٍ من فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) (أي المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون غير النمطية (PKU) وفرط فينيل ألانين الدم) يستجيبون بشكل أفضل لمثل هذا العلاج، لكن عددًا صغيرًا من المرضى حتى مع بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) يستجيبون أيضًا لهذا العلاج. وفي الوقت نفسه، فإن وجود نشاط PAH المتبقي لا يضمن التأثير على مستويات الفينيل ألانين في البلازما عند وصف BH4.

ومن الأرجح أن درجة الاستجابة تفاعلاتعلى BH4 يعتمد على الخصائص المحددة لكل بروتين متحول من الفينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH)، مما يعكس عدم التجانس الأليلي الأساسي لطفرات PAH. لقد ثبت أن إدخال BH4 في النظام الغذائي له تأثير علاجي من خلال عدة آليات ناجمة عن زيادة كمية العامل المساعد الطبيعي الذي يتلامس مع العامل المتحول.

وتشمل هذه الآليات تثبيت المتحولة إنزيم، وحماية الإنزيم من تدهور الخلايا، وزيادة إمدادات العامل المساعد للإنزيم الذي لديه ألفة منخفضة لـ BH4، وغيرها من التأثيرات المفيدة في الخواص الحركية والتحفيزية للإنزيم. يعد توفير كميات متزايدة من العامل المساعد استراتيجية شائعة تستخدم في علاج العديد من الأخطاء الخلقية في عملية التمثيل الغذائي.

يؤدي عدد من الطفرات الجينية، التي يتم فيها تغيير بنية جين واحد فقط، إلى تطور التخلف العقلي. وفقا لبعض التقديرات، في 7-10٪ من المرضى الذين يعانون من قلة القلة يكون سببها طفرات من هذا النوع.

تسمى مجموعة التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تحدث في الجسم بعملية التمثيل الغذائي. تقوم العديد من الجينات بتشفير البروتينات التي تشارك على شكل إنزيمات في بعض التفاعلات الأيضية. يمكن أن تؤدي الطفرة في مثل هذا الجين إلى إنتاج الجسم لإنزيم أقل نشاطًا أو غير نشط تمامًا، وأحيانًا إلى التوقف التام عن تخليق الإنزيم. في هذه الحالة، فإن التفاعل، الذي يقوم به هذا الإنزيم عادة، إما يتباطأ أو لا يحدث على الإطلاق، مما يسبب الاضطراب الوراثي المقابل - وهو أحد ما يسمى بالأخطاء الفطرية في عملية التمثيل الغذائي. تشمل الأمراض الوراثية الوراثية الأكثر شيوعًا بيلة الفينيل كيتون، وفقر الدم المنجلي، ومرض تاي ساكس، والهيموفيليا، ومرض السكري. يعتمد مدى تأثيرها على النمط الظاهري على مدى أهمية الإنزيم المتأثر للكائن الحي. رأينا أعلاه أن مرض تاي ساكس والتليف الكيسي يؤديان إلى الوفاة. تسبب بعض التشوهات الجينية الأخرى مشاكل خطيرة مختلفة في الجسم، ولكنها ليست قاتلة.

تؤثر بيلة الفينيل كيتون والمهق على نفس المسار الأيضي.

بيلة الفينيل كيتون هو مرض يتم فيه تعطيل بنية الإنزيم المشارك في استقلاب الحمض الأميني فينيل ألانين (فينيل ألانين هيدروكسيلاز) نتيجة لحدوث طفرة. هذا الإنزيم ضروري لتحويل الفينيل ألانين إلى التيروزين. تسمى الأمراض من هذا النوع بالإنزيمات، أي. بسبب خلل في الانزيمات. مع هذا المرض، يتراكم الفينيل ألانين ومنتجات التمثيل الغذائي غير السليم (حمض فينيل أسيتيك) في الدم، مما يؤدي إلى تلف الجهاز العصبي النامي. هذا هو في الأساس تدمير المايلين وانحطاط الجهاز العصبي الإسفنجي. يحدث التخلف العقلي، وصغر الرأس، والذهان، والرعشة، والنشاط المتشنج، والتشنج.

تؤثر بيلة الفينيل كيتون على الأفراد الذين لديهم جينة متنحية متماثلة اللواقح، مما يحرمهم من القدرة على تصنيع أحد الإنزيمات اللازمة لتحويل الحمض الأميني فينيل ألانين إلى حمض أميني آخر، وهو التيروزين. وبدلاً من أن يتحول إلى تيروسين، يتحول الفينيل ألانين إلى حمض فينيل بيروفيك، الذي يتراكم بكميات سامة في الدم، ويؤثر على الدماغ ويسبب (إذا لم يعالج على الفور) تخلفاً عقلياً. ويحتوي بول المرضى أيضًا على حمض الفنيلبيروفيك الذي يمنحه رائحة مميزة. حاليًا، يتم علاج بيلة الفينيل كيتون بنظام غذائي خاص. للقيام بذلك، في السنوات الأولى من حياة الطفل، يتم استبعاد الفينيل ألانين بالكامل تقريبًا من نظامه الغذائي. بمجرد اكتمال نمو الدماغ، يتم وضع المريضة التي تعاني من بيلة الفينيل كيتون على نظام غذائي عادي، ولكن يجب على المرأة المصابة بهذا الاضطراب الوراثي اتباع نظام غذائي منخفض في الفينيل ألانين أثناء الحمل لمنع التطور غير الطبيعي لدماغ الجنين. في الولايات المتحدة، في العديد من الولايات، يُطلب من جميع الأطفال حديثي الولادة الخضوع لاختبارات خاصة لمرض بيلة الفينيل كيتون (PKU) وبعض الأخطاء الخلقية الأخرى في عملية التمثيل الغذائي.

يفتقر الأفراد المتماثلون في جين المهق إلى الإنزيم الذي يحفز عادة تحويل التيروزين إلى الميلانين، أي. الصباغ الذي يحدد اللون البني أو الأسود للعيون والشعر والجلد. يمتلك ألبينو شعرًا أبيضًا وبشرة وعينين فاتحتين جدًا. وبطبيعة الحال، قد يطرح السؤال ما إذا كان المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون هم أيضًا مصابون بالمهق، لأن أجسامهم لا تنتج التيروزين، الذي يتم إنتاج الميلانين منه في النهاية. ومع ذلك، فإن هؤلاء المرضى ليسوا ألبينوس، لأن التيروزين لا يتشكل فقط في الجسم نفسه من الفينيل ألانين، ولكنه يدخل الجسم أيضًا مع الطعام. صحيح أن المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون عادة ما يكونون ذوي عيون فاتحة وبشرة فاتحة وشعر أشقر. بالطبع، قد يكون هناك ألبينوس بينهم، ولكن فقط إذا كان الفرد متماثل الزيجوت في كلا الجينين المتنحيين.

تشرح وراثة بيلة الفينيل كيتون (PKU) قانون الانقسام. هذه الطفرة متنحية، أي. يمكن أن تقاوم في النمط الظاهري فقط في حالة متماثلة اللواقح. ولوحظت أعلى نسبة حدوث لبيلة الفينيل كيتون في أيرلندا (16.4 حالة لكل 100 ألف مولود جديد)؛ للمقارنة: في الولايات المتحدة الأمريكية - 5 حالات لكل 100 ألف مولود جديد.

تمت دراسة جين PKU ومتغيراته الهيكلية الموجودة في مجموعات سكانية مختلفة جيدًا. تتيح لنا المعرفة المتاحة لنا إجراء تشخيص ما قبل الولادة في الوقت المناسب لتحديد ما إذا كان الجنين النامي قد ورث نسختين من أليل PKU من كلا الوالدين (حقيقة هذا الميراث تزيد بشكل كبير من احتمالية الإصابة بالمرض). في بعض البلدان، على سبيل المثال في إيطاليا، حيث يكون معدل الإصابة ببيلة الفينيل كيتون مرتفعًا جدًا، يكون هذا التشخيص إلزاميًا لكل امرأة حامل.

يعد مرض PKU أكثر شيوعًا بين أولئك الذين يتزوجون من أقارب الدم. على الرغم من أن معدل الإصابة ببيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا، إلا أن حوالي 1 من كل 50 شخصًا يحمل أليل بيلة الفينيل كيتون. احتمال أن يتزوج أحد حاملي أليل PKU من حامل آخر لمثل هذا الأليل يبلغ حوالي 2٪. ومع ذلك، عندما يحدث الزواج بين أقارب الدم (أي إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب الذي يتم فيه وراثة أليل PKU)، فإن احتمالية أن يكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU وينقلان في نفس الوقت أليلين إلى المستقبل سيصبح الطفل أعلى بكثير بنسبة 2%.

في حالة بيلة الفينيل كيتون، لدينا مثال صارخ على كيفية منع تطور مرض له طبيعة وراثية عن طريق اختيار التأثيرات البيئية. حاليًا، يتم اكتشاف بيلة الفينيل كيتون بسهولة أثناء الفحوصات الروتينية لحديثي الولادة عند عمر 2-3 أيام (عادة، يجب ألا يتجاوز تركيز الفينيل ألانين في بلازما الدم 4 ملغم / ديسيلتر). يتم وضع المرضى على نظام غذائي منخفض في الفينيل ألانين، مما يساعد على تجنب الأضرار التنموية للجهاز العصبي. في هذه الحالة، يصبح التيروزين حمضًا أمينيًا أساسيًا ومن الضروري التأكد من وجوده في النظام الغذائي. الفترة الأكثر أهمية هي المراحل المبكرة من التطور، لذلك في مرحلة البلوغ، لم يعد الكثيرون يلتزمون بالقيود الغذائية، على الرغم من أن هذا لا يزال مرغوبا فيه. يجب على النساء المصابات ببيلة الفينيل كيتون، بغض النظر عن حالتهن، اتباع نظام غذائي خاص أثناء الحمل، وإلا فإن المستويات المرتفعة من الفينيل ألانين في دمهن سيكون لها تأثير ضار على الجنين النامي.

تعد بيلة الفينيل كيتون مثالًا جيدًا للتفاعل بين النمط الوراثي والبيئة. جوهر هذا المرض هو الحساسية المختلفة للأفراد ذوي الأنماط الجينية المختلفة للتأثيرات البيئية. نفس البيئة (في هذه الحالة، البيئة هي طبيعة التغذية) تسبب مرضًا شديدًا (بيلة الفينيل كيتون) في بعض الأنماط الجينية، بينما في الأنماط الجينية الأخرى لم يتم ملاحظة أي تغيرات مرضية على الإطلاق. وفي ظل الظروف البيئية الأخرى (الخضوع لنظام غذائي خاص)، تختفي الاختلافات بين الأنماط الجينية لهذه الصفة (بيلة الفينيل كيتون).